Titel

ARTHROSE

Pharmakotherapie will Symptome milderun und Defekte verhindern

Die aktuelle Therapie der Arthrose zielt primär ab auf die symptomatische Behandlung der Beschwerden. Gegenwärtig existieren keine klinischen Studien, in denen nachweislich gezeigt werden konnte, daß Arzneistoffe einschließlich der Symptomatic Slow Acting Drugs in Osteo-Arthritis beim Menschen morphologisch erkennbare Knorpeldefekte verhindern, verlangsamen oder sogar rückgängig machen können.

Die Arthrosis deformans (Arthrose, Osteoarthritis) gehört zu den Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises. Die primär degenerative Erkrankung des Gelenks führt zum Verlust des Gelenkknorpels. Dies geht in der Regel einher mit Umbauprozessen am Knochen und reaktiven Veränderungen am Gelenkkapselgewebe. Die Arthrose befällt also das gesamte Gelenk einschließlich subchondralem Knochen, Bändern, Gelenkkapsel, Synovialmembran und periartikulärer Muskulatur. Letztendlich führt sie zu einer Degeneration des Gelenkknorpels bis zu dessen vollständigem Verlust.

Die im anglo-amerikanischen Sprachgebrauch gängige Bezeichnung Osteoarthritis ist phänomenologisch geprägt und beschreibt die Erfahrung, daß ein arthrotisches Gelenk, das den Patienten zum Arzt führt, im allgemeinen auch eine, in der Regel sporadisch auftretende, entzündliche Symptomatik zeigt. Man spricht im Deutschen vom Stadium der aktivierten Arthrose. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen primären und sekundären Arthrosen. Bei der primären Form ist die Ätiologie weitgehend unbekannt; diskutiert werden genetische Prädisposition, endokrinologische Faktoren oder auch Stoffwechselstörungen. Bei den sekundären Arthrosen werden unter anderem präarthrotische Deformitäten, zum Beispiel mechanische Überbelastung, Traumen und Fehlstellungen der Gelenke, aber auch Immobilisierung und Adipositas als Ursache angesehen.

Prähistorische Funde belegen, daß schon unsere Vorfahren an Arthrose litten. Derzeit geht man davon aus, daß es keinen genügend hohen Evolutionsdruck gegeben hat, um die Arthrose auszumerzen, da diese sich sehr langsam über Jahre und Jahrzehnte hinweg entwickelt und erst am Ende der reproduktiven Lebensphase zu einem Problem für die Betroffenen wird. So weiß man, daß diese Gelenkerkrankung bei Frauen erst gehäuft in der Postmenopause auftritt.

Die Arthrose ist die häufigste Erkrankung des Bewegungsapparates (Volkskrankheit). Betroffene Gelenke sind vornehmlich das Knie- und Hüftgelenk, die Wirbelsäule und das Schultergelenk gefährdet sind (Reihenfolge nach abnehmender Häufigkeit). In Deutschland leben schätzungsweise 8 bis 10 Millionen Menschen mit einer Arthrose, von denen etwa ein Viertel an Beschwerden leidet. Rund fünf Prozent der Patienten sind dauernd in ärztlicher Behandlung oder arbeitsunfähig. Aufgrund der gestiegenen Lebenserwartung erkranken immer mehr Menschen im höheren Alter. Die volkswirtschaftlichen Kosten sind enorm. So fallen 37 Millionen Arbeitstage pro Jahr durch diese Erkrankung aus; insgesamt rechnet man mit krankheitsbedingten Kosten von 9 Milliarden DM pro Jahr in Deutschland.

In der praktischen Behandlung der Arthrose versucht man heute im wesentlichen, die Beschwerden zu lindern und die Progredienz soweit wie möglich zu bremsen. Die primäre konservative Behandlung erfolgt also symptomatisch, als Monotherapie und vor allem als Kombination physikalischer, physiotherapeutischer und medikamentöser Maßnahmen. Zu nennen sind hier Krankengymnastik, Physiotherapie, Balneotherapie sowie Wärme- und auch Kälteapplikation. Unterstützend wirken Gewichtsreduktion, Belastungsoptimierung und Gelenkstabilisierung durch externe Maßnahmen.

