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Niedrige maligne Non-Hodgkin-Lymphome

18.01.1999
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-MedizinGovi-VerlagONKOLOGIE

Niedrige maligne Non-Hodgkin-Lymphome

von Annette Junker, Wermelskirchen

Als Hämoblastosen bezeichnen Onkologen geschwulstartige Entartungen des blutbildenden Systems, die Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten, das Knochenmark oder auch das Lymphsystem betreffen können. Zu diesen Neoplasien des lymphatischen Systems gehören auch der Morbus Hodgkin und die weitaus häufiger auftretenden Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).

Bei NHL können im Gegensatz zum Morbus Hodgkin nicht die typischen Hodgkin-Krebszellen nachgewiesen werden. Bei einer Differentialdiagnose hilft außerdem die Tatsache, daß der Morbus Hodgkin, anders als die NHL, zum ganz überwiegenden Teil in den Lymphknoten beginnt. Die unter NHL zusammengefaßten verschiedenen Arten unterscheiden sich in klinischen, histologischen, immunologischen, molekularen und genetischen Charakteristika.

Klassifikation

Im Laufe der Entdeckungsgeschichte der malignen Lymphome wurden verschiedene Einteilungen der NHL verwendet. Neben der grundsätzlichen Unterscheidung von niedrig- und hochmalignen Lymphomen, die jeweils entweder vorwiegend aus "Zyten" (niedrigmaligne) oder "Blasten" (hochmaligne) bestehen, zeigte die spätere Analyse immunologischer Parameter die notwendige Trennung in B- und T-Zell-Lymphome. In den 70er Jahren wurde die Kiel-Klassifikation eingeführt, 1994 die REAL-Klassifikation (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms). Sie integrierte die morphologischen Grundlagen der Kiel-Klassifikation, aber auch immunologische und molekularbiologische Befunde und führte zu einer Vereinheitlichung mit der Klassifikation der Vereinigten Staaten. Die REAL-Klassifikation wurde kürzlich von der WHO übernommen und ist mittlerweile weltweit anerkannt.

Verglichen mit den Lymphomen intermediärer und hoher Malignität ist der spontane Verlauf der niedrig malignen Lymphome zwar günstiger, doch eine vollständige Heilung kaum möglich. Bei einer hohen Ansprechrate auf die initiale Therapie (circa 80 Prozent), kommt es nämlich fast immer zu einem Rezidiv. Nachfolgende Therapien weisen eine zunehmend niedrigere Ansprechrate und -dauer auf. Innerhalb von fünf Jahren nach Diagnosestellung treten bei 20 Prozent und nach etwa acht Jahren bei 60 Prozent aller Patienten histologische Transformationen in aggressivere NHL auf. Die mittlere Überlebenszeit nach Transformation beträgt weniger als ein Jahr.

Die Ursache für die Entstehung der meisten Lymphome ist ungeklärt, man hat jedoch in mehr als 90 Prozent der NHL Chromosomenaberrationen nachgewiesen, die im Laufe des Lebens erworben wurden. Am häufigsten tritt bei Erwachsenen eine Verlagerung des bcl-2-Gens innerhalb des entsprechenden Chromosoms auf (Translokation t(14;18)). Sie wird bei 85 Prozent der follikulären Lymphome und 35 Prozent der diffusen großzelligen Lymphome gefunden. Die Translokation führt zu einer Überexpression des bcl-2-Proteins.

Es wird vermutet, daß die vermehrte Expression dieses bcl-2-Proteins das Leben der prämalignen B-Zellen verlängert, weil die Apoptose während der B-Zell-Entwicklung verhindert wird. Außerdem deuten viele In-vitro-Tumormodelle darauf hin, daß die bcl-2-Expression eine Mehrfachresistenz gegenüber Chemotherapien erzeugt.

Chronisch-lymphatische Leukämie (CLL)

Die CLL gehört zu den häufigsten NHL und stellt die leukämische Verlaufsform eines niedrigmalignen, lymphozytischen NHL dar. Die Krankheit verläuft extrem variabel. Die Überlebenszeit ab Diagnosezeitpunkt reicht von 2 bis 20 Jahren.

