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Paradigmewechsel in der Therapie

18.01.1999
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-TitelGovi-Verlag

HERZINSUFFIZIENZ

Paradigmewechsel in der Therapie

von Hans-Joachim Gilfrich, Frankfurt am Main

Die chronische Herzinsuffizienz ist eine ernste und häufige Erkrankung, an der mehr Patienten sterben als an allen Krebsformen zusammen. Die bessere Kenntnis der pathophysiologischen Vorgänge veränderte das therapeutische Konzept völlig. Nicht nur die Linderung der Symptome, sondern vor allem die Vorbeugung werden zum Behandlungsziel; es gilt, die Progression der asymptomatischen Funktionsstörung zur manifesten Herzinsuffi-zienz zu verzögern oder zu verhindern. Daher steht die Hemmung der neurohormonalen Aktivierung im Mittelpunkt der medikamentösen Therapie. Der Paradigmenwandel wird zudem an einer positiven Einstellung zum früher verpönten körperlichen Training erkennbar.

Das Syndrom Herzinsuffizienz kann als eine für die Organdurchblutung unzureichende Pumpleistung definiert werden. Je nach der von Druck und Volumen oder Gewebsuntergang hauptsächlich betroffenen Herzkammer unterscheidet man die Links- und Rechtsherzinsuffizienz oder bei Beeinträchtigung beider Teile eine globale Herzinsuffizienz.

Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Erkrankungen mit deutlich altersabhängiger Prävalenz und Inzidenz. Zwischen dem 65. und 75. Lebensjahr sind zwei bis fünf Prozent der Bevölkerung betroffen, bei den über Achtzig-jährigen beträgt der Anteil nahezu zehn Prozent. Ihre Prognose ist schlecht. Die Zahl der durch Herzinsuffizienz verursachten Todesfälle hat sich seit 1968 vervierfacht, die Einjahresletalität liegt abhängig vom Schweregrad zwischen zehn und fünfzig Prozent. Häufige Krankenhausaufenthalte stellen zudem ein riesiges gesundheitspolitisches Problem dar.

Die häufigsten Ursachen sind die koronare Herzkrankheit und/oder der arterielle Hochdruck. Deutlich seltener wird sie durch idiopathische Kardiomyopathien, Herzfehler oder Lungenerkrankungen hervorgerufen.

Wie entsteht eine Herzinsuffizienz?

Am Beginn der Erkrankung steht eine Schädigung des Herzmuskels durch ein akutes Ereignis, zum Beispiel einen Myokardinfarkt, eine ständige Druck- oder Volumenüberlastung oder eine genetische Disposition. Dadurch verformt sich die Herzkammer (Remodeling), was sich in strukturellen Veränderungen wie Größenzunahme der Herzmuskelzellen, Ablagerungen von Bindegewebe und dem dehnungsinduzierten programmierten Zelltod, der Apoptose, äußert (1). Die progrediente Schädigung verändert die Architektur des Myokards und führt zu Erweiterung und Kontraktionsschwäche der Kammern. Sehr früh werden kompensatorisch hormonelle Mediatoren aktiviert, die akut eine ausreichende Herzleistung aufrechterhalten, im weiteren Verlauf jedoch Bindegewebswachstum und Zelltod fördern und über eine arrhythmogene Wirkung zum plötzlichen Herztod führen können. Führend sind dabei das sympatische Nervensystem und das Renin-Angiotensin-System.

Die ventrikuläre Dysfunktion stellt somit einen dynamischen Prozeß dar, der mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten abläuft und über strukturelle Veränderungen und Kompensationsmechanismen in einem Circulus vitiosus zur chronisch-manifesten Herzinsuffizienz führt. Ist dieses Stadium erreicht, wird die Prognose der Patienten äußerst ungünstig.

Die Diagnose stützt sich auf typische, allerdings unspezifische Symptome wie Atemnot oder vermehrte Erschöpfbarkeit sowie die objektiven Manifestationen einer Funktionsstörung des Herzens. Dazu zählen Zunahme der Herzgröße im Röntgenbild und Echokardiogramm, eine echokardiographisch feststellbare verminderte Auswurfleistung sowie Wassereinlagerungen in Lunge und abhängigen Körperpartien.

