Eprosartan und Irbesartan, zwei weitere Angiotensin-Antagonisten |
 | 01.03.1999 00:00 Uhr |
Pharmazie
NEUE ARZNEISTOFFE
Nach Losartan (Lorzaar®) und Valsartan (Diovan®) wurden 1997 zwei weitere Angiotensin-Antagonisten zur Behandlung der essentiellen Hypertonie zugelassen. Seit April 1997 ist Eprosartan unter dem Handelsnamen Teveten® auf dem Markt. Irbesartan folgte im August unter den Handelsnamen Aprovel® und Karvea®.
Ziel bei der Entwicklung neuer Antihypertensiva ist es, möglichst selektiv wirkende und dadurch nebenwirkungsarme Arzneistoffe mit einer für den Patienten günstigen Pharmakokinetik zu erhalten, so daß die Compliance erhöht wird.
Chemische Klassifikation
Eprosartan besitzt im Gegensatz zu anderen Angiotensinantagonisten, wie zum Beispiel Irbesartan, keine Biphenylstruktur mit einem Tetrazolsubstituenten. Es liegt als Mesilat vor. Die IUPAC-Bezeichnung lautet: (E)-2-Butyl-1-(4-carboxyphenyl)-alpha-(2-thienyl)imidazol-5-acrylsäure, monomethansulfonat (2).
Die Struktur von Irbesartan enthält die von Losartan und Valsartan bekannte Biphenylstruktur mit einem ankondensierten Tetrazolring. Es liegt nicht als Salz vor. Eine Säurefunktion wie bei dem pharmakologisch aktiven Losartanmetaboliten E 3174, Valsartan und auch Eprosartan fehlt. Die IUPAC-Bezeichnung für Irbesartan lautet: 2-Butyl-1-[1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4ylmethyl]spiro[2-imidazoline-4,1’-
cyclopentan] -5-on (5).
Indikationen und Anwendung
Eprosartan und Irbesartan sind zur Behandlung der essentiellen Hypertonie zugelassen. Die empfohlene Dosierung beträgt für Eprosartan 600 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf 800 mg erhöht werden, wenn eine weitere Blutdrucksenkung erforderlich ist. Eine maximale Blutdrucksenkung wird bei den meisten Patienten nach einer zwei- bis dreiwöchigen Therapie beobachtet. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen.
Für Irbesartan beträgt die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis 150 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Die Stärke von 75 mg ist insbesondere für Patienten unter Hämodialyse und ältere Patienten über 75 Jahren als Anfangsdosis gedacht. Bei Patienten, deren Blutdruck nach der Gabe von 150 mg Irbesartan nur unzureichend sinkt, kann die Dosis auf einmal täglich 300 mg erhöht werden (1, 3).
Wirkung und Wirkungsmechanismus
Angiotensinantagonisten blockieren kompetitiv und selektiv die durch Angiotensin II hervorgerufenen Wirkungen am Angiotensin-II-Typ1-(AT1-) Rezeptor. Dieser Rezeptortyp vermittelt die kardiovaskulären Effekte von Angiotensin II, dem stärksten endogenen Vasokonstriktor. Daneben bewirkt dieser Rezeptorsubtyp aber auch eine Natrium- und Wasserretention, fördert die Aldosteronbildung und stimuliert den Sympathikus. Dies alles führt zu einer Blutdrucksteigerung durch Angiotensin II. Im Gewebe stimuliert Angiotensin II über den AT1-Rezeptor die Zellproliferation, fördert die Plättchenaggregation und beeinträchtigt die Endothelfunktion. Damit werden zusätzliche Risikofaktoren einer Hypertonie begünstigt.
Ein weiterer Angiotensin-Rezeptor-Subtyp, der AT2-Rezeptor, ist im embryonalen Gewebe für die Zelldifferenzierung verantwortlich. Später wird er bei Gewebeschäden, wie beispielsweise einem Myokardinfarkt, exprimiert. Dann vermittelt er antiproliferative und vasodilatierende Effekte. Von Vorteil ist es daher, die Wirkungen von Angiotensin II am AT1-Rezeptor zu blockieren, den AT2-Rezeptor jedoch nicht zu beeinflussen.