Für eine gezielte medikamentöse Basistherapie ist es wichtig, daß die Pharmaka in die grundlegenden Prozesse der Knorpelzerstörung eingreifen. Voraussetzung für die Entwicklung solcher Arzneistoffe sind tiefe Einblicke und genaue Kenntnisse der pathogenetischen Reaktionen im Verlauf degenerativer Gelenkerkrankungen. Glücklicherweise hat die experimentelle Arthroseforschung der letzten fünf bis zehn Jahre viele neue und interessante Befunde zur Pathogenese der arthrotischen Gelenkzerstörung erhoben.

Aufbau des Gelenkknorpels

Innerhalb eines Gelenks sind die beteiligten Knochen mit einem Knorpelgewebe überzogen, das die Druck- und Scherbelastungen elastisch aufnehmen kann. Der hyaline Gelenkknorpel kann im Bereich eines Kniegelenks eine Dicke von bis zu 5 mm erreichen. Dieses Gewebe ist weder durchblutet noch innerviert; seine Ernährung erfolgt vornehmlich durch synoviale Perfusion. Die herausragenden biomechanischen Eigenschaften des Gelenkknorpels - seine Härte und Elastizität, verbunden mit einem eingebauten Gelenkschmiermechanismus - erlauben selbst unter hoher Belastung über Jahrzehnte hinweg eine schmerz- und reibungsfreie Bewegung. Sie sind in der besonderen Architektur und chemischen Beschaffenheit der Knorpelmatrix begründet.

In ein arkadenförmig aufgebautes Kollagenfibrillennetzwerk von hoher Zug- und Reißfestigkeit sind hochmolekulare Proteoglykan-Hyaluronsäurekomplexe mit einem Molekulargewicht von über 70 Millionen sowie viele kleinere Proteoglykane und Glykoproteine eingeschlossen. Auffallend ist, daß der Zellanteil nur ein bis fünf Prozent der Knorpelmasse ausmacht.

Die negativ geladenen Proteoglykanmoleküle haben über ihre sulfathaltigen Kohlenhydratseitenketten eine starke Tendenz zur Wasseraufnahme. So liegt der Wassergehalt des Gelenkknorpels bei etwa 75 Prozent. Die Proteoglykankomplexe sind im Kollagennetzwerk, ähnlich wie ein Schwamm, auf circa ein Siebentel ihres freien Volumens komprimiert. Hierdurch entsteht ein starker Quelldruck (Turgor), der dem Knorpel seine Elastizität und Härte verleiht. Durch Druckbelastungen an der Oberfläche des Gelenkknorpels, zum Beispiel beim Gehen, tritt Wasser an der Knorpeloberfläche aus und bildet zusammen mit der Hyaluronsäure der Gelenkflüssigkeit einen Gleitfilm zwischen den Gelenkflächen.

Für die ständige Erneuerung des Gelenkknorpels sind ausschließlich die Knorpelzellen (Chondrozyten) verantwortlich. Im gesunden, adulten Knorpel besteht ein stabiles Gleichgewicht zwischen Degradation und Neusynthese der Matrixbestandteile, die allerdings extrem langsam und kaum meßbar stattfinden. Aus noch nicht bekannten Gründen hat der menschliche Körper nur eine sehr geringe intrinsische Fähigkeit zur Regeneration von geschädigtem hyalinen Knorpel. Daher beeinträchtigt selbst ein partieller Abbau der Matrixbestandteile die Integrität und Stabilität des Knorpels gravierend.

Wie entsteht eine Arthrose?

