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Begrenzte Behandlungsoptionen bei entzündeter Bauchspeicheldrüse

15.01.2001
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PANKREATITIS

Begrenzte Behandlungsoptionen bei entzündeter Bauchspeicheldrüse

von Reiner Münch, Zürich

Das Pankreas (die Bauchspeicheldrüse) ist ein etwa 15 cm langes, 65 bis 80 g schweres parenchymatöses Organ, das sich quer im Retroperitonealraum des Oberbauchs, vom Duodenum nach links hinten oben bis zum Milzhilus erstreckt. Es handelt sich um eine gemischt exokrine und endokrine Drüse, die sowohl Enzyme und Zymogene als auch Insulin und Glukagon produziert. Neben gutartigen und bösartigen Neoplasien, die meistens vom Pankreasgangsystem ausgehen, und den seltenen hereditären Erkrankungen wie Mukoviszidose treten entzündliche Erkrankungen auf, die akut oder chronisch verlaufen können. Die Behandlungsmöglichkeiten sind beschränkt.

Die Hauptaufgabe des exokrinen Anteils besteht in der Produktion von täglich zwischen 6 und 20 g Verdauungsenzymen und Zymogenen in den Pankreasazini, die essenziell sind für die Digestion und Absorption der Nahrungsbestandteile Fett, Eiweiß, Zucker und Nukleinsäuren. Die Epithelzellen des abführenden Pankreasgangsystems produzieren täglich etwa 2,5 Liter Wasser und Bikarbonat. Erkrankungen des exokrinen Pankreas entstehen meist in den Azinuszellen sowie den Zellen des Gangepithels.

1983 und 1984 haben zwei internationale, multidisziplinär zusammengesetzte Arbeitsgruppen die seit 1963 gültige Marseiller Klassifikation der Pankreatitiden revidiert (1). Danach wird heute im wesentlichen nur noch zwischen einer akuten und einer chronischen Pankreatitis unterschieden, wobei letztere Gruppe in weitere kliniko-morphologische Formen unterteilt werden kann.

Akute Pankreatitis (AP): Mortalität sinkt

Unter dem Begriff der AP wird ein Spektrum verschiedener entzündlicher Läsionen wie Ödem, Nekrose, hämorrhagische Nekrose und Fettgewebsnekrose zusammengefasst, die sich im Pankreasgewebe selbst oder in den umliegenden Geweben abspielen. Das Ausmaß der Entzündung kann variieren, in der Regel bleibt diese aber auf das Stadium des Ödems oder der Fettgewebsnekrose beschränkt. Die entzündlichen Veränderungen sind reversibel; die Erkrankung kann aber auch fulminant, unter Umständen rasch letal verlaufen. Glücklicherweise sinkt die Sterblichkeit in den letzten Jahren deutlich. Lag die Mortalität der akuten Pankreatitis Mitte der achtziger Jahre noch bei 11 bis 15 Prozent, so liegt sie heute bei 5 bis 10 Prozent (2). Selbst die klinisch schwer verlaufenden hämorrhagischen Krankheitsbilder mit (sub)totaler Pankreasnekrose, an denen bis vor kurzem noch 60 bis 90 Prozent der Patienten starben, haben heute eine Mortalitätsrate von 10 bis 20 Prozent.

Die Häufigkeit der akuten Pankreatitis variiert je nach Region. Vergleichsweise niedrige Inzidenzzahlen werden aus England und den Niederlanden berichtet, während die Erkrankung in den USA und in Finnland deutlich häufiger auftritt. Deutschland liegt mit einer Inzidenzrate von etwa 15 Erkrankungen pro 100.000 Patienten pro Jahr im mittleren Bereich.

Die Auslöser innerhalb und außerhalb des Pankreas suchen

Die Ursache der AP kann außerhalb oder innerhalb der Bauchspeicheldrüse liegen (Tabelle 1). Die biliäre Pankreatitis, die weltweit mit 38 Prozent die häufigste extrapankreatisch bedingte Form der AP darstellt (3), heilt nach Sanierung der Gallenwege vollständig ab. Die zweithäufigste Ursache ist mit 36 Prozent der Alkoholabusus.