Angiotensin II wird im Organismus auch über andere Enzymsysteme als das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) gebildet, obwohl dies der hauptsächliche Bildungsweg ist. Im Herzen kann Angiotensin II über eine kardiale Chymase gebildet werden. Dieser Syntheseweg wird von einem ACE-Hemmer nicht beeinflußt. Durch selektive Rezeptorblockade des AT1-Rezeptors können die Einflüsse von Angiotensin II auf die Blutdruckregulation, Zellproliferation und Plättchenaggregation verhindert werden, während am AT2-Rezeptor mehr Angiotensin zur Verfügung steht. Der antiproliferative Effekt wird so über zwei verschiedene Rezeptorsubtypen vermittelt: einmal über die Blockade des AT1-Rezeptors und einmal über Stimulation des AT2-Rezeptors, der diesen antiproliferativen Effekt direkt vermittelt. Dies könnte sich günstig auf die Entwicklung einer Linksherzhypertrophie oder Atherosklerose auswirken (6-9).
Unerwünschte Wirkungen
Die Angiotensin-Antagonisten zeichnen sich durch eine geringe Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus. In Dosierungen von 400 bis 1200 mg ein- oder zweimal täglich verabreicht, erwies sich Eprosartan in placebo-kontrollierten klinischen Studien als sicheres und verträgliches Medikament. Bei Patienten mit Bluthochdruck waren die häufigsten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (3,8 Prozent), Schwindel (2,4 Prozent), Myalgie (1,9 Prozent), Husten (1,8 Prozent) und Müdigkeit (1,4 Prozent). Keine der genannten Nebenwirkungen trat dabei in der Verumgruppe häufiger auf als unter Placebo. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar; sie lag in der Verumgruppe bei 4,1 Prozent, in der Placebogruppe bei 6,5 Prozent (8).
Eine Eprosartantherapie führte in den klinischen Studien nicht zu gravierenden Veränderungen klinisch-chemischer Laborparameter. Erhöhte Serum-Kalium-Konzentrationen traten zu 0,9 Prozent bei einer Eprosartan- und zu 0,3 Prozent bei der Placebobehandlung auf. In seltenen Fällen wurde über Erhöhungen der Blutharnstoffwerte unter der Behandlung mit Eprosartan berichtet. Ebenso beobachtete man nur selten eine Erhöhungen der Leberfunktionswerte. Diese konnten aber nicht mit der Eprosartanbehandlung in Zusammenhang gebracht werden (1, 2).
Auch unter einer Behandlung mit Irbesartan traten unerwünschte Arzneimittelwirkungen selten auf. Die gepoolten Daten von 2606 Bluthochdruckpatienten aus placebo-kontrollierten Studien mit einer Studiendauer zwischen 4 und 12 Wochen ergaben eine Rate von unerwünschten Wirkungen auf Placeboniveau. Wie auch bei der Behandlung mit Eprosartan wurden bei der Irbesartanbehandlung Kopfschmerzen als häufigste Nebenwirkung mit 12,3 Prozent gemeldet, wobei dieses Symptom in der Placebogruppe statistisch häufiger auftrat (16,7 Prozent, p = 0,005).
Erstaunlicherweise waren Kopfschmerzen bei einer Dosierung unter 75 mg häufiger als bei höheren Dosierungen, wobei es aber keine klare Beziehung zwischen der Dosis und dem Auftreten dieser Nebenwirkung gibt. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren bei der Irbesartantherapie in der Verumgruppe (3,3 Prozent) seltener als in der Placebogruppe (4,5 Prozent). Klinisch signifikante Veränderungen von Laborparametern wurden in den Studien nicht beobachtet.
