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Zur Anatomie des Menschen: Leber und Galleim Wechselspiel

30.03.1998
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Govi-Verlag

Zur Anatomie des Menschen: Leber und Galle im Wechselspiel

Eine der Aufgaben der Leber besteht in der Synthese von Cholesterol und Gallensäuren, die über spezifische Transportsysteme der Hepatozytenmembranen sezerniert werden. Der mit der Leber eng verbundenen Gallenblase obliegt die Konzentration und Weitergabe der primären Lebergalle an den Zwölffingerdarm. Die Leber besitzt ein hohes Regenerationsvermögen bei Beschädigung. Xenobiotika können Zellnekrose, Cholestase oder Hepatitis verursachen.

Die exokrine Drüsenfunktion der Leber zeigt sich in der Gallensekretion. Deren zelluläre Grundlage bilden spezifische Transportsysteme in den basolateralen und apikalen kanalikulären Zellmembranen der Hepatozyten. Stofflich spielen Salze, Gallensäuren und Cholesterol die entscheidenden Rollen.

Die Polarität der Hepatozyten wird durch Desmosomen hervorgerufen, die die Plasmamembranen arretieren, wodurch auch die in die Membranen integrierten Transportproteine eindeutig der apikalen oder basolateralen Seite zugeordnet sind. Basolateral sind fast 87 Prozent aller Transportsysteme zu finden, so auch die Na+/K+-ATPase. Sie ist für die Aufrechterhaltung des elektrochemischen Gradienten über der basolateralen Membran verantwortlich, der die Funktion gekoppelter Anti- und Symporter ermöglicht. Über die verschiedenen Systeme können konjugierte, unkonjugierte und dissoziierte Gallensäuren sowie Farb- und Arzneistoffe und Hormone passieren, auch die zelluläre pH-Regulation erfolgt auf diese Weise.

Die Konzentration der Gallensäuren (vor allem als Glycin- oder Taurinkonjugate vorliegend) ist im Hepatozyten um das Zehnfache höher als im sinusoidalen Blut. Sie werden vesikulär oder nicht-vesikulär durch die Leberzelle transportiert und an der kanalikulären Seite über verschiedene Carrier sezerniert, im wesentlichen über drei ATP-abhängige Transporter:
  • den Transporter für sulfatierte und glukuronidierte Gallensäuren,
  • MOAT transportiert organische Anionen, zum Beispiel das Abbauprodukt Bilirubin des Blutfarbstoffs; Defekte des MOAT können zu Hyperbilirubinämie führen, und
  • das Multidrug-Transportprotein MDR Glykoprotein P170 (R: resistance).

Aufgabe einiger Glykoproteine ist das Ausschleusen toxischer Substanzen aus den Zellen; das MDR3-P-Glykoprotein sezerniert Phospholipide in die Galle und gewährleistet so die Mizellenbildung; MDR1-P-Glykoprotein kann basische Zytostatika aus der Zelle herauspumpen, wodurch es die unerwünschte Resistenz gegen diese Stoffe fördert. Die kanalikulären Membranen sind unter anderem mit Enzymen besetzt, deren Auftauchen im Serum oder der Gallenflüssigkeit eine Cholestase anzeigt, da sie bei Stauung des Gallenabflusses von der Membran gelöst werden.

Über den kanalikulären HCO3- /Cl--Antiporter erfolgt die Abgabe von Carbonationen in die Galle, wo sie neben den Gallensäuren für den Aufbau des osmotischen Drucks verantwortlich sind. Die Gallenflüssigkeit wird in Folge von Kontraktionswellen, die über die Gallenkanälchen hinweglaufen, in die Gallengänge der Leberlappen abgegeben. Vereint werden beide Gänge zum Ductus hepaticus communis, der dann den Ausführgang der Gallenblase aufnimmt und als Gallenausführgang (Ductus choledochus) ins Duodenum zieht. Kurz vorher stößt auch der Bauchspeicheldrüsengang hinzu.