Im gesunden artikulären Knorpelgewebe besteht ein Gleichgewicht zwischen den anabolen und katabolen Leistungen der Knorpelzellen. Im arthrotischen Gelenk ist dieses gestört, was letztendlich zum Abbau und Verlust an Knorpelgewebe führt. Die wesentlichen pathophysiologischen Veränderungen innerhalb eines arthrotischen Gelenkknorpels, die zu dessen prodienter Zerstörung führen, sind ein vermehrter Abbau von Typ-II-Kollagen und Proteoglykanen (1). Die bisherigen Untersuchungen konzentrierten sich vornehmlich auf Aggrecan und Kollagen, obwohl sich möglicherweise auch eine proteolytische Zerstörung anderer Moleküle, zum Beispiel von Linkproteinen, Fibronektin oder Decorin, fatal auf die Integrität des Gelenkknorpels auswirken kann.

Histologische und biochemische Untersuchungen zeigen, daß die Zerstörung des Kollagennetzwerks mit einer vermehrten Biosynthese von Kollagenasen einhergeht, die zu der Gruppe der Matrix-Metalloproteinasen (MMP) zählen. Eine biochemische Analyse der Proteoglykanfragmente ergab, daß ein proteolytischer Abbau der Proteoglykane in vivo stattfindet. Dies erfolgt durch verschiedene MMPs, zum Beispiel Stromelysin und andere Proteasen wie Plasmin, Aggrecanase oder PMN-Elastase (2, 3). Die Aktivität dieser MMPs wird kontrolliert durch endogene Inhibitoren, die tissue inhibitor of metalloproteinases - abgekürzt TIMP - genannt und ebenfalls von den Chondrozyten synthetisiert werden (2).

Die MMPs, zum Beispiel Stromelysin und Kollagenase, werden als Zymogene sezerniert und unterliegen einer mehrschrittigen extrazellulären Aktivierung, bevor sie ihre Substrate spalten können (2). Abbildung 5 faßt die derzeitigen Erkenntnisse und Hypothesen über die Biosynthese, Aktivierung und Aktivität von MMPs und ihre Rolle bei der Destruktion des Gelenkknorpels zusammen (1, 2, 4, 5). Die Serinproteinase Plasmin ist teilweise an der Aktivierung der MMPs beteiligt. Plasmin entsteht aus Plasminogen durch Einwirkung von Plasminogenaktivatoren (urokinase-form of plasminogen activator, uPA; tissue-form of plasminogen activator, tPA). Die Aktivität dieser Serinproteinasen wird wiederum reguliert durch PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1). Interessant ist nun, daß im arthrotischen Gelenkknorpel nicht nur eine erhöhte Biosynthese dieser Plasminogenaktivatoren gefunden wurde, sondern auch ein drastisch verminderter Gehalt an PAI-1, so daß vermehrt Plasmin aus Plasminogen gebildet wird. Plasmin wiederum aktiviert die latent vorliegenden MMPs, die dann ihrerseits die extrazelluläre Matrix des Gelenkknorpels abbauen.

Mit zunehmender Zerstörung des Gelenkknorpels gelangen Fragmente des Kollagens und der Proteoglykane sowie möglicherweise andere Matrixbestandteile in die Synovialflüssigkeit; von dort können sie eine entzündliche Reaktion im Bereich der Synovialmembran auslösen oder verstärken. Die Entzündung ist sehr wahrscheinlich verantwortlich für den erhöhten Spiegel an Interleukin-1 (IL-1), der häufig in der Synovialfüssigkeit dieser Patienten gemessen wurde. Das Zytokin IL-1 bewirkt bei Chondrozyten, daß diese vermehrt MMPs und Plasminogenaktivatoren bilden und die Biosynthese von physiologisch wichtigen Inhibitoren wie TIMP-1 und PAI-1 reduzieren. Außerdem wird die Biosynthese von Kollagen und Proteoglykanen reduziert.

Das Ungleichgewicht zwischen den Spiegeln an katabolen Enzymen und deren natürlichen Inhibitoren erhöht den Gehalt an aktiv vorliegenden MMPs, die im Verbund mit einer reduzierten Biosynthese an extrazellulärer Matrix den Gelenkknorpel schwer schädigen.