Ein Angioödem trat weder in den klinischen Studien mit Eprosartan, noch mit Irbesartan auf. Da Husten aufgrund einer erhöhten Bradykininkonzentration eine häufige Nebenwirkung von ACE-Hemmern ist, wurde speziell diese Nebenwirkung im Vergleich zu Enalapril (Pres®, Xanef®) untersucht. Bei Eprosartan ist die Wahrscheinlichkeit, Husten als Nebenwirkung zu entwickeln, etwa um den Faktor vier geringer als für Enalapril. Bei Irbesartan wurde dieser Unterschied etwas weniger deutlich. Hier entwickelten 17 Prozent der mit Enalapril behandelten Patienten Husten, verglichen mit 10 Prozent unter Irbesartan (3, 4, 8, 9).
Kontraindikationen
Beide Arzneimittel sind bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber einem ihrer Bestandteile kontraindiziert. Während für Irbesartan weder bei der Nieren- noch bei der Leberinsuffizienz mittleren Schweregrades eine Dosisanpassung vorgenommen werden muß, stellt Leberinsuffizienz eine relative Kontraindikation für die Eprosartanbehandlung dar. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 30 ml/min muß die Eprosartandosierung angepaßt werden.
Alle blutdrucksenkenden Medikamente können durch einen übermäßigen Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen. Für die Behandlung sowohl mit Eprosartan als auch mit Irbesartan gelten folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die aufgrund von Erfahrungen mit der Behandlung mit ACE-Hemmern gewonnen wurden:
Wechselwirkungen
Eprosartan wird nicht über das Cytochrom P450 Enzymsystem (CYP) metabolisiert, daher sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, die über das gleiche Enzymsystem verstoffwechselt werden, nicht wahrscheinlich. Die Hemmung des Isoenzyms CYP 2C9 mit Fluconazol hatte bei gesunden Probanden keinen Einfluß auf die Steady-state-Konzentrationen von Eprosartan bei einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich über 10 Tage (10).
Durch die gleichzeitige Verabreichung von Warfarin bei gesunden Probanden (8) oder Glibenclamid bei 12 Patienten mit Altersdiabetes (11) wurden weder die Wirkung des Antikoagulans noch des Antidiabetikums beeinflußt. Auch die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin wurde bei gesunden Probanden durch die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 200 mg Eprosartan nicht verändert (12). Ein höherer pH-Wert des Magens durch die Gabe von Ranitidin hatte keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Eprosartan (13).
Irbesartan wird hauptsächlich durch das CYP 2C9 Isoenzym metabolisiert (3). Der Calciumkanalblocker Nifedipin ist ein Inhibitor dieses Isoenzyms, daher sind Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe beider Medikamente möglich. In einer offenen Studie, an der Patienten teilnahmen, die 300 mg Irbesartan einmal täglich beziehungsweise 300 mg Irbesartan kombiniert mit 30 mg einer Retardformulierung Nifedipin einmal täglich erhielten, wurde aber keine Veränderung der Pharmakokinetik von Irbesartan beobachtet. Weder die AUC im Steady-state noch die maximalen Plasmakonzentrationen von Irbesartan wurden durch Nifedipin verändert.
Die gleichzeitige Gabe von Irbesartan und Warfarin beeinflußte nicht dessen Pharmakodynamik. Die Pharmakokinetik von gleichzeitig gegebenem Digoxin war ebenfalls nicht verändert. Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid hatte keine Auswirkungen auf die Phamakokinetik von Irbesartan (14).
Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, können die Konzentrationen von Kalium und Lithium im Serum erhöhen. Daher sollten die Konzentrationen von Kalium oder Lithium im Serum regelmäßig überprüft werden, wenn gleichzeitig mit Kaliumsalzen, kaliumsparenden Diuretika, Heparin oder Lithium neben Irbesartan oder Eprosartan therapiert wird (1,3).