 

Tabelle 1: Ursachen der akuten Pankreatitis

LokalisationUrsachenExtrapankreatischGallengangsteine (~ 38 Prozent)
Alkohol (~ 35 Prozent)
Medikamente
Operationen
Traumata
Fettstoffwechselstörungen
Hyperparathyreoidismus
IntrapankreatischTumor
chronische Pankreatitis (akute Exazerbation)
Pancreas divisum

 

Auch Medikamente, in erster Linie vier Gruppen, können eine Pankreatitis auslösen: Antihypertensiva und Diuretika, Immunsuppressiva, Antibiotika und verschiedene andere (inklusive orale Kontrazeptiva) (4). Das Pankreas zählt zwar zu den intestinalen Organen, die besonders anfällig sind für medikamentös induzierte Schäden; dennoch sind pharmakologisch induzierte Pankreatitiden im Vergleich zu medikamentös-toxischen Leberschädigungen selten (Verhältnis 1:30). Ein gesicherter Zusammenhang konnte bisher lediglich für Azathioprin, Chlorothiazid, Furosemid, Sulfonamide, Tetrazykline, Estrogene, Natrium-Valproat und L-Asparaginase bewiesen werden.

Jede Operation kann durch eine AP kompliziert werden. Traumata (Fahrrad- und Autounfälle mit Aufprall auf das Steuerrad) sind die häufigsten Ursachen im Kindesalter. Eine AP ist die am häufigsten dokumentierte Komplikation der endoskopisch retrograden Darstellung des Pankreas- und Gallengangs (ERCP). Die Häufigkeit der klinisch relevanten, also mit akuten Oberbauchschmerzen einhergehenden akuten Pankreatitis wird in der Literatur mit 1 bis 7 Prozent angegeben. In der Regel verläuft diese Form mild und klingt innerhalb weniger Tage unter konservativen Maßnahmen ab. Auch Fettstoffwechselstörungen können mit einer AP assoziiert sein. Besonders hoch ist das Risiko bei Triglyceridspiegeln zwischen 1000 und 2000 mg/dl (5).

Die häufigste intrapankreatische Ursache ist das Pancreas divisum, eine embryonale Entwicklungsstörung mit fehlender Verschmelzung des dorsalen und ventralen Pankreas. Als Folge davon drainiert das Pankreassekret hauptsächlich durch die Papilla minor anstatt durch die Papilla major. In unserer Klinik fanden wir diese Anomalie bei vier Prozent der dargestellten Pankreasgänge. Sie war bei 20 Prozent der Patienten die Ursache für rezidivierende Pankreatitisschübe (6).

Symptome und Befunde

Typisch für die akute Pankreatitis sind plötzliche, heftige, kontinuierliche Schmerzen, besonders periumbilikal (um den Nabel herum) und im linken Oberbauch mit häufig gürtelförmiger Ausstrahlung in den Rücken (7). Die klinische Untersuchung ergibt einen deutlich kranken, subfebrilen, tachykarden Patienten mit hypotonen Blutdruckwerten, die bis zum Kreislaufschock führen können. Eine federnde, fast "gummiartige" Abwehrspannung des Abdomens ist der klinisch führende Befund. Übelkeit und Erbrechen sind ebenfalls häufig. Ein Ikterus ist mit etwa 10 Prozent selten, manchmal (etwa 10 bis 20 Prozent) ist die Lunge mitbeteiligt. Blassblaue Verfärbungen in der Nabelregion (Cullens´sches Zeichen) oder grün-bläuliche Verfärbungen der Flankenregion (Turner´sches Zeichen) sind selten, weisen aber auf eine schwer verlaufende nekrotisierende Pankreatitis hin.

Pankreasenzyme erhöht bei AP

Per definitionem ist die AP eine Entzündung des Pankreas mit oder ohne Beteiligung der umgebenden Strukturen und entfernt liegenden Organe. Die klinische Diagnose basiert daher auf akuten Abdominalschmerzen mit einer Erhöhung der Pankreasenzyme im Blut und/oder Urin. Generell wird dabei die Messung der Enzyme im Serum bevorzugt, lediglich zum Ausschluss einer Makroamylasämie sind Urinbestimmungen hilfreich.

Die Bestimmung der Amylase im Serum und Urin ist seit über achtzig Jahren der Eckpfeiler in der biochemischen Diagnostik der AP (8). Der photometrische Test ist technisch einfach, billig und das Resultat liegt schnell vor; alles Voraussetzungen für eine praktikable Diagnostik in einer Notfallsituation. Bei ausgezeichneter Sensitivität ist die Spezifität allerdings deutlich geringer, da eine Hyperamylasämie auch bei anderen Erkrankungen und Anomalien beobachtet werden kann.

