Pharmazie

NEUE ARZNEISTOFFE

Glimepirid, ein orales Antidiabetikum

Sulfonylharnstoffderivate werden seit den 50er Jahren als Mittel der ersten Wahl bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt, wenn sich der Blutglucosepiegel durch Diät oder Bewegung nicht kontrollieren läßt. Erst jüngst wurde aus der sogenannten "Jahrhundertstudie" (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) gefolgert, bei primär Diät-refraktären Typ-2-Diabetikern mit oralen Antidiabetika zu beginnen, um Gewichtszunahme und schwere Hypoglykämien bei primärer Insulintherapie zu vermeiden. Dagegen könnte Metformin die Anfangstherapie der Wahl bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern sein.

Obwohl die auf dem Markt befindlichen Sulfonylharnstoffe über die Jahre vielfach und erfolgreich eingesetzt wurden, gibt es nach wie vor Bedarf für die Entwicklung neuer oraler Antidiabetika, um die konventionelle blutzuckersenkende Medikation besser den Bedürfnissen des Patienten anzupassen. Präklinische Untersuchungen zum neuen Sulfonylharnstoffderivat Glimepirid zeigten eine Reihe von Vorteilen gegenüber bisher bekannten Sulfonylharnstoffderivaten: zum Beispiel niedrigere Dosierung, schnellerer Wirkeintritt, längere Wirkdauer sowie niedrigere Insulin- und C-Peptid Spiegel (1, 2, 9).

Chemische Klassifikation

Glimepirid ist ein neues Sulfonylharnstoffderivat mit dem chemischen Namen 1-[[p-[2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-1-carboxamido) ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)harnstoff (CAS-Nr. 93479-97-1). Die Struktur im Vergleich zu Glibenclamid zeigt Abbildung 1 (6, 7).

Indikationen und Anwendung

Glimepirid (Amaryl®) ist indiziert bei nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ-2-Diabetes), wenn sich mit Diät, körperlicher Bewegung und Gewichtsreduktion allein keine therapeutisch ausreichenden Blutzuckerwerte einstellen lassen.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt 1 mg Glimepirid einmal täglich. Die Tagesdosis wird schrittweise entsprechend der metabolischen Situation, im Intervall von ein bis zwei Wochen, auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid erhöht. Tagesdosen über 4 mg Glimepirid verbessern nur in Einzelfällen die Wirkung. Die tägliche Maximaldosis von 6 mg Glimepirid sollte nicht überschritten werden.

Amaryl sollte unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (ein halbes bis ein Glas Wasser) eingenommen werden. Üblicherweise ist die gesamte Tagesdosis auf einmal unmittelbar vor dem Frühstück einzunehmen. Mahlzeiten dürfen aufgrund der Hypoglykämiegefahr nach der Tabletteneinnahme nicht ausgelassen werden.

Die Dosierung von Glimepirid richtet sich nach dem Ergebnis der Stoffwechseluntersuchungen (Blut- und Harnzuckerbestimmung) und muß für den gewünschten Blutzuckerspiegel so niedrig wie möglich gewählt werden. Während der Behandlung sollten die Blutzucker-, Harnzucker- und HBA1C-Werte regelmäßig kontrolliert werden. Eventuell sind Dosisanpassungen zur Vermeidung von Hypoglykämien erforderlich, zum Beispiel bei Zunahme der Insulinsensitivität durch eine verbesserte Stoffwechseleinstellung. Dosisanpassungen können insbesondere auch bei älteren Patienten und bei Gewichtsveränderungen erforderlich sein (2, 5 - 7).

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Wie bei anderen Vertretern der Sulfonylharnstoffe liegt der Hauptangriffspunkt von Glimepirid an Membranrezeptoren der pankreatischen ß-Zellen, wo es über ATP-regulierte Kalium-(KATP)-Kanäle wirkt und zur Membrandepolarisation mit Insulinfreisetzung führt. Zusätzlich scheint Glimepirid extrapankreatische Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel zu haben, wie sie für andere Sulfonylharnstoffderivate auch angenommen werden.

