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PZ Titel

27.01.1997  00:00 Uhr

-Titel

  Govi-Verlag

Neues über Cytochrom-P450-Enzyme:
Folgen für die Pharmakotherapie?

  Bei der Behandlung mit Arzneimitteln fallen immer wieder Patienten auf, die nach Gabe von Standarddosen ungewöhnliche Reaktionen - mangelndes Ansprechen oder Überempfindlichkeit - zeigen. Neuere Studien belegen, daß dieses Phänomen zumindest teilweise erklärbar ist durch einen variablen Arzneimittelstoffwechsel, besonders durch das Cytochrom-P450-System.

Die P450-Enzyme sind Monoxygenasen, die molekularen Sauerstoff in ein Molekül einführen. Dies erhöht in der Regel die Wasserlöslichkeit, verbessert die renale Ausscheidung und verkürzt die Halbwertszeit.

Die große Gruppe der P450-Enzyme wird von einer Supergenfamilie kodiert. Es gibt insgesamt 477 P450-Sequenzen in 127 Subfamilien und 70 Familien; bei Säugetieren wurden 14 Familien mit 26 Subfamilien identifiziert. So kennzeichnet der Name CYP2D6 ein Enzym der Subfamilie D aus der Familie 2. Vielen Enzymen kann man Substrate, zum Beispiel Arzneistoffe, zuordnen, die von diesem Enzym verstoffwechselt werden. Wenn zwei Arzneimittel von einem Enzym umgesetzt werden, kann es zu metabolischen Interaktionen kommen. Viele Arzneistoffe können aber auch von mehreren P450-Enzymen umgesetzt werden, und einzelne Enzyme kommen in verschiedenen Organen unterschiedlich häufig vor. Alle diese Faktoren erschweren eine Voraussage möglicher metabolischer Interaktionen.

Die individuelle Clearance von Arzneistoffen kann erheblich schwanken, wie die Beispiele Propafenon und Spartein zeigen. Als Ursachen wurden genetische Defekte im Enzymsystem sowie exogene Einflußfaktoren wie Arznei- oder Nahrungsmittel identifiziert.

Erbfaktoren: der CYP2D6-Polymorphismus

Der Fall eines Patienten, der das Antiarrhythmikum Spartein nicht verstoffwechselt, führte auf die Spur des CYP2D6-Polymorphismus. Ein autosomal rezessiv vererbter Defekt führt bei acht bis zehn Prozent der Bevölkerung zu einer verringerten oder fehlenden Aktivität dieses Enzyms, das am Stoffwechsel zahlreicher, häufig verwendeter Arzneistoffe beteiligt ist. Man spricht von langsamen Metabolisierern (poor metabolizer) im Unterschied zu schnellen Metabolisierern (extensive metabolizer). Somit liegt definitionsgemäß ein genetischer Polymorphismus vor: Darunter versteht man ein monogen vererbtes Merkmal, das sich in mindestens zwei Phänotypen manifestiert, von denen keiner seltener als unter einem Prozent vorkommt. In Deutschland sind etwa sechs Millionen Menschen betroffen.

Inzwischen kennt man auch die molekularen Grundlagen des CYP2D6-Polymorphismus. Auf dem langen Arm des Chromosoms 22 liegt ein Gencluster aus den Genen CYP2D6, CYP2D7 und CYP2D8. Die beiden letzteren sind Pseudogene, so daß das funktionelle Protein von CYP2D6 kodiert wird. Eine Vielzahl von Mutationen und Deletionen in der DNA-Sequenz bis zur kompletten Deletion des gesamten Gens können zur Fehlfunktion des Enzyms führen.

Derzeit kann man den CYP2D6-Status eines Menschen auf zwei Wegen identifizieren: mit der Genotypisierung oder der Phänotypisierung. Beide Verfahren haben Vor- und Nachteile. Bei der Genotypisierung wird die Gensequenz in einem mehrstufigen Verfahren ermittelt. Am Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut in Stuttgart wurde dafür ein Multiplex-PCR-Verfahren entwickelt, bei dem nach der Präamplifikation der CYP2D6-Sequenz alle wichtigen Mutationen nach einer Art "Eintopfreaktion" in einem Arbeitsgang detektiert werden können. Bei der Phänotypisierung ermittelt man dagegen die individuelle Enzymfunktion; nach Gabe eines Arzneimittels (Spartein oder Dextromethorphan) mißt man im Urin des Patienten die Menge an Ausgangsstoff und Metaboliten und kann daraus auf die Enzymfunktion rückschließen.

