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Ölige Estradiol-Hemihydrat- Augentropfen 0,025 %

11.01.1999  00:00 Uhr

-PharmazieGovi-Verlag

Ölige Estradiol-Hemihydrat-
Augentropfen 0,025 %

Heike Fischer, Holger Reimann, Eschborn Rezepturmäßig herzustellende Estrogen-Augentropfen werden in den letzten Jahren verstärkt bei Konjunktivitis sicca verordnet. Betroffen vom "Trockenen Auge" sind bevorzugt Frauen in der Menopause, deren Estrogenspiegel erniedrigt ist. Aus einigen klinischen Untersuchungen und ärztlichen Erfahrungsberichten ergeben sich Hinweise auf einen positiven Effekt der lokalen Estrogen-Anwendung (1–5).

Häufige Anfragen aus Apotheken an das Neue Rezeptur-Formularium (NRF) betreffen vor allem die Art des Estrogens und die genaue Rezepturformel. Mit der Herstellung öliger Augentropfen ergeben sich für die Apotheke Folgeprobleme, unter anderem mit der Stabilität von fetten Ölen bei Hitzesterilisation, der Praktikabilität einer Sterilfiltration, der Ölresistenz von Filtrationsvorsätzen und Augentropfenflaschen, der Konservierung und der Haltbarkeit.

Rezepturformel

Zur Anwendbarkeit wasserlöslicher Derivate, zum Beispiel des Estriolhemisuccinat-Natrium, am Auge liegen den Autoren keine gesicherten Informationen vor. Das häufig genannte Estradiol ist in wasserfreier Form kaum erhältlich und wenig stabil (6). Das handelsübliche Estradiol-Hemihydrat (Ph. Eur.) ist praktisch unlöslich in Wasser. In fetten Ölen löst es sich nur wenig und langsam. In einer Konzentration von 0,025 Prozent lassen sich jedoch unter mäßiger Erwärmung stabile ölige Lösungen herstellen.

Als ölige Grundlage für die Augentropfen ist vor allem Sesamöl bekannt (7). Im Zusammenhang mit der apothekengerechten Herstellung öliger Atropin-Augentropfen ist auf eine Mischung aus dem eher dickflüssigen Rizinusöl und dem dünnflüssigen Neutralöl hingewiesen worden (8), die im Mischungsverhältnis 1 + 2 etwa die Viskosität von Sesamöl aufweist und in analoger Anwendung auch für Estradiol-Hemihydrat-Augentropfen geeignet zu sein scheint (9).

Auf den Zusatz eines Konservierungsmittels kann bei der wasserfreien Rezeptur verzichtet werden. Dies kommt der Behandlung am bereits gereizten Auge entgegen.

Apothekengerechte Herstellung

Nicht nur wegen möglicher Verluste bei der Filtration, sondern vor allem wegen der sehr niedrigen Einwaage an Wirkstoff soll eine Ansatzgröße von 40 Gramm nicht unterschritten werden. Da Packungsgrößen über zehn Gramm aus Hygienegründen nicht empfohlen werden und die Größe der Augentropfenflaschen entsprechend begrenzt ist, bietet sich die Anfertigung einer hierauf abgestimmten Anzahl Flaschen pro Rezeptur beziehungsweise die defekturmäßige Herstellung an. Dies kommt wegen der vergleichsweise teuren Filtrationsvorsätze und der aufwendigen Herstellungstechnik wirtschaftlichen Überlegungen entgegen.

Die Sterilisation im Endbehältnis scheidet schon allein wegen der mangelnden Temperaturresistenz ansonsten geeigneter Augentropfenflaschen aus. Empfohlen wird deshalb die Entkeimung durch ein Bakterien zurückhaltendes Einwegfilter unter Abfüllung in vorsterilisierte Behältnisse, wie sie behelfsmäßig auch ohne Reine Werkbank in der Apotheke ausgeführt werden kann.