Obwohl die Ätiologie der Arthrose vielfältig ist und sowohl mechanische als auch biochemische (metabolische) Faktoren eine wesentliche Rolle spielen, scheinen einer oder mehrere dieser Faktoren verantwortlich zu sein für den erhöhten Gehalt an proteolytischen Enzymen, die von den Chondrozyten synthetisiert werden und an der fortschreitenden Zerstörung des Gelenkknorpels maßgeblich beteiligt sind.

Pharmakologische Konzepte

Aufgrund der pathogenetischen Befunde lassen sich pharmako-therapeutische Strategien entwickeln mit dem Ziel einer spezifischen Basistherapie der Arthrose. Die Arzneistoffe sollen die proteolytische Zerstörung des Gelenkknorpels aufhalten oder zumindest verlangsamen und somit der Progredienz der Erkrankung entgegenwirken. Es gilt also, Arzneistoffe zu synthetisieren und/ oder zu prüfen, die im katabolen Bereich

• als direkte Inhibitoren die Aktivität von katabol wirkenden MMPs sowie Aggrecanase hemmen und/oder
• die Biosynthese dieser katabolen Enzyme hemmen und/oder
• die Aktivierung der Zymogene zu ihren aktiven Formen inhibieren und/oder
• die Biosynthese der endogen vorkommenden Inhibitoren, zum Beispiel TIMP-1 und PAI, stimulieren und/oder
• proinflammatorische Zytokine hemmen können.

Sinnvoll und wünschenswert erscheinen aber auch Arzneistoffe, die die anabole Leistung der Chondrozyten erhöhen, das heißt die Biosynthese der extrazellulären Matrix dieser Zellen steigern können.

Antiphlogistika, Analgetika und SADOAs

Zur medikamentös-symptomatischen Behandlung der Arthrose stehen neben den schnell wirksamen nichtsteroidalen Antiphlogistika (Beispiele: Diclofenac-Natrium, Tiaprofensäure) und den Analgetika (Beispiele: Paracetamol, Flupirtin) einige Präparate als wirksame und verträgliche Alternative zur Verfügung. Diese werden auf Vorschlag der Osteoarthritis Research Society (OARS 1992) als Medikamente mit verzögertem Wirkungseintritt (Slow Acting Drugs in Osteo-Arthritis, SADOAs) bezeichnet (6, 7).

Der Begriff "Chondroprotektion" wurde 1983 von Annefeld und Fassbender (8) eingeführt, um den Effekt einzelner nichtsteroidaler Antiphlogistika auf ultrastrukturelle Veränderungen in Ratten-Chondrozyten nach Gabe massiver Kortikosteroiddosen zu beschreiben. Dieser Begriff ist heute antiquiert und sollte nicht mehr verwendet werden.

Auch Phytotherapeutika wie die Teufelskralle werden aufgrund ihrer antiphlogistischen und analgetischen Wirksamkeit gelegentlich zur unterstützenden Behandlung degenerativer Erkrankungen des Bewegungsapparates eingesetzt (9). Die wissenschaftlich fundierte, risikoarme Anwendung von pflanzlichen Heilmitteln hat auch in der Zeit der modernen Pharmakologie ihren Stellenwert behalten. Sie unterscheidet sich von der rein empirischen Kräuterheilkunde in Form von Hausmitteln im wesentlichen durch den wissenschaftlichen Nachweis von Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit. Daneben existieren Arzneimittel, deren antiarthrotische Wirksamkeit zwar postuliert wird, die aber kein definiertes Wirkprinzip besitzen, zum Beispiel Homöopathika, Gelatine, Murmeltierfett oder Mischpräparate mit Organextrakten und -lysaten.

Nach dem Vorschlag der Osteoarthritis Research Society werden SADOAs hinsichtlich ihrer Wirksamkeit in zwei Gruppen eingeteilt:

• symptomatisch wirksame Präparate (Symptomatic Slow Acting Drugs in Osteo-Arthritis, SYSADOAs); hierzu zählen Ademetionin, D-Glucosaminsulfat, Oxaceprol und Hyaluronsäure.
• Arthrose-modifizierende Substanzen (Disease Modifying Osteo-Arthritis Drugs, DMOADs), die gemäß Definition morphologisch erkennbare Knorpeldefekte in klinischen Studien beim Menschen verhindern, verlangsamen oder sogar rückgängig machen. Für diese Wirkqualität - mit ihrer auf den hyalinen Knorpel ausgerichteten Aktivität - gibt es zur Zeit keine klinischen Beweise aufgrund der noch ausstehenden Validierung von beispielsweise biochemisch-immunologischen Parametern oder bildgebenden Verfahren. Eine Arthrose-modifizierende Therapie wäre jedoch in der Tat revolutionierend.