Der Schweregrad der Herzinsuffizienz wird nach der revidierten Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) beurteilt, die die Patienten entsprechend ihrer funktionellen Leistungsfähigkeit in die Stadien I bis IV einstuft.

Nicht medikamentöse Therapie

Vor Beginn einer medikamentösen Behandlung ist zu klären, ob die gestörte Ventrikelfunktion durch eine kausale Therapie, etwa eine Klappenoperation oder revaskularisierende Maßnahmen, verbessert werden kann. Im Sinne einer Primärprävention ist es nötig, Risikofaktoren oder Krankheiten, die zu dieser Funktionsstörung führen, zu behandeln. Dies umfaßt eine effiziente Blutdrucksenkung, gute Diabeteseinstellung, Normalisierung der Blutfette sowie Gewichtsreduktion und Nikotinverzicht.

Nicht medikamentöse Maßnahmen wie Kochsalzrestriktion, Beschränkung der täglichen Trinkmenge auf maximal zwei Liter und tägliche Gewichtskontrolle sind wirksame Allgemeinmaßnahmen. Gezieltes, regelmäßiges körperliches Training wurde in den letzten Jahren zum wichtigen Bestandteil der Therapie; es vermindert Störungen der Ventilation, der peripheren Zirkulation und des Metabolismus der Skelettmuskulatur. Selbst bei schwerer, aber stabiler Herzinsuffizienz kann regelmäßiges Ausdauertraining die Belastbarkeit stärken und die Sauerstoffaufnahme der Skelettmuskulatur erhöhen. Hierzu genügen drei- bis fünfmal pro Woche 30 Minuten Radfahren, zunächst unter ärztlicher Aufsicht. Ob körperliches Training die Prognose der Patienten beeinflußt, ist bisher nicht bekannt.

Stadiengerechte Arzneitherapie

Grundsätzlich orientiert sich die medikamentöse Therapie an den Krankheitsstadien und der Akuität der Symptome. Eine schwere akute Herzinsuffizienz ist anders zu behandeln als eine schleichend zunehmende Symptomatik. Bei der akuten Herzinsuffizienz sind unverändert symptomatische Maßnahmen wie eine intensive Diuretika-Therapie und die Gabe hochwirksamer leistungssteigernder Medikamente wie Catecholamine notwendig, ohne daß der Einfluß auf die Langzeitprognose berücksichtigt werden muß.

Ganz andere Voraussetzungen gelten bei der Behandlung der chronischen Form. Hier heißen die primären Therapieziele heute: Verbesserung der Prognose und der Lebensqualität. Ein möglichst früher Einsatz von Medikamenten – selbst dann, wenn der Patient nahezu symptomfrei ist – soll die Progression der Funktionsstörung aufhalten ( 2,3 ).

Phytotherapie

Bei leichteren Formen der Herzinsuffizienz werden seit langem standardisierte Crataegus-Extrakte in Tagesdosen von 150 bis 200 mg eingesetzt. Allerdings fehlen bisher größere, allgemein akzeptierte Untersuchungen, die die Wirksamkeit der Phytotherapie zweifelsfrei belegen.

"Survival and Prognosis: Investigation of Crataegus-Extract WS 1442 in CHF" – kurz SPICE – heißt eine große internationale Studie, die an 1800 Patienten mit deutlich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion über zwei Jahre doppelblind und placebokontrolliert prüft, ob der Weißdorn-extrakt Progression und Prognose der Herzinsuffizienz beeinflussen kann. Die übliche Therapie mit ACE-Hemmern oder Diuretika und Digitalis wird fortgesetzt. Krankenhaus-einweisungen wegen Herzinsuffizienz, Herzinfarkt oder Tod sind harte Endpunkte der Studie. Deren Ergebnisse dürften den endgültigen Stellenwert dieser Therapiemöglichkeit definieren und bei positivem Resultat der Phytotherapie erheblichen Aufschwung geben.

ACE-Hemmer als Standardtherapie

Die frühe Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist hauptsächlich verantwortlich für das Fortschreiten der myokardialen Schäden; daher stellt die verminderte Bildung von Angiotensin II durch die ACE-Hemmer eine nahezu kausale Therapie mit Einfluß auf Prognose und Symptomatik dar. Mehrere große Studien haben den Effekt auf Mortalität und Krankenhausaufenthalte bei symptomatischer Herzinsuffizienz überzeugend dokumentiert (3). Diese Wirkstoffklasse gehört daher zur Standardtherapie der Herzinsuffizienz.