Durch eine Bestimmung der Lipase oder der Pankreasisoamylase kann eine höhere diagnostische Spezifität erreicht werden. Die Pankreasamylase ist, verglichen mit der Lipase, zwar gleich sensitiv, aber weniger spezifisch. Die Serumlipase hat daher eine höhere diagnostische Effizienz (9). Wichtig: Die Höhe des Enzymanstieges korreliert nicht mit dem Schweregrad oder der Prognose der AP.

Die bildgebenden Verfahren haben keine primäre Bedeutung in der Diagnostik der AP, wohl aber bei der Abklärung der Ursachen biliärer oder traumatischer Pankreatitiden sowie bei der Verlaufskontrolle (Ausbildung von Pseudozysten oder eines Pankreasabszesses). Vor allem die Computertomographie kann in Ergänzung zum klinischen Gesamtbild zusätzliche Informationen zur Indikationsstellung und Planung eines operativen Eingriffs liefern. Eine endoskopisch retrograde Cholangio-Pancreatographie (ERCP) ist unbedingt beim zweiten ätiologisch unklaren Pankreatitisschub, zum Beispiel zum Ausschluss eines Pancreas divisum indiziert. Bei Verdacht auf eine biliäre Ursache ist die retrograde Darstellung der Gallenwege sinnvoll, da in diesem Fall durch eine Papillotomie eine Konkrementextraktion in gleicher Sitzung vorgenommen werden kann.

Therapie: Flüssigkeit, Elektrolyte und Analgetika

Der Rückgang der Mortalität der AP geht auf eine verbesserte und frühzeitigere Diagnose, eine bessere intensivmedizinische Betreuung und verfeinerte chirurgische Techniken zurück. Dennoch gibt es keine wirklich kausale Therapie außer bei den biliären Formen.

Die endoskopische Papillotomie (EPT), das ist die endoskopisch gestützte Schlitzung der Papilla vateri mittels Elektrochirurgie, mit Konkrementextraktion erwies sich in einer kontrollierten englischen Studie als äußerst wertvoll, da sie die Gesamtkomplikationsrate bei schweren Verläufen der biliären AP signifikant senken konnte (10). Wenn laufende Studien diesen günstigen Effekt bestätigen können, dürfte die EPT nicht nur bei beginnender Sepsis oder zunehmender Cholestase die Therapie der Wahl darstellen.

Das Problem der konservativen Therapie besteht darin, dass die Autodigestion des Organs zum Zeitpunkt der Diagnose bereits relativ fortgeschritten ist; eine direkte Hemmung der intrapankreatischen Enzymaktivierung oder der Autodigestion ist daher nicht möglich. Die Therapie zielt ab auf eine Linderung der Symptomatik und die Verhinderung oder Behandlung der Komplikationen (11). Die Nahrungskarenz bis zur Symptomfreiheit ist klinisch üblich, obwohl deren Effizienz nie bewiesen werden konnte. Sie ist unabhängig vom Enzymverlauf bis zur Schmerzfreiheit einzuhalten. Das kontinuierliche Absaugen von Magensaft verhindert das unangenehme Erbrechen wegen der Überdehnung und der verzögerten Entleerung des Magens. Die direkte Hemmung der Pankreassekretion durch hormonelle (Glucagon, Calcitonin, Somatostatin) oder nicht-hormonelle Substanzen (Atropin, Carboanhydrasehemmer) konnte in klinischen Studien ebenfalls nie überzeugend bewiesen werden. Auch das theoretische Konzept der Hemmung autodigestiver Enzyme, sei es durch Aprotinin (Trasylol®), Antifibrinolytika wie Gabexat-Mesilat (in der Schweiz zum Beispiel Foy®) oder durch Phospholipasehemmer wie EDTA oder Procainhydrochlorid, konnte bisher nicht in die Praxis umgesetzt werden.

Es hat sich daher bewährt, unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung bei allen Patienten mit einer standardisierten Basistherapie zu beginnen, die im wesentlichen Analgetika, zum Beispiel Procainhydrochlorid eventuell in Kombination mit Tramadol, Flüssigkeit und Elektrolyte beinhaltet. Eine rasche Korrektur des Flüssigkeitsdefizits in der Frühphase kann bei 30 bis 35 Prozent der Patienten den Verlauf günstig beeinflussen. Zum chirurgischen Eingreifen wird man sich vor allem bei foudroyantem Verlauf (Frühoperation) oder bei lokalen Spätkomplikationen (elektive Operation) entschließen.