Pharmakokinetik
Eprosartan wird nach oraler Gabe nur begrenzt resorbiert. Die jeweiligen Plasmakonzentrationen verhalten sich bei Dosierungen zwischen 100 und 200 mg dosisproportional; bei höheren Dosierungen von 400 und 800 mg besteht keine Dosisproportionalität. Nahrungsaufnahme verzögert die Resorption und hat geringfügige Änderungen der Cmax- und AUC-Werte zur Folge. Diese Veränderungen sind jedoch nicht klinisch relevant. Eprosartan wird in einem hohen Ausmaß an Plasmaproteine gebunden. Dies führt zu einem niedrigen Verteilungsvolumen von etwa 13 Litern. Der Arzneistoff wird nahezu nicht metabolisiert. Etwa 2 Prozent einer oralen Dosis werden mit dem Urin als Acylglucuronid ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma ist individuell unterschiedlich und schwankt zwischen fünf und neun Stunden. Eine Akkumulation tritt bei ein- oder zweimal täglicher Verabreichung nicht auf. Die Ausscheidung erfolgt biliär und zu einem geringeren Teil auch renal.
Bei älteren Patienten (68 bis 78 Jahre) sind die AUC- und Cmax-Werte etwa um das Zweifache erhöht. Dies erfordert aber keine Dosisanpassung. Auch für Patienten mit einer mittelgradigen Einschränkung der Nierenleistung (ClCR 30 bis 59 ml/min) ist keine Dosiskorrektur erforderlich. Bei Patienten deren Nierenfunktion stärker eingeschränkt ist, muß die Dosis angepaßt werden.
Irbesartan wird nach oraler Gabe zu 60 bis 80 Prozent resorbiert, gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflußt die Resorption nicht. Die Pharmakokinetik verhält sich über den Dosierungsbereich bis 600 mg linear, darüber ist die Absorption unterproportional. Die Plasmaeiweißbindung beträgt etwa 90 Prozent. Das große Verteilungsvolumen von 53 bis 93 Litern zeigt, daß es sich bei Irbesartan um einen lipophilen Arzneistoff handelt. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt 11 bis 15 Stunden. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe tritt eine sehr begrenzte Kumulation von Irbesartan auf (unter 20 Prozent).
Die Metabolisierung erfolgt in der Leber durch Glukuronidkonjugation und -oxidation. Die Oxidation erfolgt hauptsächlich durch das Isoenzym CYP 2C9, zu einem geringeren Teil durch 3A4. Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl biliär (75 Prozent) als auch renal (20 Prozent) ausgeschieden. Etwa 2 Prozent der Dosis werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden.
Auch bei Irbesartan sind die maximalen Plasmakonzentrationen sowie die AUC-Werte bei Älteren im Vergleich zu jüngeren Patienten erhöht. Da die Halbwertszeit aber nicht verlängert ist, sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Dies gilt auch für Patienten mit bis zu mittelschwerer Leber- oder Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden keine Studien durchgeführt.
Klinische Prüfung
In Dosisfindungsstudien zeigte sich ein dosisabhängiger blutdrucksenkender Effekt von Eprosartan, der sich allerdings erst ab Dosen von 150 mg oder 200 mg zweimal täglich signifikant vom Placebowert unterschied. In einer randomisierten, doppelblinden Studie an 243 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie konnte gezeigt werden, daß Dosen von 400 bis 800 mg ein- oder zweimal täglich gegeben, den diastolischen Blutdruck stärker senken als Placebo. Es bestand kein Unterschied im Ausmaß der Blutdrucksenkung zwischen einmal und zweimal täglicher Verabreichung. In dieser Studie wurde auch gezeigt, daß der blutdrucksenkende Effekt über das gesamte Dosierungsintervall bestehen bleibt.