Pharmakodynamische Unterschiede zwischen den Substanzen bestehen nicht, eine unterschiedliche Pharmakokinetik ermöglicht Variationen im Dosierungsintervall und Ausscheidungsweg. ACE-Hemmer verbessern die Belastbarkeit, vermindern die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten und beeinflussen das Auftreten von Reinfarkten und instabiler Angina pectoris.

Vor Therapiebeginn muß sich der Arzt über den Hydrationszustand und die Nierenfunktion der Patienten Klarheit verschaffen. Eine bereits eingeleitete Diuretika-Therapie sollte möglichst reduziert und die ACE-Hemmer einschleichend in kleinsten Dosen gegeben werden. Sonst drohen Blutdruckabfall und Verschlechterung der Nierenfunktion. Ohnehin ist ein Kreatininanstieg um 10 bis 15 Prozent zu Beginn der Therapie möglich. Liegt der Kreatinin-Ausgangswert über 3 mg/dl, sollte auf ACE-Hemmer verzichtet werden. Das gilt auch bei erhöhten Serum-Kalium-Werten.

Eine häufige, wenn auch harmlose Nebenwirkung ist der Reizhusten (7 bis 10 Prozent), gefährlich das seltene Angioödem. Absolute Kontraindikation für ACE-Hemmer sind beidseitige Nierenarterienstenosen, eine Behinderung im Ausflußtrakt des linken Ventrikels sowie ein bereits vorher unter ACE-Hemmern aufgetretenes Angioödem.

Vergleicht man die übliche ACE-Hemmer-Dosierung in den großen Studien mit den Dosen im klinischen Alltag, ergeben sich erhebliche Diskrepanzen. Durchschnittlich werden nur etwa 20 Prozent der in Studien erfolgreichen Arzneimitteldosis verabreicht. Die verordnenden Ärzte befürchten Nebenwirkungen und gehen offenbar davon aus, daß der mit hohen Dosen belegte therapeutische Effekt auch bei niedriger Menge zu erzielen sei. In einer fast fünf-jährigen Studie bei 3164 Herzinsuffizienz-Patienten wurde die Effektivität niedriger und hoher Dosen von Lisinopril verglichen (5). Die ATLAS-Studie ergab eindeutig, daß in der Hochdosis-Gruppe weniger Patienten starben (minus 8 Prozent) und weniger Krankenhauseinweisungen notwendig wurden (minus 24 Prozent). Die Rate von Gesamtsterblichkeit und Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz lag um 14 Prozent niedriger. Die Nebenwirkungsrate war in der Hochdosis-Gruppe kaum höher; kurios war die niedrigere Inzidenz von Husten.

Das bedeutet, daß bei üblicher Therapie mit ACE-Hemmern die Patienten einem annähernd gleichen Risiko ausgesetzt werden, ohne daß sie in bestmöglichem Umfang von der Behandlung profitieren.

Angiotensin-II-Antagonisten

Unter einer ACE-Hemmer-Therapie sind die Angiotensin-II-Spiegel in den Organen nicht so niedrig, wie man es bei Hemmung des Konversionsenzyms erwarten würde. Hierfür sind lokale Enzyme verantwortlich. Eine direkte Blockade des AT1-Rezeptors an der Endstrecke der Renin-Angiotensin-Kaskade könnte somit die schädlichen Angiotensin-Effekte stärker hemmen.

Der AT1-Rezeptorsubtyp vermittelt alle entscheidenden physiologischen Effekte von Angiotensin II, während die funktionelle Bedeutung des AT2-Rezeptors noch nicht vollständig geklärt ist. Es gibt aber Hinweise, daß eine Stimulation des AT2-Rezeptors wachstumshemmende Effekte auf Gefäßwand und Herzmuskel ausübt. Da unter AT1-Rezeptorenblockern der Angiotensin-Spiegel steigt, könnte die Blockade dieses Rezeptorsubtyps eine Stimulation des anderen Subtyps auslösen, was die Wirksamkeit verstärken würde. Dadurch wäre bei Herzinsuffizienz eine neue therapeutische Dimension erreichbar.