Chronische Pankreatitis: im Frühstadium kaum zu erkennen

Die CP ist eine entzündliche Erkrankung des Pankreas, die im Gegensatz zur akuten Form zu einer irreversiblen, morphologisch und funktionell progressiven Veränderung des gesamten Organs führt (12). Im Langzeitverlauf kommt es zu einer schweren exokrinen und endokrinen Insuffizienz. Die umfangreiche moderne Literatur über die chronische Pankreatitis (CP) vermittelt ein sehr uneinheitliches Bild hinsichtlich Diagnose und Therapie, vor allem wegen einer Fülle von Widersprüchen (13). Diese sind vorwiegend bedingt:

  • durch das Fehlen einer einheitlichen Nomenklatur,
  • durch die breite Überschneidung im klinisch-biologischen Spektrum zwischen akuter (reversibler) und chronischer (progressiver) Pankreatitis im Frühstadium der Erkrankung und
  • durch die mangelhafte diagnostische Aussagekraft der verfügbaren Funktions- und Morphologietests bezüglich Frühdiagnose der chronischen Pankreatitis.

Zudem weist die chronische Pankreatitis ein heterogenes klinisches Spektrum auf, mit einem kontinuierlichen Wandel von Klinik, Funktion und Morphologie, je nach An- oder Abwesenheit lokaler Komplikationen. Ferner zeigt die Erfahrung, dass die CP erst nach längerer Krankheitsdauer klinisch sicher zu diagnostizieren ist. Zwischen Krankheitsbeginn und Manifestation der typischen Kennzeichen liegen durchschnittlich fünf Jahre. In dieser Periode ist eine zuverlässige Unterscheidung zwischen akuter (reversibler) und chronischer (progressiver) Pankreatitis nicht möglich.

Prinzipiell sind sämtliche Elemente des exokrinen Pankreas histologisch bereits im Frühstadium befallen; die endokrinen Anteile werden erst später und in deutlich geringerem Ausmaß befallen. Das exokrine Parenchymgewebe wird durch Narben ersetzt. Der Prozess kann mit oder ohne Pseudozystenbildung oder Verkalkungen einhergehen. Zwischen einer CP und dem Regenerationsstadium nach akuter Pankreatitis kann man histologisch nicht unterscheiden. Morphologische Kriterien ermöglichen bis zu einem gewissen Grad eine Unterscheidung zwischen einer kalzifizierenden (CCP) und einer nicht verkalkenden chronischen Pankreatitis (NCP).

Häufigste Ursache: Alkoholismus

Die Erkrankung ist morphologisch durch eine Vergrößerung des Pankreaskopfes, Kalkablagerungen im Parenchym, Pseudozystenbildung und die Entwicklung von Pankreas(gang)steinen charakterisiert. Damit sind klinisch unterschiedliche Krankheitsbilder assoziiert.

Der exakte pathophysiologische Mechanismus ist bis heute unklar. Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass verschiedene Wachstumsfaktoren (TGF-b, TGF-a) und deren Rezeptoren (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor) in einem überschießenden Ausmaß exprimiert werden sowie eine Deregulierung spezifischer Immunantworten und/oder eine Neuroimmunmodulation stattfindet.

Weitaus die häufigste Ursache in den industrialisierten Ländern, mit Ausnahme von England und Japan, ist der chronische Alkoholismus (Tabelle 2). Daneben spielen vermutlich noch nutritive und/oder genetische Faktoren eine Rolle.

 

Tabelle 2: Pathogenese der chronischen Pankreatitis

AlkoholischTropischIdiopathisch: juvenil (< 20 Jahre); senil (> 60 Jahre); Mutation des Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator geneHereditär: Mutation des kationischen Trypsinogen-Gens auf Chromosom 7ObstruktivMetabolisch: Hyperparathyreoidismus; HyperlipoproteinämiePancreas divisuma1-Antitrypsinmangel

 

Der alkoholischen CP wird die idiopathische CP gegenübergestellt. Im Rahmen einer prospektiven Langzeitstudie an 258 Patienten konnte bei 70 Prozent ein chronischer Aethylismus als Ursache identifiziert werden; 24 Prozent hatten eine idiopathische CP (14). Diese Gruppe wiederum lässt sich in zwei, möglicherweise sogar in mehrere Untergruppen unterteilen. Legt man das Alter der Patienten zugrunde, so gibt es eine juvenile CP, bei der das mittlere Manifestationsalter nach unseren Untersuchungen bei 21,2 Jahren liegt. Alle 13 von uns beobachteten Patienten hatten typische Symptome mit rezidivierenden Pankreatitisschüben, die bei 7 Patienten erstmals vor dem 25. Lebensjahr auftraten (15). 45 weitere Patienten mit idiopathischer CP waren zum Zeitpunkt der Diagnose wesentlich älter; 32 Patienten (71 Prozent) hatten das 60. Lebensjahr überschritten (16). In beiden Altersgruppen sind in erster Linie Männer betroffen; Verkalkungen des Pankreas gehören jeweils zum typischen Erscheinungsbild.