Die Wirksamkeit von Eprosartan auch bei schwerer Hypertonie wurde in einer randomisierten und doppelblind angelegten Studie im Vergleich mit Enalapril gezeigt. An der Untersuchung nahmen 118 Patienten teil, die entweder 10 bis 40 mg Enalapril einmal täglich oder 200 bis 400 mg Eprosartan über zehn Wochen erhielten. Während der diastolische Blutdruck im Sitzen und Stehen unter Eprosartan nicht signifikant stärker abnahm als unter Enalapril (Eprosartan: -20,1 beziehungsweise -19,1 mm Hg; Enalapril: -16,2 beziehungsweise -14,7 mm Hg) erreichte die stärkere Senkung des systolischen Blutdrucks unter Eprosartan das Signifikanzniveau (Eprosartan: -29,1 beziehungsweise -27,8 mm Hg, Enalapril: -21,1 beziehungsweise -20,0 mm Hg, p < 0,05).
Ein vergleichbarer Anteil von Patienten beider Gruppen benötigte zur befriedigenden Blutdruckeinstellung eine zusätzliche Therapie mit Hydrochlorothiazid (39 Prozent unter Eprosartan und 37 Prozent unter Enalapril). Definiert man als Maß für eine erfolgreiche Blutdrucksenkung einen diastolischen Blutdruck von <90 mm Hg oder eine Reduktion um mindestens 15 mm Hg, so können in der Eprosartangruppe 69,5 Prozent der Patienten als Responder eingestuft werden, verglichen mit 54,2 Prozent in der Enalaprilgruppe.
In drei unveröffentlichten Studien wurde Eprosartan mit Enalapril verglichen. Dabei zeigte sich, daß die blutdrucksenkende Wirkung von Eprosartan mit der von Enalapril vergleichbar ist. Stellt man ein Nifedipin-Retardpräparat gegenüber, senkte dieses den Blutdruck stärker. Allerdings waren die Anzahl der unerwünschten Ereignisse und die Zahl der Therapieabbrüche unter Eprosartan deutlich geringer als unter Nifedipin (56 versus 37 Prozent unerwünschte Ereignisse; 6 versus 9 Prozent Therapieabbrüche). Der Wirkungseintritt erfolgt langsam. Eine "first-dose"-Hypotonie oder ein Rebound-Phänomen nach Absetzen scheinen nicht aufzutreten (2, 8).
Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan wurde in klinischen Studien dokumentiert. Dabei zeigte sich schon in den Dosisfindungsstudien eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung, die allerdings bei Dosen über 300 mg etwas abflacht. Die einmal tägliche Gabe von Irbesartan senkt den Blutdruck über das gesamte Dosierungsintervall, wobei nach achtwöchiger Behandlungsdauer das normale Blutdrucktagesprofil mit nächtlicher Absenkung erhalten blieb. Wurden zwei geteilte Dosen gegeben, erzielte man keine größere Effektivität als mit der einmal täglichen Gabe.
Zwei doppelblinde Vergleichsstudien wurden mit Enalapril, je eine mit dem ß-Blocker Atenolol, dem Calciumantagonisten Amlodipin und dem ersten zugelassenen Angiotensinantagonisten Losartan durchgeführt. Die Vergleichsstudien mit Enalapril ergaben eine vergleichbare Effektivität beider Medikamente. Der blutdrucksenkende Effekt von Irbesartan wurde auch bei Patienten mit hohen diastolischen Blutdruckwerten (115 bis 130 mm Hg) im Vergleich mit Enalapril geprüft.
Dabei konnten in einem offenen Design weitere Antihypertensiva hinzugefügt werden. Auch in dieser Studie ergab sich zwischen den beiden Medikamenten kein Unterschied in der Responderrate (59 Prozent unter Irbesartan, 57 Prozent unter Enalapril), definiert als diastolischer Blutdruck von <90 mm Hg. Allerdings benötigten weniger Patienten der Irbesartangruppe eine Begleitmedikation im Vergleich zur Enalaprilgruppe (67 versus 75 Prozent).
Vergleichbar ist auch die Effektivität von Irbesartan und Atenolol. In einer doppelblinden Pilotstudie erhielten 47 Diabeteskranke mit Hypertonie und Proteinurie entweder Irbesartan (75 bis 300 mg/Tag) oder den langwirkenden Calciumantagonisten Amlodipin (2,5 bis 10 mg/Tag). Während sich die Medikamente in der blutdrucksenkenden Wirkung nicht unterschieden, führte nur die Irbesartanbehandlung zu einer Besserung der Proteinurie. Amlodipin verschlechterte signifikant die Kreatinin-Clearance.