Im Unterschied zu anderen Sulfonylharnstoffderivaten wie Glibenclamid soll Glimepirid spezifisch an ein 65-k-Dalton-Protein in der Membran der b-Zelle binden. Glimepirid schließt den Kaliumkanal über den Sulfonylurearezeptor (SUR), der Teil des KATP-Kanals ist. Die Blockade des Kanals induziert eine Depolarisation der b-Zelle mit dem Ergebnis, daß die spannungsabhängigen Calciumkanäle geöffnet werden und Calcium in die Zelle einströmen kann. Der Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration aktiviert die Insulinfreisetzung in Form der Exozytose. Man nimmt an, daß eine hohe Bindungs- beziehungsweise Dissoziationsgeschwindigkeit von Glimepirid mit seinem Membranprotein für die ausgeprägte Wirkung auf die Glucoseempfindlichkeit verantwortlich ist und die b-Zelle vor Verlust der Ansprechbarkeit und frühzeitiger Erschöpfung schützt.

Glimepirid soll im extrapankreatischen Gewebe die Insulin-Empfindlichkeit verbessern sowie die hepatische Insulinaufnahme vermindern. Glimepirid soll die Anzahl der Transporter für die aktive Glucoseaufnahme in den Zellmembranen der Muskel- und Fettzellen erhöhen, wodurch die Glucoseaufnahme in diese Zellen verbessert wird. Über eine Aktivitätssteigerung der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C soll die Lipo- und Glykogenese in den isolierten Fett- und Muskelzellen in Zusammenhang stehen. Auch die hepatische Glucoseproduktion soll durch Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fruktose-1,6-Bisphosphat mit nachfolgender Hemmung der Gluconeogenese vermindert werden. Der Beleg für die klinische Relevanz dieser biochemischen Veränderungen im extrapankreatischen Gewebe und damit die Abgrenzung zu anderen Sulfonylharnstoffderivaten steht allerdings noch aus (2 - 7).

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit der Gabe von Glimepirid äußerten sich als Durstgefühl, Kopfschmerzen, Muskelschwäche und Schwindel. In Vergleichsstudien traten unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Glimepirid häufiger auf als unter Placebo. Unter Glimepirid und Glipizid traten unerwünschte Wirkungen vergleichbar häufig auf. Unerwünschte Wirkungen sollen mit geringerer Häufigkeit unter Glimepirid als unter Glibenclamid aufgetreten sein, obwohl diese Unterschiede nicht auf statistische Signifikanz geprüft wurden.

Hypoglykämie ist eine mit dem Wirkmechanismus einhergehende und den Sulfonylharnstoffen assoziierte unerwünschte Wirkung, die sich in verschiedenen Warnsymptomen wie Heißhunger, Unruhe, Übelkeit, Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit bis hin zu neurologischen Ausfallserscheinungen (zum Beispiel Sprech- und Sehstörungen) äußern kann. Hypoglykämien können durch verschiedene Faktoren verursacht werden, wie Überdosierung, mangelnde Compliance, abweichende und unregelmäßige Ernährungsgewohnheiten bis hin zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. In Vergleichsstudien traten unter Glimepirid Zeichen einer Unterzuckerung häufiger als unter Placebo auf (13,9 versus 2 Prozent), jedoch in vergleichbaren Häufigkeiten unter Glimepirid und Gliclazid (21,2 und 20,6 Prozent). Unter Glimepirid kam es aber seltener zu Hypoglykämien, als unter Glibenclamid (10 versus 16,3 Prozent).

Weitere Nebenwirkungen sind gelegentlich Übelkeit, Magendruck, Völlegefühl, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Durchfall (< 1 Prozent). In Einzelfällen wurde von Leberfunktionsstörungen (Erhöhung der Transaminasen, cholestatischer Ikterus bis hin zum lebensbedrohlichem Leberversagen) berichtet.