Auch die Gene sind beteiligt

Bei einigen erwachsenen Patienten konnte eine Mutation des "Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene" nachgewiesen werden, ohne dass diese Patienten an Cystischer Fibrose erkrankt wären (17).

Bei der hereditären Pankreatitis konnte der Gendefekt ebenfalls lokalisiert werden. Es handelt sich um eine Punktmutation des kationischen Trypsinogen-Gens auf dem Chromosom 7 (18). Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt. Hereditäre und juvenile chronische Pankreatitis ähneln sich im klinischen Bild; zudem findet man nicht selten bei der juvenilen CP auch Mutationen im kationischen Trypsinogen, so dass bei einzelnen Patienten korrekterweise eine hereditäre Pankreatitis klassifiziert werden müsste.

Bei 6 Prozent in der zitierten Follow-up-Studie (14) unserer 257 Patienten wurden seltenere Ursachen identifiziert. Hierzu zählen neben den angeborenen Formen Zustände mit Hyperkalzämien (Hyperparathyreoidismus), Fettstoffwechselstörungen oder der Status nach Nierentransplantation.

In den Tropen existiert eine Sonderform der chronisch verkalkenden Pankreatitis. Diese tritt gleichmäßig bei Männern und Frauen auf und manifestiert sich relativ früh. Die tropische Pankreatitis findet man mit einer besonders hohen Inzidenz in Kerala, einem Staat im Süden Indiens. Mangelernährung scheint ein wichtiger Faktor zu sein, wobei der Genuss von Cassava, einem proteinarmen, praktisch ausschließlich aus Kohlenhydraten bestehenden pflanzlichen Produkt, additiv zu wirken scheint.

Je nach Ursache differiert der Krankheitsverlauf

Die verschiedenen Krankheitsursachen führen zum Teil zu unterschiedlichen Langzeitverläufen, auf die wir anhand eigener Beobachtungen bei 205 Patienten mit Alkohol-induzierter CP sowie 82 Patienten mit idiopathischer CP, bei denen der Auslöser Alkohol fehlte, hingewiesen haben (19). Auffallend waren vor allem die große Häufigkeit von primär schmerzlosen Formen, die langsamere Progredienz der exokrinen und endokrinen Insuffizienz bei nicht-alkoholischer CP sowie Unterschiede in der Beziehung von endokriner und exokriner Pankreasinsuffizienz und Schmerz.

Ob diese Unterschiede der funktionellen Kapazität des exokrinen Pankreas im Langzeitverlauf der CP morphologisch, also zum Beispiel radiologisch fassbare Äquivalente aufweisen, ist nur durch sorgfältige morphologische und topographische Studien zu klären. Bisher konnten keine wesentlichen Unterschiede zwischen alkoholisch induzierter, nicht-alkoholisch induzierter und tropischer Pankreatitis in Indien und Afrika hinsichtlich Morphologie, Pankreassekretion und/oder Pancreatic stone protein-(PSP)-Spiegel nachgewiesen werden. Möglicherweise ist sogar die Trinkgewohnheit für den Verlauf der alkoholisch induzierten Pankreatitis entscheidend. Fortgesetzter Alkoholkonsum beschleunigt die morphologisch-funktionelle Organschädigung, während Abstinenz dazu führt, dass sich die Pankreasfunktion auf dem erreichten Niveau stabilisiert.

Symptome und Befunde bei chronischer Pankreatitis

Vom Standpunkt des Klinikers aus betrachtet, ist die chronische Pankreatitis ein schlecht definiertes, dynamisch ablaufendes Krankheitsbild. Abdominalschmerzen sowie endokrine und exokrine Insuffizienz sind das Hauptproblem (14, 20). Folgende Faktoren werden als Schmerzursache diskutiert:

  • azinäre Entzündung beim Pankreatitisschub,
  • Pseudozysten und perifokale Entzündung,
  • Hochdruck im Pankreasgangsystem und
  • Kompression der Nervenbahnen durch den Entzündungsprozess.

