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Tolterodin: Neu bei Inkontinenz

23.03.1998  00:00 Uhr

-Pharmazie

Govi-Verlag

Tolterodin: Neu bei Inkontinenz

Das neue Anticholinergikum Tolterodin (Detrusitol®) ist bei motorisch bedingter Drang- und bei Reflexinkontinenz genauso gut wirksam wie Oxybutynin, derzeitiger Goldstandard der anticholinergen Harninkontinenztherapie, aber deutlich besser verträglich. Das zeigen zumindest klinische Studien, die zur Markteinführung Anfang März geführt haben und die jetzt vom Herstellerunternehmen Pharmacia & Uplohn in Ascoli, Italien, präsentiert wurden.

Der motorischen Drang- und der Reflexinkontinenz liegt eine Überaktivität des Blasenmuskels (Detrusor) zugrunde. Die Blase arbeitet deshalb enthemmt. Selbst wenn sie nur wenig gefüllt ist, kann der Betroffene den Urin nicht halten. Da die Kontraktion der Harnblasenmuskulatur beim Menschen hauptsächlich durch Stimulation von Muskarinrezeptoren vermittelt wird, läßt sich der hyperaktive Detrusor mit Anticholinergika dämpfen, die Blase reagiert träger.

Eingesetzt werden hauptsächlich die tertiären Amine Oxybutynin (Dridase®) und Propiverin (Mictonorm®) sowie die quartäre Ammoniumbase Trospiumchlorid (Spasmex®). Die Erfolgsraten liegen zwischen 60 und 70 Prozent, gemessen als Rückgang der Miktionsfrequenz, Unterdrückung unwirkürlicher Detrusorkontraktion und Zunahme der Blasenkapazität.

Der Haken der parasympatholytischen Therapie liegt auf der Hand: Die Anticholinergika wirken nicht nur an der Blase. Systemische Nebenwirkungen treten in 80 Prozent der Fälle auf und manifestieren sich hauptsächlich als Mundtrockenheit. Ferner machen den Patienten Übelkeit, Verstopfung, Akkomodationsstörungen, Verwirrtheit, Unruhe und Tachykardien zu schaffen.

Anticholinerge Wirkung: "oben und unten trocken"


In rund 10 Prozent der Fälle muß aufgrund dieser unerwünschten Begleiteffekte die Therapie abgebrochen werden. Meistens ist es die quälende Mundtrockenheit, die die Patienten veranlaßt, das Medikament abzusetzen. Allerdings scheint dabei die Einbildungskraft der Patienten nicht unerheblich beteiligt zu sein. Eine nordeuropäische Studie mit 458 Patienten belegt einen 17prozentigen Placeboeffekt in Sachen Mundtrockenheit durch Anticholinergika, sagte Dr. Manfred Stöhrer von der Berufsgenossenschaftlichen Unfallklinik in Murnau.

Das neu eingeführte tertiäre Amin Tolterodin ist nach den Aussagen von Professor Dr. Helmut Madersbacher, Universitätsklinik Innsbruck, genauso potent wie Oxybutynin, hat aber weniger Nebenwirkungen. In klinischen Studien reduzierte Tolterodin im Vergleich zu Placebo die Miktionsfrequenz um 20 Prozent und die Häufigkeit des unfreiwilligen Harnverlustes um 45 Prozent. Die Blasenkapazität erhöhte sich im Mittel um rund 35 ml. Langzeituntersuchungen bescheinigen dem Tolterodin „eine mindestens ein Jahr lang nachzuweisende, konstante positive Wirkung", so Madersbacher.

Der Pluspunkt für Tolterodin liege in seiner signifikant besseren Verträglichkeit. Phase-III-Studien mit 1860 Probanden ergaben, daß bei der Therapie mit dreimal 5mg Oxybutynin pro Tag 28 Prozent der Patienten über Mundtrockenheit klagen. Bei der zweimal täglichen Gabe von 2mg Tolterodin trat Mundtrockenheit nur bei 4 Prozent und unter Placebo bei 2 Prozent auf.

So recht scheint der Grund für die niedrige Nebenwirkungsrate noch nicht bekannt zu sein. Es steht nach präklinischen Daten fest, daß Tolterodin ein kompetitiver Muskarinantagonist ist, der nicht-selektiv an bestimmte Muskarinrezeptorsubtypen bindet. Die Detrusormuskulatur besteht aus einer gemischten Population von M2- und M3-Rezeptorsubtypen, und zwar im Verhältnis 8:2. Die Speicheldrüsen sind nur mit M3-Rezeptoren besetzt. Lisbeth Nilvebrant, Uppsala, vom Herstellerunternehmen vermutete, dennoch eine in vivo höhere Spezifität für die glatte Muskulatur der Harnblase als für die Speicheldrüse. Untersuchungen am Meerschweinchen hätten ergeben, daß die Affinität von Tolterodin zu den Muskarinrezeptoren der Speicheldrüse achtmal kleiner ist als die von Oxybutynin.

Auch die Affinität zu kardialen Strukturen scheint bei Tolterodin geringer ausgeprägt zu sein als bei Oxybutynin. Langzeiterhebungen verdeutlichen, daß Tolterodin in der empfohlenen Dosierung von zweimal 2 mg am Tag bezüglich kardiovaskulärer Risiken bedenkenlos ist, obwohl die Herzmuskulatur durch M2-Rezeptoren innerviert wird.

Niedrigere Dosierung durch aktiven Metaboliten


Die höhere Bindungstendenz der neuen Substanz zur Blasenmuskulatur als zu Speicheldrüsen und Herzmuskulatur führt zu einer im Vergleich zu Oxybutynin niedrigeren Dosierung. Den Grund hierfür sieht Nilvebrant in der aktiven Metabolisierung von Tolterodin. Dabei spiele DDO1, die Laborbezeichnung des 5-Hydroxymethyl-Derivats von Tolterodin, die Hauptrolle.

DDO1 sei ein potenter Muskarinantagonist, der wie seine Muttersubstanz in vivo für die Harnblase eine höhere Spezifität aufweist als für die Speicheldrüse. Dieser Umstand sowie die Tatsache, daß die pharmakologischen und -kinetischen Eigenschaften von DDO1 bis auf eine geringere Proteinbindung im Serum große Ähnlichkeiten mit Tolterodin aufweisen, erlauben nach Nilvebrant die Annahme, daß DDO1 signifikanten Anteil an der therapeutischen Wirkung von Tolterodin hat. Die Wirkung korreliere jedenfalls mit der Summe aus der ungebundenen Serumkonzentration von Tolterodin und DDO1.

PZ-Artikel von Elke Wolf, Ascoli
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