Unerwünschte Wirkungen auf das Blut- und Gefäßsystem sind zum Teil nur von anderen Sulfonylharnstoffen bekannt, wie in seltenen Fällen eine Thrombozytopenie oder andere Blutbildveränderungen (beispielsweise Granulozytopenie, Agranulozytose oder hämolytische Anämie).

Mitunter kommt es zu Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich insbesondere an der Haut in Form von Exanthemen, Pruritus und Urtikaria äußern können. Eine Kreuzallergie zu anderen Sulfonamidderivaten ist möglich. In Einzelfällen kann es zu einer Hyponatriämie beziehungsweise zu Photosensibilität kommen (2, 3, 5 - 7).

Kontraindikationen

Wie andere Sulfonylharnstoffe darf Glimepirid nicht eingenommen werden bei insulinpflichtigem Typ-1-Diabetes (juvenilem Diabetes), bei komplettem Sekundärversagen der Glimepirid-Therapie, nach chirurgischer Entfernung der Bauchspeicheldrüse, bei diabetischer Stoffwechselentgleisung inklusive diabetischem Präkoma und Koma, bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Glimepirid und andere Sulfonamide sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen und schweren Leberfunktionsstörungen liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen mit Glimepirid vor, so daß bei diesen Patienten mit Insulin therapiert werden sollte (6, 7).

Wechselwirkungen

Unter gleichzeitiger Verabreichung einzelner Dosen von 25 mg Warfarin mit 4 mg Glimepirid täglich änderten sich die pharmakokinetischen Parameter von Warfarin nicht wesentlich. Gezielte klinische Studien, die die Wechselwirkung mit Calcium-Antagonisten, Estrogenen, Fibraten, Statinen, nichtsteroidalen Antirheumatika, Schilddrüsenhormonen und Sulfonamiden untersuchten, wurden zwar nicht durchgeführt, derartige Wechselwirkungen sind aber von anderen Sulfonylharnstoffderivaten bekannt.

H2-Rezeptorantagonisten, Clonidin oder Reserpin können wie b-Adrenozeptorenblocker sowohl eine Verstärkung als auch Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung bedingen. Unter dem Einfluß sympatholytisch-wirkender Arzneimittel wie b-Adrenozeptorenblocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können Symptome der adrenergen Gegenregulation als Warnzeichen einer Hypoglykämie verschleiert werden.

Hypoglykämien als Ausdruck einer verstärkten blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid können unter gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneistoffen auftreten: Insulin und orale Antidiabetika (zum Beispiel Acarbose, Biguanid-Derivate), ACE-Hemmer (klinische Relevanz fraglich), Allopurinol, androgene Steroide, b-Adrenozeptorenblocker, Chinin, Chinolon-Antibiotika, Chloramphenicol, Cumarin-Derivaten, Disopyramid, Fenfluramin, Fibrate, Fluoxetin, Guanethidin, MAO-Hemmer, Miconazol, p- Aminosalicylsäure, Pentoxifyllin, Salicylate und Sulfonamide, Tetracycline und Tritoqualin.

Hyperglykämie aufgrund einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid kann eintreten bei gleichzeitiger Gabe von folgenden Arzneimitteln: Adrenalin sowie andere Sympathomimetika, Arzneimittel mit Sulfonamidstruktur, Barbiturate, Phenytoin, Ciclosporin, Glucagon, Indometacin, Isoniazid, Corticoide, Laxantien, Phenothiazine, Rifampicin, Saluretika, Schilddrüsenhormone, weibliche Sexualhormone (6, 7).

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe von Glimepirid erfolgt die Resorption rasch und vollständig. Die Nahrungsaufnahme hat keinen wesentlichen Einfluß auf die Resorption. Maximale Serumspiegel werden nach circa 2,5 Stunden erreicht (im Mittel 309 ng/ml während der wiederholten täglichen Gabe von 4 mg). Zwischen der Dosierung, Cmax und AUC besteht eine lineare Beziehung. Glimepirid besitzt ein sehr kleines Verteilungsvolumen von circa 8,8 Litern, das näherungsweise dem Verteilungsraum von Albumin entspricht und sich über die hohe Eiweißbindung von Glimepirid (>99 Prozent) erklärt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt zwischen 5 und 8 Stunden und verlängert sich nur leicht bei Gabe höherer Dosen.

