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Switch on-off und overkill

15.03.1999
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-PharmazieGovi-Verlag

FACHGRUPPENTAGUNG DER DPHG

Switch on-off und overkill

von Georg Krampitz, Freiburg

Bei der Entstehung von ZNS-Störungen, wie Hirnschlag, Epilepsie, Parkinson und Alzheimer spielen Defekte auf Rezeptorebene eine große Rolle. Mit der Entwicklung selektiver Agonisten und Antagonisten ist es möglich den Verlauf dieser Erkrankungen zu steuern und die Heilchancen zu vergrößern. Auch bei der Behandlung der Mukoviszidose, der Schmerztherapie und der Entwicklung von Thrombozytenaggregationshemmern bewährt sich dieses Konzept. Neuere Rezeptorfamilien und ihre Liganden standen im Mittelpunkt der Fachgruppentagung für Pharmazeutische Chemie der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) Anfang März in Freiburg. Vorgestellt wurden Forschungsergebnisse zu Glutamat- und P2-Rezeptoren.

Zunächst gab Dr. Michael Hollmann, Göttingen, einen Überblick über die Familie der Glutamatrezeptoren. Es gibt zwei Hauptgruppen: Ionenkanalrezeptoren oder sogenannte ionotrope Glutamatrezeptoren (iGlu) und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren beziehungsweise metabotrope Glutamatrezeptoren (mGlu). Die intensiv erforschten Ionenkanalrezeptoren sind nochmals in NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren unterteilt.

NMDA-Rezeptoren sind an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt. Die pathologische Überstimulation führt jedoch zu Zellschäden oder zum Zelltod (Exzitotoxizität). Ursache hierfür kann unter anderem eine Ischämie sein. Die Folge: Hirnfunktionsstörungen, Hirnschlag, Epilepsie, Alzheimer oder Parkinson.

Die NMDA-Rezeptoren besitzen zahlreiche Bindungsstellen. Bisher verfügbare Rezeptorantagonisten sind nicht immer genügend selektiv, einige provozieren psychotomimetische Nebenwirkungen. Erfolgversprechende Antagonisten sind die Conantokine aus dem Gift der Kegelschnecke. Sie eröffnen neue Wege zur Therapie der Epilepsie (siehe auch PZ 36 auf Seite 29).

Neben der Gewinnung von Arzneistoffen aus natürlichen Ressourcen steht die Laborsynthese. Professor Dr. Klaus Th. Wanner, München, beschrieb in Freiburg die Herstellung nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonisten. Die chiralen Isochinolinderivate binden im Ionenkanal des Rezeptors. Mit der Synthese von NMDA-Rezeptorantagonisten beschäftigt sich auch die Arbeitsgruppe um Dr. Giovanni Gaviraghi, Glaxo Wellcome, Verona. Der Neurotransmitter Glutamat erregt NMDA-Rezeptoren nur in Gegenwart des Co-Agonisten Glycin. Das Team versucht deshalb mit Hilfe von Glycinantagonisten die Folgeschäden einer Ischämie zu reduzieren. Das 2-Carboxy-Indolderivat GV 150526 wird heute bereits an Hirnschlagpatienten getestet. Die Derivate eignen sich auch zur Schmerzbekämpfung.

Da der Schlaganfall oft relativ spät diagnostiziert wird, sind neuroprotektive Wirkstoffe erforderlich, die auch nach mehreren Stunden noch wirken und so den Grad der Hirnschädigung auf ein Minimum begrenzen. Dr. Eckhard Ottow, Schering, Berlin, referierte über AMPA-Glutamatrezeptoren und ihre selektive Blockade. Bewährt habe sich ein Chinoxalin-2,3-dionderivat (ZK 200775). Die Substanz befindet sich in Phase II der klinischen Prüfung.