Die typischen Krankheitsmuster mit ihren wechselnden Leitsymptomen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Das Grundmuster der unkomplizierten alkoholischen Form besteht aus einem Frühstadium mit rezidivierenden Pankreatitisschüben während der ersten fünf Jahre und einem Spätstadium, bei dem die Schmerzen aufhören und sich zunehmend eine schwere Pankreasdysfunktion entwickelt. Dabei besteht eine direkte Korrelation zwischen Schmerz und Dysfunktion sowie Dauer der Krankheit.

 

Tabelle 3: Klassische Verlaufsmuster der chronischen Pankreatitis

VerlaufSymptomeUnkompliziertIm Frühstadium: rezidivierende Pankreatitisschübe

Im Spätstadium: Diabetes mellitus und/oder Steatorrhoe, Schmerzfreiheit KompliziertDauerschmerzsyndrom oder kurzfristige Schmerzattacken

plus pankreatogene Hyperenzymämie und/oder lokale Komplikationen, zum Beispiel extrahepatische Cholestase, Milzvenenthrombose, Duodenalkompression

 

Die akuten Pankreatitisschübe im Frühstadium entsprechen klinisch-biologisch dem Vollbild der akuten Pankreatitis. Zwischen den in der Regel kurz dauernden (weniger als sieben Tage) Schüben liegen beschwerdefreie Intervalle von Monaten bis Jahren. Eine definitive Unterscheidung einer akut-rezidivierenden von einer chronisch-rezidivierenden Pankreatitis ist bei Erkrankungsbeginn kaum möglich. Mit zunehmender Dauer der Krankheit und anhaltendem Alkoholabusus werden die Schübe leichter und seltener, um im Spätstadium mit zunehmender Pankreasinsuffizienz spontan zu verschwinden (21). Es scheint, dass mit der fortschreitenden Organzerstörung nicht mehr genügend intaktes Drüsengewebe für azinäre Entzündungsschübe zur Verfügung steht, so dass man von einer "ausgebrannten" CP sprechen kann. Das schmerzfreie Spätstadium ist charakterisiert durch Diabetes mellitus, Diarrhöe und Steatorrhoe. Primär schmerzlose Verläufe sind bei der alkoholischen Form sehr selten, man findet sie dagegen bei etwa der Hälfte der nicht-alkoholischen idiopathischen CP (14, 21).

Das dritte typische Muster mit Komplikationen ist der Dauerschmerz, ein häufig schwerer, mehr als zehn Tage anhaltender Schmerz, oder aber kurzfristig rezidivierende Pankreatitisschübe. Das Dauerschmerzsyndrom ist praktisch immer bedingt durch lokale Komplikationen, vor allem Pseudozysten oder Abflussbehinderung im Pankreas- und Gallengangsystem.

Diagnose mit Funktionstests und Radiologie

Die Beurteilung der Funktion des exokrinen Pankreas hat die größte Bedeutung für die Diagnose der chronischen Pankreatitis. Pankreasfunktionstests beschreiben direkt oder indirekt Vorgänge der Synthese oder Sekretion, die im Parenchym des exokrinen Pankreas ablaufen. Je nach Stimulationsart der exokrinen Drüsenfunktion unterscheidet man direkte und indirekte sowie sondenbenötigende und sondenlose Testverfahren (21, 22) (Tabelle 4). Die Bestimmung von Chymotrypsin und Elastase I im Stuhl weist eine ausreichend hohe Sensitivität und Spezifität auf, so dass auf den Einsatz des invasiven und aufwendigen Sekretin-Pankreozymin-Tests verzichtet werden kann.

 

Tabelle 4: Pankreasfunktionstests

MethodikVerfahrenDirekte Tests: Prüfung der SekretionskapazitätSekretin-Test
Sekretin-Pankreozymin-Test
Indirekte Tests: Prüfung der SekretionskapazitätLundh-Test (mit Sonde)
Serum-Provokationstests
Chymotrypsin im Stuhl
Elastase I im Stuhl
Indirekte Tests: Prüfung der DigestionskapazitätPABA-Test
Pankreolauryltest
Stuhlfettbestimmung

 

Der radiologische Nachweis der Pankreasverkalkungen gilt ebenso wie die exokrine Pankreasinsuffizienz als eindeutiger Hinweis auf eine CP. 50 bis 90 Prozent der Patienten weisen im Spätstadium der Erkrankung Verkalkungen auf. Die Mechanismen der Lithogenese sind weitgehend ungeklärt. Neuere Untersuchungen über das "Pancreatic stone protein" (PSP) lassen vermuten, dass die intraduktalen Pankreaskonkremente, die in Verbindung mit einer Verminderung des PSP auftreten, auf eine pathogenetisch wichtige Störung bei der CP hinweisen.

