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Kombinatorische Chemie: neue Wirkstoffe aus dem Baukasten

09.02.1998  00:00 Uhr

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Govi-Verlag

Kombinatorische Chemie: neue Wirkstoffe
aus dem Baukasten


Die kombinatorische Chemie erobert die Laboratorien der Arzneimittelforschung. Das Prinzip ist von der Natur abgeschaut und revolutioniert die hundertjährige Vorgehensweise bei der Suche nach Arzneistoffen. Mit Hilfe der kombinatorischen Chemie erzeugen inzwischen Hochleistungsroboter im Mikromaßstab bis zu 1000 strukturell verwandte Substanzen an einem Tag.

Gruppen ähnlich aufgebauter Synthesebausteine werden bei der kombinatorischen Chemie in einem Ansatz simultan umgesetzt. Die Reaktion von zehn verschiedenen Synthesebausteinen mit zehn anderen liefert so gleichzeitig 100 Produkte. Reagieren diese Produkte nun wiederholt mit weiteren Gruppen von Molekülbausteinen, entsteht eine riesige Anzahl verschiedener Verbindungen - eine große molekulare Bibliothek, die anschließend auf ihre biologische Wirksamkeit getestet werden kann. Das kombinatorische Syntheseverfahren soll die Suche nach neuen Leitstrukturen und die Verbesserung vorhandener Molekülgerüste beschleunigen, die Entwicklungszeit eines neuen Arzneimittels verkürzen und so zur Senkung der Kosten beitragen.

Mitte der achtziger Jahre kam das Prinzip der Kombination erstmals bei der Synthese kurzer Peptide zur Anwendung. In etlichen Ansätzen kombinierte Mario Geysen in Kalifornien gleichzeitig verschiedene Aminosäuren und erhielt in kurzer Zeit eine Peptidbibliothek mit Dutzenden von unterschiedlich zusammengesetzten Peptiden. Peptidbibliotheken stellen zwar nach wie vor ein wichtiges Hilfsmittel zur Klärung biologischer Fragestellungen dar, die deutsche Pharmaindustrie setzt das neue Verfahren aber vorwiegend für die Synthese kleiner organischer Verbindungen ein. Von den riesigen Molekülbibliotheken mit zehntausenden verschiedenen Verbindungen geht der Trend heute zu kleineren Bibliotheken, die schneller charakterisiert werden können.

Mittlerweile gelangen die ersten mit Hilfe der kombinatorischen Chemie entwickelten Arzneistoffe in die klinische Prüfung. In diesem Jahr werden das erste Mal Krebspatienten in Deutschland mit einem Cyclopeptid behandelt, das aus einer Peptidbibliothek stammt und die tumorinduzierte Angiogenese hemmt.

Die neue Technik wird auch bei der Suche nach Wirkstoffen aus Nukleinsäuren angewendet. Katalytisch aktive Ribonukleinsäuren, sogenannte Ribozyme, befinden sich in den USA zur Therapie von HIV-Infektionen in klinischen Tests. Biochemiker isolierten neue kleine Nukleinsäuremoleküle, sogenannte Aptamere, aus kombinatorischen Syntheseansätzen. Aptamere binden bestimmte Proteine sowie niedermolekulare Verbindungen sehr spezifisch und könnten zu wertvollen Hilfsmitteln in der Diagnostik weiterentwickelt werden.

Während in den USA immer mehr kleine Firmen die neue Technik zur Entwicklung neuartig strukturierter Therapeutika und Diagnostika einsetzen, bildet zur Zeit noch die Verbesserung der Syntheseverfahren und -maschinen den Schwerpunkt der großen deutschen Arzneimittelhersteller. Die kombinatorischen Syntheseansätze sollen auch die Entwicklung neuer Duftstoffe und Pflanzenschutzmittel beschleunigen. Eine Umfrage bescheinigt der robotergesteuerten Chemie schon heute "das Potential einer Schlüsseltechnologie des 21. Jahrhunderts".

PZ-Titelbeitrag von Angela Haese, Berlin
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