Man muß sich von der Vorstellung trennen, daß Neuronen (sympathisch oder parasympathisch) jeweils nur eine Sorte von Botenstoffen oder Rezeptoren ausschütten, betonte Professor Dr. Geoff Burnstock, London, in seiner Einführung zu dem Thema P2-Rezeptoren. Häufig würden mehrere Transmitter in den Vesikeln gespeichert und gleichzeitig sezerniert. Das sogenannte "chemical coding" ermögliche eine qualitative Modulation von Signalen. Einer der Co-Transmitter ist ATP, das unter anderem an P-Rezeptoren vom Subtyp P2X (Ionenkanäle) und P2Y (G-Protein-gekoppelt) bindet. ATP und andere Nucleotide sind in vielen Organen an der neuronalen Steuerung beteiligt – zum Beispiel im Herz, ZNS oder Gefäßsystem. Das Nukleotid dient auch als Botenstoff in den Geschmacksnerven der Zunge. Ferner beeinflußt es langfristige Wachstums-, Regenerations- und Alterungsprozesse. Ein Zusammenhang mit der Apoptose wird diskutiert. Auch im nozizeptiven System sind P2-Rezeptoren lokalisiert. Eingeweideschmerzen und Koliken gehen einher mit der Bindung von ATP an P2X2/3-Rezeptoren.

Von der Entwicklung spezifischer Liganden versprechen sich Wissenschaftler neue Therapieansätze. Einer der am längsten bekannten P2-Antagonisten ist das Suramin. Professor Dr. Peter Nickel, Bonn, beschäftigt sich seit vielen Jahren mit diesem ursprünglich zur Behandlung von Tropenkrankheiten entwickelten Arzneistoff und seinen Analoga. Er berichtete über Synthese und Pharmakologie. Mittlerweile wurden weitere Substanzen auf ihre Wirkung an P2-Rezeptoren getestet, darunter Farbstoffe, Nukleotidderivate, Isocyanate, Isoquinoline und andere. Häufig besitzen die Wirkstoffe jedoch gravierende Nachteile: Sie binden irreversibel, sind teilweise zu labil oder nicht genügend rein. Nur wenige sind ausreichend selektiv.

Einer der führenden Wissenschaftler auf dem Gebiet der P2-Rezeptorfoschung ist Professor Dr. Kenneth A. Jacobson, Bethesda, der wichtige Beiträge zur Strukturaufklärung geleistet hat. Aus seiner Gruppe stammen zahlreiche Nukleotid- und Pyridoxalphosphat-Derivate mit P2-antagonistischer Wirkung.

Welche therapeutischen Nutzen bringt die P2-Rezeptorforschung? Ein Kandidat der engeren Wahl zur Behandlung der Mukoviszidose ist Uridintriphosphat (UTP). In den Atemwegen stimuliert UTP den P2Y-Rezeptor. In klinischen Untersuchungen wird derzeit ein UTP-Spray geprüft. Auch auf dem Gebiet der Thrombozytenaggregationshemmung gibt es bereits greifbare Erfolge. Eine zentrale Rolle spielt dabei die Entwicklung von P2T-Antagonisten. Dieser Rezeptorsubtyp ist auf den Thrombozyten lokalisiert. Dr. Anthony Ingall von der Firma Astra stellte den Wirkstoff AR-C69931MX, ein Nukleotidabkömmling, vor. Neben hoher Selektivität und geringen Nebenwirkungen zeichne sich die Substanz durch ihre "switch on/off-Reversibilität" aus: Die Hemmung der Plättchenaggregation setzt unmittelbar nach intravenöser Applikation ein; 5 Minuten nach Absetzen des Präparats ist wieder der Ausgangszustand erreicht. AR-C69931MX wird bereits in Phase II klinisch geprüft. Zusätzlich experimentiert Astra an weiteren P2T-Antagonisten: das Ziel sind phosphatfreie Nukleinsäureabkömmlinge, die leichter zu synthetisieren sind.

Wie beendet der Organismus die Signalwirkung der Nukleotidtransmitter? Hierzu äußerte sich Professor Dr. Herbert Zimmermann aus Frankfurt. Wie schon Burnstock, verwies er nochmals darauf, daß in den neuronalen Vesikeln neben Acetylcholin oder Noradrenalin zugleich oft Nukleotide wie ATP, ADP, GTP und UTP gespeichert werden. Bei der Signalübertragung werde ein Cocktail von Botenstoffen freigesetzt. Kurz darauf bauten Ekto-Nukleotidasen die Nukleinsäureabkömmlinge rasch ab. In den letzten Jahren habe man viele Ekto-Nukleotidasen entdeckt. Warum der Organismus ein solch verwirrendes Spektrum unterschiedlicher Ekto-Nukleotidasen produziert ist unklar. Vermutlich gilt hier ein "Overkill-Prinzip"; die Nukleotide müssen nach ihrer extrazellulären Freisetzung "um jeden Preis vernichtet werden". Top

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