Von den übrigen radiologischen Verfahren weist das ERP (endoskopisch retrograde Pankreatographie) im Vergleich zur Computertomographie und zum Ultraschall die höchste diagnostische Effizienz mit einer Sensitivität von etwa 80 Prozent bei einer Spezifität von etwa 90 Prozent auf. Vor allem in der Spätphase der Erkrankung kann das ERP wichtige Hinweise über die Morphologie des Pankreasgangsystems und der Gallenwege, zum Beispiel vor geplanten Operationen, bieten.

Therapie mit Diät und Analgetika

Die therapeutischen Möglichkeiten bei der CP sind noch geringer als bei der akuten Erkrankung. Die Therapieziele lauten:

  • Schmerzbehandlung,
  • Sanierung lokaler Komplikationen,
  • Substitution der exokrinen (Steatorrhoe) und endokrinen Insuffizienz (Diabetes mellitus) und
  • Ausschalten der verantwortlichen Ursachen (soweit möglich).

Mit einer ausgewogenen und angepassten Diät soll der Patient einen guten Ernährungs- und Allgemeinzustand erreichen und erhalten. Eine absolute lebenslange Alkoholkarenz ist unumgänglich. Die Schmerztherapie erfolgt empirisch und symptomatisch. Schmerzfreiheit wird im Frühstadium durch Ausschalten der Ursache, vor allem des Alkoholabusus, sowie der lokalen Komplikationen (vor allem Pseudozysten) erreicht. Bei anhaltendem Alkoholmissbrauch wird der Patient im Spätstadium spontan schmerzfrei, allerdings in Verbindung mit einer schweren Pankreasdysfunktion.

Die je nach Schweregrad abgestufte Therapie des Schubes erfolgt nach den gleichen Prinzipien wie bei der akuten Pankreatitis (11). Man gibt ein peripher wirkendes Analgetikum allein oder in Kombination mit einem schwach zentral wirksamen Analgetikum oder einem Psychopharmakon. Auch stark wirksame Opioide können bei Bedarf eingesetzt werden. Als ultima ratio kann man chirurgische Verfahren diskutieren. Schmerzen über mehr als zehn Tage oder kurzfristig wiederkehrende Pankreatitisschübe signalisieren meist lokale Komplikationen, die in der Regel chirurgisch saniert werden müssen.

Substitution von Pankreasenzymen

Ein weiterer zumindest theoretisch interessanter Ansatz in der Schmerztherapie besteht in der Gabe hoher peroraler Dosen von Pankreasenzymen mit der Absicht, durch einen Feedback-Mechanismus die Pankreassekretion zu hemmen und damit den durch den Sekretionsdruck bedingten Schmerz zu beeinflussen (23). Entscheidend ist die Zufuhr hoher Trypsindosen; der Gehalt an Lipase oder anderen Enzymen ist bei dieser Zielsetzung unwichtig. Klinische Studien sind bisher widersprüchlich verlaufen. Dennoch ist ein Therapieversuch gerechtfertigt, insbesondere, wenn die morphologischen Veränderungen noch nicht weit fortgeschritten sind und der Pankreasgang im ERCP noch nicht dilatiert ist.

Bei der Therapie der exokrinen Insuffizienz ist weniger der Trypsingehalt als vielmehr der Lipaseanteil entscheidend, der in aktiver Form in das Duodenum gelangt. Lipase ist im Gegensatz zu Trypsin relativ labil, es wird bei einem pH<4 bereits irreversibel denaturiert.

Der Kliniker hat die Wahl zwischen vier Therapieformen zur Substitution bei exokriner Pankreasinsuffizienz (24). Konventionelle Enzympräparate bestehen meist aus Extrakten von Schweine- oder Rinderpankreas. Nachteil: Sie sind im sauren Milieu des Magens nicht stabil. Durch Zugabe von Säure blockierenden Arzneistoffen wie H2-Blockern oder Protonenpumpenblockern oder von Säure neutralisierenden Substanzen (Antazida) lässt sich dieser Nachteil eliminieren. Speziell verkapselte Enzympräparate verlegen den Auflösungsort in das alkalische Milieu des Duodenums und gewährleisten so die Stabilität der Enzyme. Die Wirksamkeit dieser Präparate hängt entscheidend von der Partikelgröße ab. Mikrokapseln, die größer als 2 µm sind, werden möglicherweise getrennt vom Chymus aus dem Magen entleert.