Nach Mehrfachdosierung akkumuliert die Substanz nicht. In der Leber wird Glimepirid durch Cytochrom P450 2C9 zu einem aktiven Hydroxy-Metaboliten metabolisiert, der durch weitere Dehydrogenierung zu einem Carboxymetaboliten inaktiviert wird. Die Metaboliten tragen nicht in klinisch relevanter Weise zur Blutzuckersenkung bei und sind nicht toxisch. Glimepirid wird zu 58 Prozent renal in Form seiner Metaboliten ausgeschieden, zu 35 Prozent über die Faeces. Die Pharmakokinetik von Glimepirid ist bei Männern und Frauen vergleichbar, ebenso bei älteren (oberhalb 65 Jahre) und jüngeren Personen (2 - 8).

Klinische Prüfung

In Dosisfindungsstudien und Placebo-kontrollierten Studien senkte die geringste wirksame Dosis von Glimepirid (0,5 mg/Tag) gegenüber Placebo signifikant stärker den Nüchternblutzuckerspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, wenn sie über zwei Wochen behandelt wurden (Abnahme um 45 mg/dl versus 18 mg/dl; entspricht 2,5 versus 1,0 mmol/l) und den postprandialen Blutzuckerspiegel (Abnahme um 88 mg/dl versus 31 mg/dl; entspricht 4,9 versus 1,7 mmol/l). Klare Dosis-Wirkungsunterschiede in Bezug auf Nüchtern-Blutzuckerspiegel, postprandialen Blutzuckerspiegel und HBA1C-Werte wurden zwischen Glimepirid 1 mg täglich und 4 bis 8 mg täglich in einer zweiwöchigen Therapiestudie gefunden. Die Unterschiede waren jedoch zwischen den letzten beiden Dosen weniger ausgeprägt. Erhöhte man während einer 14wöchigen Studie die Dosis auf 16 mg pro Tag, sank der Nüchternblutzuckerpiegel nicht stärker im Vergleich zu einer Dosis von 8 mg pro Tag. Die Einmalgabe von 6 oder 8 mg täglich wirkte genauso stark wie die Aufteilung der Dosierung auf zwei Gaben.

In Vergleichsstudien senkte Glimepirid den Nüchternblutzuckerspiegel, den HBA1C-Wert oder den postprandialen Blutzuckerspiegel im Dosisbereich von 1 bis 8 mg pro Tag über ein Jahr lang genauso wirksam wie Glibenclamid im Dosisbereich von 1,25 bis 20 mg pro Tag. In drei Studien unterschieden sich der Nüchternblutzuckerspiegel und die HBA1C-Werte nach Gabe von Glimepirid und Glibenclamid kaum, die Wirksamkeit war praktisch gleich. Die Nüchterninsulinspiegel wie auch die C-Peptid-Spiegel waren unter Glimepirid niedriger. Dies kann als günstiges Zeichen dafür gedeutet werden, daß eine geringere endogene Insulinsekretion bei Typ-2-Diabetiker unter Therapie mit Glimepirid erforderlich war. Die Ausdehnung von zwei der Studien auf bis zu 2,8 Jahre ergab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Glimepirid und Glibenclamid. Weit höhere Dosen von Gliclazid im Bereich von 80 bis 320 mg waren vergleichbar mit 1 bis 4 mg Glimepirid wirksam bei Patienten mit vergleichbar guter Kontrolle des Blutzuckerspiegels zu Beginn der Studie (Nüchternblutzuckerspiegel). Glimepirid in einer Dosis von 1 mg pro Tag erwies sich im Vergleich zu 80 mg Gliclazid als genauso wirksam. In einer anderen einjährigen Vergleichsstudie sanken unter Glimepirid und Glipizid Nüchternblutzuckerspiegel und HBA1C-Werte im gleichen Ausmaß. Jedoch senkte Glimepirid den Nüchternblutzuckerspiegel während der ersten 10 Wochen der Behandlung schneller.