Die ringförmigen Schließmuskeln am Ende des Gallengangs steuern die Abgabe der Gallenflüssigkeit in den Dünndarm, die Abgabe des Pankreassekrets. Außerdem verhindern sie den Reflux des Dünndarminhalts. Am Gallenausgang stehen distal drei Schließmuskeln dafür zur Verfügung: M. sphincter choledochi und M. sphincter oddi können verschmelzen und stehen dem M. sphincter pancreatici gegenüber. Wie der gesamte Magen-Darm-Trakt ist der Sphincter Oddi schichtenförmig aus der Tunica mucosa und der Tunica muscularis aufgebaut. Drei extrinsische Systeme kontrollieren die Sphinctere: vegetative sympathische und parasympathische Fasern, lokale Reflexbögen und Hormone des Gastrointestinaltraktes (Cholezystokinin und Motilin).

Aufbau und Funktion der Galle
nblase

Die Gallenblase liegt als birnenförmiges Hohlorgan dicht bei der Leber, dem Darm zugewandt vom Peritoneum bedeckt. Sie ist über den Ductus cysticus mit dem Ductus hepaticus communis verbunden und bildet damit den Anfang des Ductus choledochus. Sie gliedert sich in drei Teile: Hauptstück, blindes Endstück und Hals. Der Wandaufbau ist vierschichtig: innen Tunica mucosa, einschichtiges Epithel mit dichtem Bürstensaum; Tunica muscularis, vor allem scherengitterartig verzweigte Muskelfasern; Tela subserosa, lockeres Bindegewebe mit Blut- und Lymphgefäßen sowie Nervenfasern; außen Tunica serosa, Überzug mit Peritoneum. Die Schleimhaut zeichnet sich durch viele Auffaltungen aus, die teilweise bis zur Muskelschicht reichen, wo sie die Rokitansky-Aschoff-Krypten formen. Schleim aus Drüsen, die bei chronischen Gallenblasenentzündungen in der Halsregion der Gallenblase vermehrt auftreten, scheint eine Rolle bei der Entstehung von Gallensteinen zu spielen. Die Blutversorgung der Gallenblase leistet die Arteria cystica. Die vegetative Innervation der Gallenblase entstammt dem Plexus hepaticus; Schmerzen in der rechten Schulterregion können auf zusätzliche sensible Nervenfasern aus dem rechten Zwerchfellnerv zurückzuführen sein.

Die Funktion der Gallenblase besteht in der Konzentration der primären Galle aus der Leber. Dies wird vom Epithel geleistet und bewirkt eine Erhöhung der Anteile von Gallensäuren, Cholesterol und Phospholipiden an der nun grünbraunen Blasengalle. Gerät das definierte Konzentrationsverhältnis dieser Komponenten aus dem Gleichgewicht, kann die Entstehung von Gallensteinen die Folge sein.

Die Plasmaisotonie von Leber- und Blasengalle wird bei genanntem Prozeß durch Ionentransportsysteme (apikal durch Na+/H+-Antiport und Cl-/HCO3--Austausch; basolateral durch Na+/Cl--Symport) in den Membranen der Epithelzellen gewährleistet.

Cholezystokinin übernimmt die hormonelle Steuerung sowohl der Gallenblasenmuskulatur (Kontraktion nach fettreicher Nahrung) als auch des Sphincter Oddi, dessen Erschlaffen zur Abgabe der hochkonzentrierten Galle in den Dünndarm führt.

Biochemie der Gallensäuren


Gallensäuren sind neben Cholesterol, Proteinen, Pigmenten und Phopholipiden Bestandteile der Galle. Sie entstehen durch enzymatische Hydroxylierung aus Cholesterol, dessen Hauptausscheidungsform sie darstellen und sie zu einem wesentlichen Faktor bei der Regulation des Cholesterolspiegels werden läßt. Dabei werden die Säuren von der Leber als Säureamide, überwiegend in Form ihrer Glycin- oder Taurinkonjugate, abgegeben. Aufgrund ihrer Amphiphilie können die Gallensäuren als Detergentien fungieren und Gallen-Mizellen bilden, bei denen sie als äußere Oberfläche einen Kern aus Cholesterol und Phospholipiden umgeben.