Die überraschenden Ergebnisse einer ersten großen vergleichenden Langzeitstudie zwischen Captopril und dem AT1-Rezeptorenblocker Losartan könnten diese Hypothese bestätigen (7). Bei älteren Patienten mit Herzinsuffizienz war – bei vergleichbarem Einfluß auf Symptomatik und Krankenhausaufenthalte – die Todesrate unter Losartan unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung signifikant niedriger. Vor allem der plötzliche Herztod trat deutlich seltener auf. Da diese Studie nicht konzipiert war, um eine Überlegenheit der AT1-Antagonisten über die bei Herzinsuffizienz etablierten ACE-Hemmer nachzuweisen, sondern das Studienziel der Nebenwirkungsrate galt, bleibt es Folgestudien überlassen, den exakten Stellenwert der neuen Arzneistoffgruppe zu definieren.

Die ELITE-Studie führte jedoch dazu, daß Losartan als erster AT1-Antagonist zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen wurde. Er bietet eine sinnvolle Alternative zu ACE-Hemmern, wenn diese aufgrund von Nebenwirkungen, etwa bei Reizhusten, nicht verordnet werden können. Die Zieldosis ist einmal täglich 50 mg bei einer Einstiegsdosis von 12,5 mg und Dosisverdoppelung nach einer Woche. Die Kontraindikationen entsprechen denen der ACE-Hemmer.

Diuretika nicht als Monotherapie

Aufgrund der Wasser- und Salzretention bei chronischer Herzinsuffizienz sind Diuretika unverzichtbar in der Basistherapie. Sie wirken vorwiegend symptomatisch; ihr Einfluß auf die Struktur des Herzmuskels, die Progression der Erkrankung und die Prognose ist letztlich nicht bekannt. Je ausgeprägter die Symptomatik, je akuter das Krankheitsbild, um so wichtiger und nachdrücklicher ist der Einsatz von Diuretika.

Die Arzneistoffe greifen an unterschiedlichen Abschnitten der funktionellen Grundeinheit der Niere, dem Nephron, an. Carboanhydrase-Hemmer blockieren die Rückresorption des filtrierten Natriums im proximalen Tubulus, während Schleifendiuretika im aufsteigenden Teil der Henle’schen Schleife und Thiazide im distal-tubulären Segment wirksam sind. Antikaliuretika greifen am spät-distalen Tubulus an. Die höchste Potenz besitzen die Schleifendiuretika, sie zeigen über einen weiten Konzentrationsbereich eine lineare Dosis-Wirkungskurve mit ausgeprägter Saliurese und Diurese. Die Bioverfügbarkeit von Torasemid ist mit 89 Prozent deutlich höher als die von Furosemid mit 60 Prozent, dessen Wirkung daher leichter durch Resorptionsstörungen vermindert wird. Furosemid und Piretanid werden zu 60 Prozent, Torasemid nur zu 10 Prozent renal eliminiert. Das Risiko einer Kumulation bei Niereninsuffizienz ist deshalb unter Torasemid geringer (8).

Die natriuretische Wirkung der Thiazide setzt langsamer ein, hält jedoch länger an; die Dosis-Wirkungskurve verläuft flach, so daß höhere Dosen kaum zusätzliche Effekte haben.

Die bei Herzinsuffizienz typische Kombination aus vermindertem zirkulierenden Blutvolumen und Wassereinlagerung wird von der Niere als Volumenmangel interpretiert und mit einer Steigerung der renalen Salz- und Wasserresorption beantwortet. Es kann zu einem inadäquaten Ansprechen auf Schleifendiuretika, einer Diuretika-Resistenz, kommen. Dann empfiehlt es sich, ein Schleifendiuretikum mit einem Thiazid zu kombinieren und beide in üblicher Dosierung zu verabreichen. Dieses Konzept der gleichzeitigen Blockade mehrerer Nephronabschnitte wird als sequentielle Nephronblockade bezeichnet. Bisher war es üblich, bei nachlassender Wirksamkeit die Monotherapie mit einem Schleifendiuretikum beizubehalten, aber dessen Dosis massiv zu erhöhen.