Spekuliert wurde über eine Beteiligung von CYP2D6 am Stoffwechsel bestimmter Neurotransmitter. Der Phänotyp könnte zudem mit der Neigung zu bestimmten Krankheiten wie Morbus Parkinson oder Bronchialkarzinomen verbunden sein.

Eine wesentliche Konsequenz des CYP2D6-Polymorphismus besteht darin, daß bei gleicher Medikamentendosis extrem unterschiedliche Plasmakonzentrationen erreicht werden. So wurden nach Gabe von N-Propylajmalin (dreimal 20 mg) an 31 Patienten Steady-state-Plasmakonzentrationen zwischen 9 und 750 ng/ml erzielt. Im angenommenen therapeutischen Bereich von 60 bis 440 ng/ml lagen nur drei Patienten. Eine andere Studie bewies für Nortriptylin, daß langsame Metabolisierer mit einer Tagesdosis von 10 mg wirksame Plasmaspiegel erreichen, während ultraschnelle Metabolisierer mehr als 500 mg benötigen.

Die Annahme, daß langsame Metabolisierer mehr Nebenwirkungen erleiden, trifft immer dann zu, wenn der Ausgangsstoff die pharmakologische Wirkung auslöst. Umgekehrt haben langsame Metabolisierer einen schwächeren therapeutischen Effekt, wenn der Arzneistoff selbst inaktiv ist und durch CYP2D6 erst in die aktive Wirkform überführt wird. Dies ist bedeutend für Codein in der Schmerztherapie und Dihydrocodein in der Substitutionsbehandlung.

Metabolische Interaktionen sind möglich bei gleichzeitiger Gabe mehrerer CYP2D6-Substrate. Substanzen mit hoher Affinität wie Chinidin oder Propafenon können weniger affine Substrate wie Spartein oder Metoprolol verdrängen und deren Clearance reduzieren. Dieser Effekt tritt nur bei schnellen Metabolisierern auf (Phänotyp-spezifisch).

Exogene Einflüsse auf die Enzymaktivität

Die Aktivität einzelner Enzyme wird auch durch Arzneistoffe oder Nahrungsmittel beeinflußt. Ein Beispiel ist CYP3A4, das Arzneistoffe wie Lidocain, Ketoconazol, Diltiazem, Nifedipin, Verapamil, Ciclosporin metabolisiert. Eine bekannte Interaktion besteht zwischen dem Antihistaminikum Terfenadin und dem Antimykotikum Ketoconazol. Ketoconazol hemmt den CYP3A4-vermittelten Abbau von Terfenadin, das kumuliert und in höheren Konzentrationen einen repolarisierenden Kaliumkanal hemmt mit der Folge lebensbedrohlicher kardialer Arrythmien.

Umgekehrt steigert das Tuberkulostatikum Rifampicin die Aktivität von CYP3A4 und erhöht somit die Clearance von Arzneistoffen wie Methadon, Nifedipin und Midazolam. Daß der Induktionseffekt keineswegs nur in der Leber stattfindet, konnte kürzlich bewiesen werden. CYP3A4 wird im Endothel der Darmwand gebildet und kann Arzneistoffe während der Resorption metabolisieren. Dieser prähepatische duodenale Stoffwechsel betrifft neben Verapamil beispielsweise auch Ciclosporin, Midazolam und Nifedipin. Ein interessanter neuer Ansatz ist die gezielte Hemmung des CYP3A4, um den Plasmaspiegel teurer Arzneistoffe wie Ciclosporin anzuheben. Als potentieller Hemmstoff wird ein Flavonoid aus der Grapefruit derzeit intensiv beforscht.

PZ-Titel von Dr. Heyo Kroemer, Stuttgart
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