Der erfolgversprechendste Ansatz liegt in säurefesten Lipasen, die sich aus Pilzspezies oder gentechnologisch gewinnen lassen. Ihre Aktivität ist über einen breiten pH-Bereich von unter 4 bis größer 7 gewährleistet. Erste klinische Daten zu einer erfolgreichen Substitution liegen vor, allerdings fehlen vergleichende Untersuchungen zum Beispiel mit mikroverkapselten Präparaten. Die Pilzlipasen (Rizolipase aus Rhizopus arrhizus, zum Beispiel Nortase®, Lipancryl®, Enzyplex®) weisen allerdings einige wesentliche Nachteile auf, insbesondere einen Wirkungsverlust im Dünndarmlumen (!) in Gegenwart von Gallensäuren.

Möglicherweise stehen bald wesentlich potentere Lipasen zur Verfügung. In Tierexperimenten wurde die Schweinelipase mit einer durch Pseudomonas gebildeten, bisher nicht zugelassenen bakteriellen Lipase an komplett pankreatektomierten Hunden verglichen. In diesem Experiment musste die 75-fache Menge an Schweinelipase zugeführt werden, um die Steatorrhoe zu korrigieren.

Als Kriterien für eine erfolgreiche Therapie der exokrinen Pankreasinsuffizienz gelten eine deutliche Linderung der Beschwerden, Gewichtszunahme, Senkung der Stuhlfrequenz und Verminderung des Stuhlgewichts bei gleichzeitigem Anstieg der Stuhlkonsistenz. Therapieversager beruhen entweder auf einer Fehldiagnose, mangelnder Compliance, Zerstörung der aktiven Enzyme, insbesondere der Lipase durch das azide Milieu des Magens, oder einer zu niedrigen Dosierung.

Das generelle Problem ist die relativ geringe Lipaseaktivität der Enzympräparate. Um die Fettmalabsorption bei schwerer exokriner Insuffizienz vollständig zu korrigieren, müsste man 300.000 bis 600.000 IU Lipase zuführen, das entspricht etwa 18 g Pankreatin. Eine solche Menge ist im Alltag nicht zu schlucken. Die Dosierung muss vielmehr individuell angepasst werden und auch Faktoren wie vorausgegangene Magenoperationen oder Diabetes mellitus berücksichtigen. Als Richtdosis kann man die simultane Einnahme von 30.000 bis 50.000 IU Lipase zu den großen und etwa 20.000 IU zu den kleinen Mahlzeiten empfehlen. Dennoch kann man nur bei leichter Steatorrhoe (zwischen 15 und 20 g Fett pro Tag) mit einer vollkommenen Normalisierung der Stuhlfettausscheidung rechnen.

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  24. Lösor, Chr., Fölsch, U. R., Differentialtherapie der exokrinen Pankreasinsuffizienz - Aktuelle Aspekte und zukünftige Perspektiven der Substitutionstherapie mit Pankreasenzymen. Z. Gastroenterol. 33 (1985) 715 - 722.

 

Der Autor

Reiner Münch studierte Medizin an der Freien Universität Berlin und wurde 1975 promoviert. 1977 wechselte er an die Medizinische Poliklinik der Universität Zürich und arbeitete in den Abteilungen für Infektionskrankheiten und für Gastroenterologie. Im Februar 1990 erhielt er die Venia legendi für das Fach Innere Medizin, speziell Gastroenterologie, und wurde 1999 zum Titularprofessor der Universität Zürich ernannt. Im Mai 1992 eröffnete Professor Münch ein Zentrum für Gastroenterologie an einer Zürcher Privatklinik, dem heute drei Gastroenterologen und vier Viszeralchirurgen angehören. Seine wissenschaftlichen Schwerpunkte umfassen das Studium von Enzymen, unter anderem der b-Laktamasen und der Pankreasenzyme, sowie die endoskopische Diagnose und Therapie von Gallengangsteinen, Gallenwegstrikturen und Veränderungen des Pankreas.

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Reiner Münch
GastroZentrum Hirslanden
Witellikerstraße 40
CH-8029 Zürich
gastrozentrum@bluewin.ch
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