Als Nebenwirkung ist besonders die Exsikkose gefürchtet, die Verwirrtheitszustände und Schläfrigkeit vor allem bei alten Patienten auslösen und eine Thrombose verursachen kann. Auch eine Hypokaliämie kann zusammen mit Digitalis gefährlich sein, eine Hyperkaliämie kann durch gleichzeitige Therapie mit ACE-Hemmern entstehen. Die metabolischen Nebenwirkungen sind bei Herzinsuffizienz weniger bedeutend. Der hauptsächliche Nachteil der Diuretika liegt in der Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems. Daher ist die Kombination mit einem ACE-Hemmer besonders sinnvoll. Langfristig können ACE-Hemmer die Diuretika-Dosis vermindern, kurzfristig jedoch nicht ersetzen. Eine chronische Monotherapie mit einem Diuretikum ist keine adäquate Therapie der Herzinsuffizienz.

Digitalis: positiv-inotrop und dennoch effektiv

Die Herzglykoside haben nach langjähriger Diskussion ihren Platz in der Therapie der Herzinsuffizienz gefunden. Auch an ihnen ist der Paradigmenwechsel nicht vorüber gegangen.

Die positiv-inotrope Wirkung, lange Zeit neben der unbestrittenen antiarrhythmischen Wirkung bei Vorhofflimmern die wesentliche erwünschte Wirkung zur Leistungssteigerung des Herzens, hat ihren Stellenwert eingebüßt. Digitalis-Präparate werden vorwiegend eingesetzt, weil sie trotz Zunahme der Herzkraft die sympatho-adrenerge Aktivierung vermindern und die Herzfrequenz senken. Sie sind die einzige positiv-inotrope Arzneimittelgruppe, die den Sauerstoffbedarf des Herzmuskels nicht steigert.

Die DIG-Studie hat die Rolle von Digitalis neu definiert (9). 6800 Patienten mit Herzinsuffizienz erhielten neben Diuretika und ACE-Hemmern randomisiert Digoxin oder Placebo. Digoxin in einer mittleren Dosis von 0,25 mg senkte zwar die Sterblichkeit nicht, wohl aber die Zahl der Todesfälle durch Verschlechterung der Herzinsuffizienz sowie der Krankenhausaufenthalte. Bei kombinierter Auswertung von Tod und Krankenhausaufenthalten ergab sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Digitalis. Die Belastbarkeit und Lebensqualität wurden verbessert.

Herzglykoside sind somit auch bei Patienten mit Sinusrhythmus zusätzlich zu ACE-Hemmern und Diuretika unentbehrlich und werden bevorzugt bei höheren Schwere-graden und deutlich erweitertem linken Ventrikel eingesetzt. Ihre Wirkung bei Vorhofflimmern mit erhöhter Kammerfrequenz und linksventrikulärer Dysfunktion ist zur Normalisierung der Herzfrequenz notwendig.

Digoxin und Digitoxin sowie die halbsynthetischen Glykoside unterscheiden sich nicht durch ihre Pharmakodynamik, wohl aber durch ihre pharmakokinetischen Eigenschaften. Durch bessere Beachtung der eingeschränkten Nierenfunktion im Alter und durch Kontrolle der Blutspiegel sind die Nebenwirkungen bei Digoxin deutlich seltener geworden. Bei Digitoxin, das zunehmend wegen seiner von der Nierenfunktion unabhängigen Ausscheidung bei alten Menschen eingesetzt wird, nehmen die Intoxikationen jedoch zu. Das Schwinden der Muskelmasse im Alter als wesentlicher Anteil des Verteilungsraums wird zu wenig beachtet. Übelkeit und Appetitlosigkeit sind oft verkannte Symptome der Überdosierung. Gefährlich sind bradykarde Herzrhythmusstörungen und Kammerarrhythmien.

Betablocker wirken kardioprotektiv

Betablocker bei Herzinsuffizienz ? Eine etablierte Kontraindikation mutiert zur Indikation? Ganz so überspitzt läßt sich der Paradigmenwandel nicht definieren. Betablocker in Normaldosis gefährden zu Therapiebeginn nach wie vor Patienten mit Herzinsuffizienz, insbesondere bei ausgeprägter Symptomatik. Sie demaskieren eine latente Herzinsuffizienz durch ihre negativ-inotrope und die Herzfrequenz senkende Wirkung. Andererseits beruhte der Einsatz der Betablocker bei ausgewählten Patienten schon vor der Ära der ACE-Hemmer auf der engen Verknüpfung der Sympathikusaktivierung mit dem Fortschreiten der Erkrankung (10). Die Ergebnisse waren nicht einheitlich, Mißerfolge durch zu hohe Dosierung und zu rasche Dosissteigerung zwangsläufig.

