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Tolcapon, eine neues Mittel gegen M. Parkinson

16.03.1998
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-Pharmazie

Govi-Verlag

Tolcapon, eine neues Mittel
gegen M. Parkinson
Neue Arzneistoffe

Die Parkinsonsche Krankheit (Morbus Parkinson) ist eine Erkrankung des extrapyramidal-motorischen Systems, welches unter anderem die Stammganglien (zum Beispiel Nucleus caudatus, Putamen, Globus pallidus, Substantia nigra) umfaßt, und über absteigende Bahnen die motorischen Vorderhornzellen im Rückenmark beeinflußt. Es handelt sich um eine idiopathische, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des Zentralnervensystems mit vier charakteristischen Merkmalen: Bewegungsarmut und -verlangsamung (Hypo-, Akinese), Rigor (Steifigkeit) der Muskulatur, Ruhetremor und Instabilität der Körperhaltung. Hinzu kommen in variablem Ausmaß vegetative Symptome wie beispielsweise Sialorrhoe und Seborrhoe.

Als Ursache dieser motorischen und vegetativen Störungen wird der Untergang von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra, dem Locus coeruleus und in weiteren Zellgruppen des Hirnstamms angesehen. Der Verlust der Neurone der Substantia nigra, deren dopaminerge Axone zum Striatum (Nucleus caudatus und Putamen) ziehen, führt zu einem verminderten Angebot des Neurotransmitters Dopamin in dieser Region.

Eine Kausaltherapie des M. Parkinson ist derzeit nicht möglich. Die medikamentöse Behandlung beschränkt sich auf den Ausgleich des entstandenen Neurotransmitterungleichgewichtes im Striatum. Der Mangel an hemmenden dopaminergen Einflüssen wird durch Substitution des Neurotransmitters beziehungsweise dessen Vorstufe Levodopa (Dopaflex) sowie mittels Dopaminagonisten, zum Beispiel Lisurid (Dopergin), ausgeglichen. Das Überwiegen erregender cholinerger Einflüsse wird durch Gabe von Anticholinergika, zum Beispiel Biperiden (Akineton und andere), unterdrückt. Seit September letzten Jahres steht nun auch ein Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmer - Tolcapon (Tasmar) - zur Behandlung des M. Parkinson in Deutschland zur Verfügung.

Indikationen und Anwendung

Tasmar ist in Kombination mit Levodopa/Benserazid (Madopar und andere) oder Levodopa/Carbidopa (NACOM und andere) für die Behandlung des M. Parkinson zugelassen. Es wird bei solchen Patienten eingesetzt, bei denen die Erkrankung unter der Levodopa/Decarboxylasehemmer-Kombinationstherapie nicht stabilisiert werden kann, insbesondere bei Patienten mit motorischen Fluktuationen, die bereits "End-of-Dose"-Phänomene aufweisen.

Tolcapon wird dreimal täglich verabreicht. Die erste tägliche Gabe von Tolcapon sollte zeitgleich mit der Levodopa-Gabe erfolgen. Die folgenden Dosen sollten etwa 6 und 12 h danach verabreicht werden. Tolcapon kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollten ganz geschluckt werden, da Tolcapon einen bitteren Geschmack hat.Die Behandlung sollte mit dreimal täglich 100 mg Tolcapon beginnen. Während der Behandlung sollte die Levodopa-Dosis bedarfsmäßig angepaßt, das heißt in der Regel reduziert werden. Klinische Prüfungen haben gezeigt, daß bei der Mehrzahl der Patienten, deren tägliche Levodopa-Dosis über 600 mg lag, oder bei Patienten mit mäßiger oder schweren Dyskinesien eine Reduktion der Levodopa-Dosis erforderlich war. Dies sowie die individuelle Empfindlichkeit der Patienten sollte im Sinne einer Dosisanpassung bereits zu Beginn der Behandlung mit Tolcapon berücksichtigt werden.

Nach Anpassung der Levodopa-Dosis kann die Tolcaponmenge auf dreimal täglich 200 mg erhöht werden, sofern weitere Verbesserungen ohne dosislimitierende dopaminerge Nebenwirkungen zu erwarten sind. Die Dosiserhöhung kann eine erneute Anpassung der Levodopa-Dosis erforderlich machen. Eine weitere Dosiserhöhung ist nicht empfehlenswert, da keine Hinweise auf eine verbesserte Wirksamkeit bei Dosierungen über 600 mg Tolcapon pro Tag vorliegen.

Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen sollte die Dosis nicht auf dreimal täglich 200 mg Tolcapon erhöht werden. Bei Patienten mit leichten bis mittleren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.

Wirkung und Wirkungsmechanismus

Hauptproblem der langjährigen Levodopa-Therapie sind zunehmende Wirkungsschwankungen (motorische Fluktuationen), da die Speicherkapazität der Neurone für Dopamin mit der Therapiedauer abnimmt. Durch Eingriff in die Levodopa-Stoffwechselwege sollen konstantere Levodopa- beziehungsweise Dopaminspiegel im Gehirngewebe erzielt werden. Durch Hemmung der peripheren Decarboxylase wird die Decarboxylierung in der Peripherie verhindert, wodurch dem Gehirn größere Mengen an Levodopa beziehungsweise Dopamin zur Verfügung stehen.

Ein weiterer Abbauweg des Levodopas ist die 0-Methylierung zu 3-OMD (3-0-Methyl-Dopa beziehungsweise 3-Methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanin) über die Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Die entstehenden hohen 3-OMD-Plasmakonzentrationen sind mit einem schlechten Ansprechen von Parkinsonpatienten auf die Levodopa-Therapie in Verbindung gebracht worden.

Tolcapon hemmt selektiv und reversibel die COMT sowohl in der Peripherie als auch im Gehirn. Es fungiert selbst als Substrat der COMT. Das Molekül trägt zwei elektronenziehende Substituenten und gibt selbst leicht ein Proton ab. Das resultierende Anion hat eine hohe Affinität zur COMT und blockiert den Zugang von Substraten wie beispielsweise Catecholaminen und Levodopa zum Zentrum, an dem die 0-Methylierung katalysiert wird. Die gleichzeitige Gabe von Tolcapon mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer aromatischer Aminosäuren bewirkt somit stabilere cerebrale Plasmaspiegel von Levodopa, indem zusätzlich zur peripheren Decarboxylierung auch die 0-Methylierung des Levodopa verhindert wird.

Wertende Zusammenfassung

Schwerpunkt der Parkinsontherapie ist die Behandlung mit Levodopa, die darauf abzielt, das Dopamin-Defizit im Gehirn auszugleichen. Im Gegensatz zu Dopamin kann Levodopa, die unmittelbare Vorstufe in der Biosynthese, die Bluthirnschranke passieren, gelangt in das ZNS und wird dort zu Dopamin decarboxyliert. Damit dies Decarboxylierung nicht bereits in der Peripherie erfolgt, wird Levodopa in einer Kombination mit Decarboxylasehemmern wie Benserazid oder Carbidopa verabreicht. In dieser Kombination kann die Dosierung von Levodopa und damit auch das Auftreten von Nebenwirkungen durch das in der Peripherie gebildete Dopamin reduziert werden. Etwa die Hälfte aller Parkinsonpatienten entwickelt allerdings nach langjähriger Levopopa-Therapie motorische Fluktuationen (On-Off-Phänomen), die den Patienten in seiner Beweglichkeit stark beeinträchtigen und psychisch belasten.

Mit Tolcapon kam nun ein COMT-Hemmer auf den Markt, der das Auftreten solcher Komplikationen lindert oder zumindest hinauszögert. Dies kann nur erreicht werden, wenn die Dosierung von Levodopa auf ein wirksames Minimum reduziert und zugleich eine Konstanz der Arzneistoffkonzentration im Hirngewebe herbeigeführt wird. Durch zusätzliche Blockade der COMT werden im Rahmen dieser Kombinationstherapie (Levodopa plus Decarboxylasehemmer plus Tolcapon) die beiden Hauptabbauwege des Levodopa gehemmt. Die Bioverfügbarkeit und damit auch die Konstanz der Dopaminspiegel im Gehirn werden optimiert, so daß die Dosierung von Levodopa auf ein Minimum reduziert werden kann.

Unter der gleichzeitigen Behandlung mit Tolcapon wurden die Phasen besserer Beweglichkeit auch im Vergleich zu anderen Antiparkinsonmitteln verlängert und das Auftreten der motorischen Störungen (Unbeweglichkeit) reduziert bezeihungsweise verzögert. Als häufigste Nebenwirkungen wurden unter anderem Dyskinesien, Schlafstörungen und Störungen des Magen-Darm-Traktes beobachtet.

PZ-Artikel von Barbara Peruche und Martin Schulz, Eschborn

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