Filtrierbarkeit

 

Wegen der stark temperaturabhängigen Viskosität von fetten Ölen erleichtert Erwärmung auf etwa 60 °C die Filtration. Auch ist die Verwendung eines speziellen Filtrationsvorsatzes für die Bakterien- und Schwebstofffiltration vorteilhaft: Mit einem ölresistenten und hydrophoben PTFE-Filter (10) lassen sich im Vergleich zu den bei wäßrigen Augentropfen üblichen hydrophilen Membranfiltern aus Cellulosenitrat oder -acetat größere Mengen mit weniger Kraftaufwand filtrieren.

Bei Verwendung einer 5-ml-Spritze kann zudem durch die reduzierte Querschnittsfläche ein höherer Druck erzeugt werden als mit großvolumigen Spritzen. Für die Druckfiltration sind Einwegspritzen mit Luer-Lock-Ansatz vorteilhaft, wie er bei sogenannten "dreiteiligen" Spritzen üblich ist. Allerdings ist das Öl bei längerem Kontakt wahrscheinlich mit der Elastomerdichtung dieser Spritzen unverträglich, so daß sie nur für geringe Mengen und kurzer Kontaktzeiten mit Lipiden verwendet werden sollen (11). Bei der Filtration größerer Mengen bietet sich die Verwendung einer zweiteiligen Spritze ohne Stempeldichtung an. Da Modelle mit einem Luer-Lock-Ansatz jedoch nur wenig verbreitet sind (11), ist bei der manuellen Druckfiltration besondere Vorsicht geboten.

Verpackung

Wichtig ist die Wahl eines ölverträglichen Packmittels, da Elastomerverschlüsse in der Regel ungeeignet sind (8). Vorzugsweise sind die Öligen Estradiol-Hemihydrat-Augentropfen 0,025 % deshalb in Augentropfenflaschen aus Polyethylen abzufüllen. Geeignete Flaschen sind gassterilisiert in Sterilschutzbeuteln beim Bedarfshandel erhältlich. Bei dem nicht gefärbten transparenten Kunststoff-Material ist anderweitig ausreichender Lichtschutz zu gewährleisten, beispielsweise durch eine geeignete Faltschachtel.

Qualitätsprüfungen

Estradiol läßt sich trotz der niedrigen Konzentration dünnschichtchromatographisch in den öligen Augentropfen nachweisen. Hierzu ist es jedoch notwendig, das Sesamöl vor der eigentlichen Entwicklung mit einem sehr unpolaren Fließmittel abzutrennen. Bei Bedarf ist so auch die Unterscheidung von 17a -Estradiol (12) möglich. Für einen ein visuellen Vergleich mit halbquantitativer Bestimmung der Estradiolkonzentration müssen die Referenzchromatogramme ebenfalls Sesamöl enthalten.

Haltbarkeit

Besondere Instabilitäten sind für Estradiol nicht bekannt. Schon wegen der Oxidationsanfälligkeit von Sesamöl sollte die Haltbarkeit auf drei Monate begrenzt werden, wobei sich die Lagerung nicht angebrochener Flaschen im Kühlschrank empfiehlt. Zur Vermeidung mikrobieller Kontaminationen sollte die Aufbrauchsfrist einer Packung nach Anbruch auf vier Wochen begrenzt werden. Das Etikett sollte mit dem Verfallsdatum gekennzeichnet sein und die Eintragung des Anbruchsdatums beziehungsweise des Enddatums der Aufbrauchsfrist durch den Patienten zulassen.

Literatur

Akramian, J., et al., Östrogen-Therapie in Keratokonjunktivitis Sicca, Spektrum Augenheilkd. 11/5 (1997) 195–197.

Huber, J., Klimakterium – Diagnose und Therapie, S. 157, 2. Auflage, Berliner Medizinische Verlagsanstalt, Berlin, 1995.

Messmer, E. M., Wenn das Auge trocken bleibt: das Sicca-Syndrom und seine Therapie, Pharm. Ztg. 143 (1998) 2001–2008.