In einer Doppelblindstudie erhielten 567 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie entweder 100 mg Losartan oder 150 bis 300 mg Irbesartan oder Placebo. Dabei waren 100 mg Losartan und 150 mg Irbesartan in ihrer systolischen und diastolischen Blutdrucksenkung äquivalent. Mit einer Dosis von 300 mg Irbesartan wurde jedoch eine stärkere Blutdrucksenkung erzielt (16/12 mm Hg) als mit 100 mg Losartan (11/9 mm Hg).
Zwei weitere Studien demonstrierten, daß die Kombination von Irbesartan mit Hydrochlorothiazid zu einer additiven Blutdrucksenkung führt. Rebound-Phänomene nach Ende der klinischen Studien und Absetzen der Irbesartanmedikation wurden nicht beobachtet (9, 15).
Irbesartan wird von der Firma Sanofi Winthrop unter dem Handelsnamen Aprovel® und als Karvea® von der Firma Bristol-Meyers Squibb in den Stärken 75 mg, 150 mg und 300 mg pro Tablette ausgeboten. Alle Tablettenstärken sind weiß bis gebrochen weiß und oval mit Prägung. Auf einer Seite befindet sich jeweils ein Herz und auf der anderen Seite entsprechend der Stärke die Zahl 2771 für 75 mg Irbesartan, 2772 bei 150 mg beziehungsweise 2773 bei 300 mg Wirkstoffgehalt. An sonstigen Bestandteilen sind enthalten: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Laktose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid-Hydrat, Maisquellstärke und Poloxamer 188 (3). Zum 1. Dezember 1998 wurden CoAprovel® und Karvezide® 150/12,5 eingeführt, die neben 150 mg Irbesartan noch 12,5 mg Hydrochlorothiazid enthalten.
Wertende Zusammenfassung
Mit Angiotensinantagonisten können die Wirkungen von Angiotensin II unabhängig von dessen Syntheseort spezifisch und kompetitiv ohne Beeinflussung anderer Stoffwechselwege an seinem Rezeptor gehemmt werden. Damit stellen die Arzneistoffe eine therapeutische Alternative zu den ACE-Hemmern dar, gerade wenn die Patienten unter dem durch mangelnden Bradykininabbau induziertem Husten leiden. Auch das Auftreten eines Angioödems könnte durch den Einsatz der Angiotensinantagonisten reduziert werden.
Beide Arzneistoffe erwiesen sich in der einmal täglichen Dosierung von 600 mg Eprosartan beziehungsweise 150 mg Irbesartan als effektive, blutdrucksenkende Medikamente. Da Eprosartan in den USA derzeit nur mit der zweimal täglichen Dosierung zugelassen ist, soll eine große Studie die Äquivalenz der beiden Dosierschemata zeigen (7, Auskunft der Firma SmithKline Beecham). Beide Präparate wiesen eine im Placebobereich liegende Inzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei den klinischen Prüfungen auf. Allerdings liegen erste Hinweise auf Leberenzymveränderungen durch Angiotensinantangonisten vor (16).
Ebenso scheint das Potential für Wechselwirkungen bei beiden Medikamenten gering zu sein, obwohl Irbesartan im Gegensatz zu Eprosartan über die Leber metabolisiert wird. Aufgabe weiterer klinischer Studien wird die Extrapolation von Nutzen-Risiko-Vergleichen zwischen Angiotensinantagonisten und anderen Antihypertensiva und die Auswertung von Studien mit definierten klinischen Endpunkten sein.
Verantwortlich:
Arzneimittelinformationsstelle der ABDA,
Carl-Mannich-Straße 26,
65760 Eschborn/Ts.
Literatur:
© 1999 GOVI-Verlag
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