Erst mit der Einstufung der Herzinsuffizienz als neurohormonale Erkrankung wurden Studien in größerem Stil durchgeführt, die tendentiell eine verbesserte Belastbarkeit und Prognose durch Betablocker ergaben (2). Ein Durchbruch gelang mit dem US Carvedilol Heart Failure-Programm (11). Die Gabe des nicht selektiven Betablockers Carvedilol, der noch eine Vasodilatation durch alpha-1-Blockade bewirkt, zusätzlich zur konventionellen Therapie reduzierte signifikant das Sterblichkeitsrisiko um 65 Prozent. Darüber hinaus bremste Carvedilol das Fortschreiten der Erkrankung und senkte die Häufigkeit der stationären Aufnahme unabhängig von der Ursache der Herzinsuffizienz. Die Therapie wurde mit extrem niedrigen Dosen begonnen und vorsichtig abhängig vom Körpergewicht über Wochen auftitriert. Der Nutzen von Carvedilol war dosisabhängig. Zwei der fünf Einzelstudien wurden vorzeitig beendet, nachdem festgestellt wurde, daß sich die Mortalität unter Placebo deutlich ungünstig entwickelte. Dieser Betablocker ist auch in Deutschland zur Therapie der Herzinsuffizienz zugelassen.

Die Eindeutigkeit des Studienergebnisses wirft die Frage auf, ob neben dem kardioprotektiven Effekt der Betablockade an sich auch die Gefäßerweiterung oder eine substanzspezifische Wirkung auf Apoptose, Hypertrophie und Fibrose des Herzmuskels besteht. Diese Eigenschaft würde Carvedilol gegenüber den sonst bei Herzerkrankungen bevorzugten beta-1-selektiven Blockern wie Bisoprolol oder Metoprolol herausheben. Diese Frage soll die laufende COMET-Studie klären, in der Carvedilol mit Metoprolol verglichen wird.

Daß auch beta-1-selektive Blocker statistisch unzweifelhaft bei Herzinsuffizienz erfolgreich sind, zeigen die Befunde der CIBIS-II-Studie, in der Patienten mit deutlich symptomatischer Herzinsuffizienz mit Bisoprolol behandelt wurden (12). Die Dosis wurde über sechs Monate bis zu 10 mg auftitriert und die Patienten im Mittel über 1,4 Jahre beobachtet. Die Gesamtsterblichkeit der Placebogruppe lag bei 17,3 Prozent, in der Bisoprolol-Gruppe hingegen bei 11,8 Prozent; das bedeutet eine 32-prozentige Abnahme der Gesamtsterblichkeit. Dieses Ergebnis beruht vor allem auf einer Reduktion des plötzlichen Herztodes um 45 Prozent. Auch Symptomatik und Krankenhausaufenthalte nahmen ab.

Offen ist die Frage, ob eine Betablockade bei asymptomatischen Patienten das Fortschreiten der Erkrankung beeinflußt. Da eine Aktivierung des Sympathikus bereits in diesem frühen Stadium nachweisbar ist, sollten Betablocker vorteilhaft sein, was besonders bei Hypertonikern und Postinfarktpatienten gerechtfertigt erscheint.

Eine Behandlung mit Beta-Rezeptorenblockern darf nur bei Patienten mit klinisch stabiler Herzinsuffizienz eingeleitet werden. Die Initialdosis sollte dabei 1/10 der Zieldosis nicht überschreiten. Die Dosissteigerung über drei bis sechs Monate wird engmaschig kardiologisch kontrolliert. Selbstverständlich sind dabei Kontraindikationen wie bradykarde Herzrhythmusstörungen und Asthma bronchiale zu beachten.