Damit würde der größte Teil des künstlichen Gelenkersatzes unnötig werden; allein in Deutschland bliebe von den etwa 120.000 künstlichen Hüftgelenken, die pro Jahr implantiert werden, nur ein verschwindend kleiner Rest übrig. Auch die symptomatische Behandlung der Arthrose würde entfallen.

Die Empfehlungen einer Arbeitsgruppe der internationalen wissenschaftlichen Arthrose-Gesellschaften hinsichtlich einheitlicher Überprüfungs- und Zulassungsanforderungen an Arthrosemedikamente führten 1996 zur Unterteilung in "symptommodifizierende" und "strukturmodifizierende" Arzneimittel mit oder ohne zusätzliche symptombeeinflussende Wirksamkeit (10).

Im folgenden werden die wesentlichen Befunde zur Wirkung der SYSADOAs auf den Gelenkknorpel vorgestellt, die durch In-vitro-Versuche und tierexperimentelle Studien erhoben wurden. Einschränkend muß betont werden, daß die mosaikartigen Ergebnisse aus diesen Versuchen nicht vorbehaltlos auf den Menschen übertragen werden können.

In-vitro-Studien an Zell- und Knorpelexplantatkulturen

Die Wirkung der SYSADOAs auf den Stoffwechsel von Chondrozyten wurde durch verschiedene Arbeitsgruppen untersucht. Ademetionin (e 10-6 M), D-Glucosaminsulfat (e 10-5 M), Hyaluronsäure (1,0 mg/ml) sowie Oxaceprol (e 10-9 M) stimulierten die Synthese von Proteoglykanen in kultivierte Chondrozyten verschiedener Spezies (11 - 15).

Um festzustellen, ob In-vitro-Ergebnisse therapeutisch relevant sind, muß unter anderem die Konzentration der Arzneistoffe in der Synovialflüssigkeit oder zumindest im Serum von Patienten nach therapeutischer Gabe bekannt sein. So wies Stramentinoli (16) nach, daß die Konzentration von Ademetionin in der Synovialflüssigkeit von Patienten im Bereich von 10-7 M liegt. Die synovial erreichbaren Konzentrationen von D-Glucosaminsulfat und Oxaceprol sind derzeit nicht bekannt. Geht man jedoch von ähnlich großen Molekülen aus, die vergleichbar dosiert werden, so kann angenommen werden, daß die Konzentration beider Arzneistoffe in der Synovialflüssigkeit von Patienten ebenfalls im Bereich von 10-7 M liegt. Somit wurde die Wirkung von Ademetionin und D-Glucosaminsulfat in vitro bei Konzentrationen erhalten, die mindestens 10- bis 100mal höher sind als diejenigen, die in vivo beim Menschen in der Synovialflüssigkeit nach oraler Gabe erzielbar sind. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, daß die Halbwertszeit von Hyaluronsäure im Gelenk im Bereich von 13 bis 20 Stunden liegt, so daß dieser Arzneistoff nach drei bis vier Tagen vollständig aus dem Gelenk eliminiert ist. Bei der Hyaluronsäuretherapie werden in der Regel fünf intraartikuläre Injektionen von jeweils 20 mg Hyaluronsäure in wöchentlichen Abständen appliziert. Daher ist eine stimulierende Wirkung auf die Proteoglykansynthese nur während der beiden ersten Tage nach Injektion zu erwarten.