In einer Vergleichsstudie mit Insulin wurde die Kombination von Maximaldosierungen von Glimepirid im Vergleich zu Insulin plus Placebo in einer 24wöchigen Studie bei Patienten mit sekundärer Resistenz gegen Sulfonylharnstoffe untersucht. Patienten in beiden Gruppen erreichten vergleichbare Nüchternblutzuckerspiegel und HBA1C-Werte (137 mg/dl = 7,6 mmol/l und 7,6 Prozent). Patienten unter Glimepirid benötigten weniger Insulin (49 versus 78 IU/Tag) und Nüchternblutzuckerspiegel sank nach zwei oder 4 Wochen schneller verglichen mit Placebo (2, 3, 5 - 8).

Wertende Zusammenfassung

Glimepirid weist eine zuverlässige blutzuckersenkende Wirkung auf. Während andere Antidiabetika oft mehrfach täglich eingenommen werden müssen, reicht bei Glimepirid die einmal tägliche Gabe. Es bietet sich daher als Alternative zu anderen Sulfonylharnstoffderivaten an für Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei denen sich durch Diät und Bewegung der Blutzucker nicht gut kontrollieren läßt. Inwieweit der Wirkstoff besser vertragen wird oder zusammen mit anderen oralen Antidiabetika eingesetzt werden kann, muß noch weiter untersucht werden. Glimepirid soll auch den exogenen Insulinbedarf bei Patienten mit sekundärer Insulinresistenz vermindern, wenn es gleichzeitig mit Insulin angewandt wird. Auch Glimepirid kann, wie andere Sulfonylharnstoffe, gefährliche Hypoglykämien verursachen (1 - 8).

PZ-Arzneimittelprofil

Glimepirid ist arzneilich wirksamer Bestandteil der Fertigarzneimittel Amaryl® 1 mg, 2 mg, 3 mg der Hoechst Marion Roussel Deutschland, Frankfurt am Main. Die Tablette enthält 1, 2 oder 3 mg Glimepirid. Weitere Bestandteile sind Laktose-Monohydrat, Poly-(O-carboxymethyl)-Stärke, Natriumsalz, Polyvidon 25000, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Farbstoff E 172, und in Amaryl 2 mg zusätzlich Farbstoff E 132 (6, 7).

Literatur

(1) Bloomgarden, Z. T., New and traditional treatment of glycemia in NIDDM. Diabetes Care 19 (1996) 295 - 299.

(2) Draeger, E., Clinical profile of glimepiride. Diabetes Res. Clin. Pract. 28, Suppl. (1995) 139 - 146.

(3) Kappeler, T., Glimepirid (Synopsis). pharma-kritik 17 (1995) 77 - 78.

(4) Kramer, W., et al., The molecular interaction of sulfonylureas with ß-cell ATP-sensitive K+-channels. Diabetes Res. Clin. Pract. 28, Suppl. (1995) 67 - 80.

(5) Langtry, H. D., Balfour, J. A., Glimepiride. A review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 55 (1998) 563 - 584.

(6) Amaryl® (Fachinformation) Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V.. Fachinfo-Service Postfach 1255, 88322 Aulendorf; Stand: Oktober 1996.

(7) Amaryl - das optimierte orale Antidiabetikum. Standardinformationen für Krankenhausapotheker. Hoechst Marion Roussel Deutschland, D-65926 Frankfurt am Main; Stand: Oktober 1996.

(8) Rosenkranz, B., Pharmacokinetic basis for the safety of glimepiride in risk groups of NIDDM patients. Horm. Metab. Res. 28 (1996) 434 - 439.

(9) N.N., Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Neue wichtige Ergebnisse der UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Arzneimittelbrief 32 (1998) 81 - 84.

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