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PZ Titel

17.02.1997  00:00 Uhr

-Titel

  Govi-Verlag

Indikationen, Erfolge und Risiken der immunsuppressiven Therapie

  Dank der immunsuppressiven Therapie ist die Lebenserwartung der Patienten nach Organtransplantation deutlich gestiegen. Auch Menschen mit schweren entzündlichen Autoimmunkrankheiten wie nekrotisierenden Vaskulitiden oder systemischem Lupus erythematodes (SLE) profitieren von den Medikamenten. Diese hemmen oder dämpfen eine übersteigerte Immunantwort; damit verhindern sie Abstoßungskrisen nach der Transplantation oder eine überschießende pathologische Immunantwort bei den Autoimmun- oder Systemerkrankungen.

Die Arzneistoffe hemmen die zelluläre oder humorale Antwort durch Einwirkung auf T- oder B-Lymphozyten. Am effektivsten ist die Immunsuppression, wenn sie zu einem möglichst frühen Zeitpunkt der Immunantwort erfolgt. Daher beginnt man in der Transplantationsmedizin bereits ein bis zwei Tage vor der Operation mit einer hochdosierten immunsuppressiven Therapie. Eine konsequente lebenslange Gabe von niedrigen Dosen schließt sich an. Bei den Autoimmunerkrankungen ist die Prophylaxe meist nicht möglich; hier wird die überschießende Immunantwort medikamentös reguliert.

Von den physikalischen Methoden hat sich bei den genannten Indikationen nur die Plasmapherese durchgesetzt. Dabei werden antikörperhaltige Eiweißfraktionen im Plasma durch Filter von den zellulären Blutbestandteilen getrennt und aus dem Körper entfernt. Das Verfahren hat sich besonders bei akuten lebens- oder organbedrohenden Schüben einiger Autoimmunerkrankungen wie der SLE-Nephritis bewährt.

Medikamentöse Therapie

Die Immunsuppressiva werden in vier Gruppen unterteilt. Obwohl alle Wirkstoffe das gesamte Immunsystem meist nachhaltig unterdrücken, treten Komplikationen wie erhöhte Infektanfälligkeit und gesteigerte Neoplasie-Inzidenz bei jeder Substanz individuell und nach Dosis und Therapiedauer unterschiedlich häufig auf.

Glucocorticoide wirken immunsuppressiv durch Einwirkung auf Lymphozyten: Es kommt zu Zelltod, Zellumverteilung und Funktionsänderungen. So erleiden alterierte B-Lymphozyten bei Erkrankungen des lymphatischen Systems, zum Beispiel bei chronisch lymphatischer Leukämie oder akuter Lymphoblastenleukämie, dosisabhängig eine Zytolyse. Durch Zellumverteilung ändert sich die intravasale Zellzahl; entscheidend ist die Lymphozytopenie durch Abwandern der Lymphozyten ins Knochenmark und in die lymphatischen Gewebe. Dabei fällt besonders die Zahl der T-Lymphozyten ab. Außerdem kommt es zu Funktionsverlusten; Makrophagen und neutrophile Granulozyten werden gehemmt, die Aktivierung von T-Helfer- und T-Suppressorzellen unterdrückt. Meist werden Glucocorticoide mit anderen Substanzen, zum Beispiel zytotoxischen Stoffen oder Cyclosporin-A, kombiniert.

Zytotoxische Substanzen

Die Zytostatika töten dosisabhängig alle teilungsfähigen, nicht nur immunkompetente Zellen ab. Daraus erklären sich die Nebenwirkungen wie gesteigerte Infektneigung, Knochenmarksuppression, Übelkeit und Brechreiz, Infertilität und Teratogenität sowie Kanzerogenität. Zur Immunsuppression verwendet man deutlich niedrigere Dosen als in der Onkologie. Vier Substanzen werden bevorzugt: die Alkylantien Cyclophosphamid und Chlorambucil sowie die Antimetaboliten Azathioprin und Methotrexat. Die Antimetaboliten greifen nur in die S-Phase des Zellzyklus, also in die DNA-Synthese ein. Alkylantien hemmen vermehrt sich teilende und weniger die ruhenden Zellen.

Cyclophosphamid wird hochdosiert vorwiegend bei Knochenmarktransplantierten gegeben, in niedriger Dosis bei verschiedenen schweren Autoimmunerkrankungen. Seine Knochenmarkstoxizität ist oft dosisabhängig. Chlorambucil ist Mittel der Wahl bei der essentiellen Kryoglobulinämie und der Kälte-Agglutinin-induzierten hämolytischen Anämie. Verglichen mit Cyclophosphamid treten weder eine Alopezie noch eine hämorrhagische Zystitis auf.

Methotrexat hat sich als Low-dose-Basistherapeutikum bei der rheumatoiden Arthritis etabliert. Häufig wird die Substanz mit einer Low-dose-Glucocorticoidgabe kombiniert. Azathioprin wird zu Beginn der Transplantation häufig noch mit Corticoiden oder Cyclosporin-A kombiniert, später aber möglichst abgesetzt. Erfolgreich ist es bei vielen Autoimmunkrankheiten; gefürchtet ist eine Agranulozytose.

Selektive Immunsuppressiva

Pilzderivate wie Cyclosporin-A und Tacrolimus hemmen selektiv die T-Helfer-Lymphozyten. Sie unterdrücken die Interleukin-2-Synthese in diesen Zellen und damit die frühe Immunantwort. Mycophenolatmofetil hemmt als Antimetabolit die Proliferation von T- und B-Lymphozyten. Cyclosporin-A ist derzeit das wichtigste Immunsuppressivum in der Transplantationsmedizin. Häufig wird die Therapie nach anfänglicher Kombination mit Glucocorticoiden, Azathioprin oder Antithymozytensera als Monotherapie fortgesetzt. Die Low-dose-Therapie wird zunehmend bei entzündlichen Systemerkrankungen eingesetzt. Auch corticoidpflichtiges Asthma gilt in besonderen Fällen als neue Indikation.

Antikörper

Tierische polyklonale Antikörper erreichen meist eine starke unselektive Immunsuppression. Sie werden besonders bei der akuten Transplantatabstoßung und der aplastischen Anämie eingesetzt. Man verwendet Antikörper gegen menschliche Thymus- und Lymphozytenbestandteile. Polyklonale menschliche Antikörper werden gut vertragen und bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Eine noch selektivere Hemmung von Entzündungsmediatoren oder humoralen Faktoren wird derzeit experimentell und in Patientenstudien untersucht. Dazu werden monoklonale chimäre Antikörper gegen Interleukine, zellständige Rezeptoren, Zelloberflächen- und Endothelzellstrukturen entwickelt.

Die monoklonalen Antikörper zeigen teilweise auch immunstimulierende Effekte; daher spricht man heute eher von Immunmodulation. Neue Präparate im Sinne von echten Immunmodulatoren werden gegenwärtig entwickelt, zum Beispiel Tenidap oder Leflunomid. Trotz der überzeugenden Erfolge der etablierten Immunsuppressiva sind eine exakte Grundlagenforschung zum Wirkmechanismus und kontrollierte Patientenstudien zur korrekten Dosisfindung unerläßlich.

PZ-Titel von Dr. Hans Hatz, München
       

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