Diese Oberflächenaktivität verleiht den Gallensäuren aber auch eine potentielle Toxizität. Die Eigenschaften der Lipiddoppelschicht von Zellmembranen und damit von integrierten Enzymen und Carriern werden beeinflußt. Gallensäuren wirken wie Ionophore, sie perforieren die Membranen und können somit Lysis und Zelltod herbeiführen. Diese Membranschäden an Hepatozyten, weitaus häufiger durch Arzneistoffe oder exogene Toxine hervorgerufen, und die folgende Störung der Transportvorgänge werden als ursächlich für eine intrahepatische Cholestase angesehen.

Je nach ihrer Stellung im enterohepatischen Kreislauf unterscheidet man zwischen primären, direkt von der Leber synthetisierten, und sekundären Gallensäuren, die durch bakterielle Dekonjugation und Reduktion aus ersteren entstehen. Eine ausreichende Fettverdauung kann nur unter Rückresorption bereits in den Darm abgegebener primärer Gallensäuren gewährleistet werden.

Regionale Stoffwechselunterschiede der Leberzellen


Das hohe Regenerationsvermögen des Lebergewebes basiert auf einem Anstieg der Mitoserate der Hepatozyten bei Schädigung oder Resektion. Dies ist nur möglich, weil alle Hepatozyten prinzipiell zu jeder Stoffwechselleistung befähigt sind. Tatsächlich besitzen sie allerdings eine unterschiedliche, von der Lage in den Leberläppchen abhängige, Enzymausstattung und damit heterogene metabolische Funktionen.

Hintereinandergeschaltete Enzymsysteme in den Leberläppchen ermöglichen funktionelle Kopplung, so zum Beispiel bei der Ammoniakentgiftung. Die normale Kondensation mit Carbonat zu Harnstoff wird in der Peripherie katalysiert; bei einer Azidose muß Ammoniak dagegen pH-unabhängig entgiftet werden, was von den Hepatozyten an den Zentralvenen aufgrund ihrer hohen Glutaminasekonzentration geleistet werden kann: Ammoniak wird hier in Glutamin überführt.

Toxische Schädigung der Leber


Die Leber reagiert auf Xenobiotika mit Zellnekrose, Cholestase oder Hepatitis, die als normale physiologische Antworten auf eine Störung des Metabolismus zu betrachten sind. Perivenöse Nekrose ist zum Beispiel Folge einer Paracetamolvergiftung. Betroffen sind dabei nur die Leberzellen rings um die Zentralvene des Läppchens. Der Bereich der Nekrose korreliert dabei mit der Zone, in der das Enzym CYP2E1 besonders hohe Aktivität aufweist, welches für die Umwandlung des Paracetamols in das zytotoxische N-Acetyl-p-Benzochinonimin zuständig ist. Dieses ist verantwortlich für die Konzentrationsabnahme des entgiftenden Glutathions, der die Bindung des Chinonimins an Makromoleküle und damit die Nekrose folgt. Die Kombination von Paracetamol mit Alkohol bewirkt eine Erhöhung der Toxizität durch die induzierende Wirkung von Ethanol auf CYP2E1 und die sich anschließende Ausdehnung der Nekrose auf die mittlere Zone 2. Die rasch voranschreitende Regeneration nach einer Nekrose wird von den minder zerstörten Sinusoiden gefördert.

Eine Cholestase (Sistieren des intrahepatischen Gallenflusses ohne mechanische Hinderung) kann auf verschiedene Angriffspunkte am Hepatozyten zurückzuführen sein: basolaterale Membranfunktion, beeinträchtigte Gallensäureaufnahme; kanalikuläre Membranfunktion, beeinträchtigte Gallensäureausschleusung; Störung des Cytoskeletts, gehemmte Kontraktion der Gallenkanälchen; direkte Lösung der interzellulären Haftkomplexe; Membranpermeabilität oder Transportproteine.

PZ-Titelbeitrag von Thomas Beck, Rostock

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