Interessant sind die Studien von Vivien und Mitarbeitern (17). Oxaceprol stimulierte in einer Konzentration von 10-6 M nicht nur die Kollagensynthese von humanen, kultivierten Chondrozyten leicht, sondern hemmte auch die durch IL-1 induzierte Kollagenfreisetzung aus dem Gelenkknorpel von Kaninchen. Auch hier gilt, daß die verwendeten Konzentrationen, verglichen mit der vermuteten Konzentration in der Synovialflüssigkeit von Patienten, etwas zu hoch gewählt wurden. Riera und Mitarbeiter wiederum berichten, daß selbst hohe Konzentrationen an Oxaceprol nicht den katabolen Abbau der Proteoglykane und die damit verbundenen Proteoglykanverluste aus bovinen Gelenkknorpelexplantaten hemmen können (14).

Dagegen zeigten mehrere Untersuchungen, daß Hyaluronsäure bereits in niedrigen Konzentrationen (0,1 bis 1,5 mg/ml) die durch IL-1, TNF-alpha oder Fibronektinfragmenten induzierten Proteoglykanverluste aus Gelenkknorpelexplantaten verschiedener Spezies hemmen kann (18 - 21). Diese inhibitorische Wirkung entsteht möglicherweise dadurch, daß Hyaluronsäure einen Film auf der Knorpeloberfläche bildet und somit das Eindringen von IL-1, TNF-alpha oder Fibronektinfragmenten verhindert. Bedenkt man die kurze Halbwertszeit von Hyaluronsäure im Gelenk, so wird deutlich, daß diese Wirkung nur innerhalb weniger Tage auftreten kann.

Enzymkinetische Untersuchungen zur antikatabolen Wirkung Auch zur Hemmung der Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen liegen interessante Befunde vor. So hemmen Ademetionin und D-Glucosaminsulfat selbst in hohen Konzentrationen von 10-4 M nicht die Aktivität von MMPs, die am Abbau der Proteoglykane und des Kollagens beteiligt sind (22, 23). Ebenso blockieren Ademetionin und Oxaceprol nicht die Aktivität von Plasmin und Plasminogenaktivatoren, die an der Aktivierung der latent sezernierten MMPs maßgeblich beteiligt sind (24).

Weiterführende Untersuchungen werden klären, ob diese Arzneistoffe in die Biosynthese der katabolen Enzyme oder ihrer natürlichen Inhibitoren eingreifen. Bislang konnte gezeigt werden, daß D-Glucosaminsulfat in einer hohen Konzentration von 5 x 10-5 M den mRNA-Gehalt von Stromelysin in einer humanen Chondrozytenkultur reduziert (25). Jedoch läßt ein erhöhter oder reduzierter mRNA-Gehalt keine Aussage über die Menge der neugebildeten Moleküle zu, da die gebildete mRNA vielfältigen posttranskriptionalen Veränderungen unterliegen kann. Auch die Hyaluronsäure wurde hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Biosynthese von Stromelysin und TIMP untersucht - mit widersprüchlichen Befunden. So wurde eine reduzierte, unveränderte oder sogar erhöhte Biosynthese an Stromelysin beschrieben (18, 19, 26). Beispielsweise fanden Yasui und Mitarbeiter sowohl eine erhöhte Synthese an Stromelysin als auch an TIMP und stellten fest, daß das Verhältnis von Stromelysin zu TIMP zugunsten von TIMP verschoben wurde (26).

Tierexperimentelle Untersuchungen

Tierversuche haben aus experimenteller Sicht und aus ethischen Gründen den Vorteil, daß objektive Bewertungsparameter der krankheitsmodifizierenden Wirkung herangezogen werden können. Man kann also überprüfen, ob ein Arzneistoff in vivo eine basistherapeutische Wirkung, das heißt eine den Gelenkknorpel schützende oder sogar regenerierende Wirkung besitzt, da am Ende eines Tierversuchs die Gelenke biochemisch und histologisch untersucht werden können. Derzeit liegen mehrere tierexperimentelle Studien vor.