Nicht-glykosidische positiv-inotrope Substanzen

Beta-adrenerge Agonisten wie Dobutamin, Dopamin oder auch Inodilatatoren wie die Phosphodiesterasehemmer Enoximon und Milrinon stellen bei akuter, sonst therapierefraktärer Herzinsuffizienz und zur Überbrückung der Zeit bis zur Herztransplantation wichtige therapeutische Hilfen dar. Sie verbessern die Herzleistung und mindern die Atemnot. Bei Langzeittherapie außerhalb der Klinik aber erhöhen sie die Letalität und sind somit für die chronische Herzinsuffizienz ungeeignet.

Künftige Therapiekonzepte

Trotz einer möglichen Standardtherapie der Herzinsuffizienz mit vier bis fünf Substanzgruppen ist eine bessere Prognose der Patienten nur in kleinen Schritten erreichbar. Daher werden weitere vielversprechende Substanzgruppen klinisch erprobt. Dazu gehören die Endothelin-Antagonisten, die eine periphere Gefäßerweiterung auslösen und so die Herzleistung verbessern. Dieser Effekt kann trotz ACE-Hemmern, Diuretika und Digoxin nachgewiesen werden. Ungeklärt ist noch die Dauerhaftigkeit der hämodynamischen Wirkungen und die Möglichkeit der reflektorischen Aktivierung anderer neuroendokriner Systeme. Lebertoxische Nebenwirkungen, etwa von Bosentan, sind weitere Hürden für einen klinischen Einsatz (13).

Moxonidin, ein für die Hochdrucktherapie zugelassener Imidazolin-Rezeptorantagonist, dämpft den zentralen und peripheren Sympathikotonus und kann somit auch die Herz-insuffizienz beeinflussen. Ob sich diese günstigen Eigenschaften in der Dauertherapie bewähren, müssen laufende Studien erweisen (13).

Levosimendan erhöht die Calcium-Sensibilität der kontraktilen Proteine und wirkt somit positiv-inotrop. Zusätzlich inhibiert es selektiv die Phosphodiesterase IV, erhöht aber nicht den transmembranären Calciumstrom, so daß der Stoff nicht die arrhythmogene Potenz der Phosphodiesterase-Hemmer hat. Die Steigerung der Pumpleistung und die Gefäßerweiterung ohne Zunahme der Herzfrequenz verbessern sinnvoll die Hämodynamik. Langzeitstudien müssen zeigen, ob dieser vielversprechende Ansatz auch die Prognose günstig beeinflußt.

Literatur:

  1. Francis, G.S., Changing the remodeling process in heart failure. Current opinion in Cardiology 13, Nr. 3 (1998) 156-161.
  2. Massie, B., Heart failure 1997: a time to take a stock. Current opinion in Cardiology Nr. 3 (1997) 209-216.
  3. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Empfehlungen zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. AVP Sonderheft 10 (1998).
  4. Senni, M., et al., Congestive heart failure in the community. Circulation 98, Nr. 21 (1998) 2282-2289.
  5. Packer, M., ATLAS trial results. Reported at the American College of Cardiology, Atlanta 1998.
  6. Cardiovascularia 3 (1997). MMV Verlag, München.
  7. Pitt, B., et al., Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (ELITE). Lancet 349 (1997) 747-752.
  8. Knauf, H., Mutschler, E., Therapie mit Diuretika. Arzneimitteltherapie 16, Nr. 12 (1998) 374-384.
  9. The Digitalis Investigation Group, The effect of digoxin in mortality and morbidity in patients with heart failure. N. Engl. J. Med. 336, Nr. 8 (1997) 525-533.
  10. Waagstein, F., et al., Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br. Heart J. 37 (1975) 1022-1036.
  11. Packer, M., et al., The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N. Eng. J. Med. 334 (1996) 1349-1355.
  12. Dargie, H. J., The CIBIS II study. XXth congress of the European Society of Cardiology, Wien 1998.
  13. Thormann, J., et al., Therapiekonzepte der Herzinsuffizienz mit neuen Substanzen. Herz / Kreisl. 30, Nr. 11 (1998) 382-393.

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Hans-Joachim Gilfrich,
Sankt Katharinen-Krankenhaus I.
Medizinische Klinik Seckbacher Landstraße 65 60 389 Frankfurt

Professor Dr. Gilfrich hielt einen Vortrag über die aktuelle Therapie der Herzinsuffizienz am 19. Januar beim Fortbildungskongreß der Bundesapothekerkammer in Davos. Top

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