Binet entwickelte 1981 eine Stadieneinteilung, die prognostisch differente Gruppen und daraus resultierende Therapieempfehlungen definiert:

  • Stadium A: Hb> 10,0 g/dl, Thrombozytenzahl normal, < 3 vergrößerte Lymphknotenregionen
  • Stadium B: Hb> 10,0 g/dl, Thrombozytenzahl normal, = 3 vergrößerte Lymphknotenregionen
  • Stadium C: Hb = 10,0 g/dl und/oder Thrombozytenzahl < 100.000 x 109/l unabhängig von der Zahl der befallenen Regionen

Therapie

Übereinstimmung besteht darin, daß Patienten im Stadium A keiner Therapie bedürfen, Patienten im Stadium B nur dann, wenn die Krankheit symptomatisch verläuft.

Normalerweise befindet sich nur ein sehr geringer Anteil der CLL-Lymphozyten in der aktiven Phase des Zellzyklus, deshalb sind Alkylantien und nicht Antimetaboliten die Zytostatika der ersten Wahl. Chlorambucil und Cyclophosphamid gelten hier als die wirksamsten Medikamente. Die orale Gabe von Chlorambucil - täglich oder intermittierend, mit oder ohne Corticosteroide verabreicht - stellt auch heute noch in den meisten Fällen die Primärtherapie dar.

Bei Nichtansprechen auf Chlorambucil/Prednison oder Krankheitsprogression wurden bisher Polychemotherapieprotokolle wie COP oder CHOP eingesetzt.

Bessere Ansprechraten von 30 bis 70 Prozent bei vorbehandelten Patienten weist das bei CLL am besten untersuchte Purinanalogon Fludarabin (Fludara®) mit Raten kompletter Remission von 5 bis 37 Prozent auf. Fludarabin gilt daher als das effektivste Medikament zur Behandlung der refraktären CLL. Sein Stellenwert in der First-line-Therapie wird in klinischen Studien geprüft. Als Nebenwirkungen treten eine ausgeprägte Myelosuppression und langanhaltende T-Zell-Suppression mit erhöhtem Risiko opportunistischer Infektionen auf.

a-Interferon in einer Dosierung von dreimal 5 Millionen IE pro Woche als Erhaltungstherapie verlängert statistisch signifikant das Intervall bis zur nächsten Progression. Eine Monotherapie mit IFN-a bleibt zunächst die Standardtherapie für vorbehandelte Patienten. Inzwischen werden aber auch einige Kombinationsregime mit IFN-a klinisch geprüft. Beispielsweise deutet vieles darauf hin, daß die Kombination von IFN-a mit Cytarabin im Vergleich zur Monotherapie zu einer höheren Responderrate und einer längeren Gesamtüberlebenszeit führt.

Außer akuten Symptomen wie Fieber und Abgeschlagenheit treten als Nebenwirkungen unter Langzeittherapie mit IFN-a besonders Neuropathien (30 bis 40 Prozent) und Autoimmunopathien auf. Zudem wirkt die Substanz kardiotoxisch.

Neuere therapeutische Ansätze

Neben der Entwicklung und Prüfung neuerer Zytostatika wie Gemcitabin und Taxanen prüfen Kliniker derzeit eine Dosisintensivierung und immuntherapeutische Strategien. Wenn auch die Hochdosistherapie mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation bei Non-Hodgkin-Lymphomen noch nicht fest etabliert ist, weisen doch viele Daten auf einen Vorteil dieser Therapie für jüngere Hochrisikopatienten unter 60 Jahre hin. Die Ansprechrate von Patienten in Remission ist dabei höher als die von Patienten in Progression: 86 Prozent gegenüber 55 Prozent sind nach zwei Jahren rezidivfrei. Bei einer allogenen Stammzelltransplantation besteht sogar Hoffnung auf eine Heilung.

Anfang Juni wurde in Deutschland Rituximab (MabThera®), ein gentechnisch hergestellter monoklonaler Antikörper, zur Monotherapie bei Patienten mit rezidivierenden oder therapieresistenten follikulären Lymphomen im Stadium III bis IV zugelassen. Anders als viele andere Antikörper verfügt Rituximab über eine erhebliche eigene antitumorale Aktivität durch eine Aktivierung des Komplementsystems, eine Induktion der Apoptose und durch eine Anregung der antikörpervermittelten zellulären Zytotoxizität. Auch sind einige Studien der Phasen II und III, in denen Rituximab mit der derzeitigen Standardtherapie beim rezidivierenden B-Zell-Lymphom, dem CHOP-Schema, kombiniert wurde, vielversprechend. Optimale Dosierungen und Therapieregime einer solchen Kombinationsbehandlung müssen noch durch weitere Studien geklärt werden.

Nach einem Vortrag von Professor Dr. A. Wehmeier, Remscheid, während einer Veranstaltung der Ärztekammer Nordrhein im Oktober 1998

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