Bei dem von Kalbhen und Mitarbeitern verwendeten Modell werden arthrotische Veränderungen im Kniegelenk von Hühnern biochemisch durch intraartikulär injiziertes Monojodacetat (MJA) ausgelöst (27,28). In diesem Modell zeigte sich, daß Ademetionin (0,5 bis 2,0 mg), D-Glucosaminsulfat (0,02 bis 12 mg), Hyaluronsäure (0,01 bis 1,0 mg) und Oxaceprol (0,01 bis 1,0 mg) - ein- oder zweimal wöchentlich intraartikulär injiziert - die Intensität und Progression degenerativer Veränderungen im Kniegelenk von Hühnern nicht signifikant verminderten. In der gleichen Studie wurde aber auch gezeigt, daß 1,0 mg Ademetionin dennoch wirksam war. Diese fehlende Dosis-Wirkungsbeziehung ist in der Pharmakologie ungewöhnlich und läßt sich derzeit nicht erklären. Hervorzuheben ist, daß nach oraler Gabe von Ademetionin, D-Glucosaminsulfat und Oxaceprol beim Menschen erheblich weniger von diesen Arzneistoffen in der Synovialflüssigkeit gefunden wurde. In einer anderen Studie (29) konnte jedoch gezeigt werden, daß 24 mg D-Glucosaminsulfat, zweimal wöchentlich intramuskulär appliziert, eine gewisse Schutzwirkung gegenüber den durch Dexamethason ausgelösten degenerativen Veränderungen des Gelenkknorpels von Ratten besitzt.

In einem anderen Tiermodell, bei dem die arthrotischen Veränderungen mechanisch durch partielle Menisectomie ausgelöst wurden, wurde die Wirkung von Ademetionin und Hyaluronsäure auf den Gelenkknorpel von Kaninchen untersucht. Das über einen Zeitraum von zwölf Wochen täglich intramuskulär applizierte Ademetionin (30 oder 60 mg/kg) erhöhte signifikant die Zellzahl und Knorpeldicke (30). Die Erhöhung der Knorpeldicke läßt vermuten, daß Ademetionin die anabolen Leistungen der Chondrozyten stimuliert. Hyaluronsäure (0,1 ml/kg; 10 mg/ml), das - im Gegensatz zur Anwendung beim Menschen - zweimal wöchentlich intraartikulär appliziert wurde, verminderte die histopathologisch erkennbare Degenerationen des Gelenkknorpels (31).

Die Hyaluronsäure wurde in Australien durch die Arbeitsgruppe von Professor Ghosh bei Schafen intensiv untersucht (32 - 34). Bei diesem Tiermodell wird durch eine partielle Menisectomie mechanisch eine Arthrose im Kniegelenk induziert. Die Schafe erhielten über einen Zeitraum von fünf Wochen einmal wöchentlich intraartikulär Hyaluronsäure (2,0 ml; 10 mg/ml). Interessanterweise verminderte eine Hyaluronsäure-Präparation mit einem Molekulargewicht von 900 kDa die histopathologisch erkennbare Degenerationen des Gelenkknorpels, den Umbau des subchondralen Knochens sowie die Proteoglykanverluste in die Synovialflüssigkeit. Dagegen wurde eine vermehrte Bildung von Osteophyten und Knorpelläsionen nach Applikation einer hochmolekularen Hyaluronsäure-Präparation beobachtet. Die Untersucher vermuten, daß die hochmolekulare Zubereitung die Schmierfähigkeit der Gelenke derart verbesserte, daß die Tiere ihre Gelenke stärker benutzten, wodurch der Krankheitsprozeß der Arthrose beschleunigt wurde. Das derzeit in der Therapie eingesetzte Präparat (Hyalart®) enthält eine Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht von 500 bis 730 kDa.

Untersuchungen zur analgetischen und antiphlogistischen Wirkung

In einer Reihe von tierexperimentellen Studien konnte eine antiphlogistische Wirkung von Ademetionin, D-Glucosaminsulfat, Hyaluronsäure und Oxaceprol nachgewiesen werden, während eine analgetische Wirkung nur für Ademetionin, Hyaluronsäure und Oxaceprol belegt ist (35 - 42). Aufgrund dieser Effekte ist eine der Indikationen dieser Arzneistoffe die aktivierte Arthrose. Die analgetische und antiphlogistische Wirkung kommt nicht durch eine Hemmung der Prostaglandinsynthese zustande, da keine inhibitorische Wirkung auf die Cyclooxygenase festgestellt wurde. Somit werden diese Arzneistoffe auch nicht zu den klassischen nichtsteroidalen Antiphlogistika gezählt, die die Prostaglandinsynthese durch Hemmung der Cyclooxygenasen reduzieren.

Klinische Studien

Die klinische Beurteilung von Intensität und Progression degenerativer Gelenkerkrankungen ist derzeit noch sehr schwierig. Weder der Beginn noch die frühe symptomlose Phase der Degenerationsprozesse können exakt erfaßt werden, und auch für die quantitative objektive Bewertung fortgeschrittener Arthrosen stehen noch keine ausreichenden, standardisierbaren Parameter zur Verfügung. Klinische Studien, die als Wirksamkeitsnachweis vorgelegt werden, führen meist subjektive Beobachtungen wie Schmerzfreiheit und Rückkehr zur normalen Beweglichkeit an. Diese Parameter sind jedoch kein Beleg, daß eine progressive Knorpelschädigung verlangsamt, aufgehalten und/oder rückgängig gemacht wurde.

In zahlreichen klinischen Studien wurde die Wirkung der SYSADOAs anhand des Lequesne-Indexes (43) oder eines ähnlichen, die Beschwerden beschreibenden Maßstabes erfaßt (44 - 55). Der Lequesne-Index bewertet ausschließlich die Symptome der Arthrose, nämlich den Schmerz, zum Beispiel nachts oder den morgendlichen Anlaufschmerz, sowie die Mobilität der Gelenke, zum Beispiel die maximale Gehstrecke nach Gabe der Arzneistoffe. Mit Hilfe des Lequesne-Index wird also eine analgetische und/oder antiphlogistische Wirkung eines Arzneistoffes erfaßt, die ihren Ausdruck in einer schmerzlindernden und die Mobilität des Gelenkes verbessernden Wirkung findet. Auch nichtsteroidale Antiphlogistika verbessern diese Symptome und schneiden in diesen Untersuchungen gut ab. Theoretisch würde auch Morphium aufgrund seiner starken analgetischen Wirkung den Lequesne-Index reduzieren.

In einer Reihe von randomisierten und durch ein Placebo oder nichtsteroidales Antiphlogistikum kontrollierten Doppelblindstudien (44 - 55) konnten alle vier Arzneistoffe den Lequesne-Index oder einen anderen ähnlichen Beschwerde-Index vermindern, verbesserten also das Symptom Schmerz und die Mobilität. Die SYSADOAs waren gut verträglich, was unter anderem auf die fehlende Hemmung der Cyclooxygenasen zurückzuführen ist. Ein gewisses Risiko besteht jedoch bei der Anwendung von Hyaluronsäure, da dieser Arzneistoff intraartikulär injiziert werden muß. So wird derzeit das Risiko einer Gelenkinfektion auf 1:10 000 bis 1:30 000 geschätzt. Wertende Zusammenfassung

Die pharmakologischen Ergebnisse aus In-vitro- und Tierversuchen zur Wirkung von Symptomatic Slow Acting Drugs in Osteo-Arthritis zeigen, daß noch ein erheblicher Bedarf an präklinischen Untersuchungen besteht. Diese sollten nachweisen, ob und in welchem Maße diese Pharmaka bei klinisch relevanten Konzentrationen in die pathogenetisch bedeutsamen Reaktionen im arthrotischen Gelenkknorpel eingreifen. Bisherige Erkenntnisse rechtfertigen jedoch die Aussage, daß mit den Arzneistoffen eine klinische Wirkung im Sinne der SYSADOAs vorliegt.

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Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Jürgen Steinmeyer,
Orthopädische Universitätsklinik,
Justus-Liebig-Universität Gießen,
Paul-Meimberg-Straße 3,
35385 Gießen

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