Metka, M., et al., Geburtsh. Frauenheilk. 51 (1991) 143–145.

Sator, M. O., et al.: Treatment of menopausal keratoconjunctivitis sicca with topical oestradiol, Br. J. Obstet. Gynaecol. 105 (1998) 100–102.

Moser, U.: Monographie: Estradiol-Hemihydrat, in Hartke, K., et al. (Hrsg.), DAB-Kommentar. Wissenschaftliche Erläuterungen zum Deutschen Arzneibuch 1997, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart / Govi-Verlag, Eschborn, 1997.

Österreichische Apothekerkammer, Mitteilung an ABDATA vom 22. Mai 1995.

Reimann, H., Ölige Atropin-Augentropfen 0,5 %, Pharm. Ztg. 139 (1994) 50–52.

Christmann, Th., Hamm/Sieg, persönliche Mitteilung an das Laboratorium des NRF vom 11. Dezember 1998.

Schleicher & Schuell GmbH, Produktinformation zu Filtrationsvorsatz "Rezist 30/0,2 s", Datenblatt vom 10. Oktober 1997.

B. Braun Petzold GmbH, Melsungen, Produktinformation betreffend Omnifix® und andere Einwegspritzen, Mitteilung an das Pharmazeutische Laboratorium des NRF vom 08. Dezember 1998.

Albert, K., Identitätsprüfung von 17a -Estradiol, Pharm. Ztg. 143 (1998) 29–30.

 

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. Holger Reimann
Neues Rezeptur-Formularium (NRF)
Pharmazeutisches Laboratorium
Carl-Mannich-Straße 20
D-65760 Eschborn

 

Ölige Estradiol-Hemihydrat-Augentropfen 0,025 %

40-g-Ansatz 100 Masseteile

Estradiol-Hemihydrat 0,010 g 0,025 Teile

Sesamöl zu 40,0 g zu 100,0 Teilen

Das Estradiol-Hemihydrat wird in ein tariertes Becherglas eingewogen (Analysenwaage) und mit Sesamöl zu der vorgeschriebene Menge ergänzt. Unter Erwärmung und Rühren wird das Estradiol-Hemihydrat vollständig gelöst.

Die noch warmen Augentropfen werden wie folgt unter Filtration in vier vorsterilisierte 10-ml-Augentropfenflaschen aus Kunststoff abgepackt. Ölige Lösung wird in eine 5-ml-Einmalspritze mit Luer-Lock-Ansatz aufgezogen (11). Der Spritze wird ein geeigneter steriler Einmalfilter (10) und eine sterile Injektionskanüle aufgesetzt. Die Einstichstelle an der Sterilschutzfolie wird jeweils mit 2-Propanol gereinigt, dann mit der Kanüle durchstochen. Die öligen Augentropfen werden portionsweise in die Augentropfenflaschen filtriert. Hierbei ist die Kanüle soweit wie möglich in die Flasche hineinzuhalten, um ein durch elektrostatische Aufladung bedingtes Herausspritzen des Öles zu vermeiden. Die Einmalspritze wird vom Filtrationsvorsatz gelöst und mit weiterer öliger Lösung befüllt. Diese wird in gleicher Weise in die Augentropfenflaschen filtriert. Die Augentropfenflaschen werden verschlossen, aus dem Sterilschutzbeutel entnommen und etikettiert.

 

Dünnschichtchromatographische Prüfung von Öligen Estradiol-Hemihydrat-Augentropfen 0,025 %

Die Prüfung auf Identität der Estradiol-Hemihydrat-Konzentration erfolgt mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (V.6.20.2.) unter Verwendung einer Schicht von Kieselgel 60 mit Fluoreszenzindikator F254.

Bei Bedarf kann auf Verwechslungen mit 17a -Estradiol (Referenzlösung c) geprüft und die Größenordnung der Estradiol-Hemihydrat-Konzentration abgeschätzt werden.

Untersuchungslösung: 1,0 ml der Öligen Estradiol-Hemihydrat-Augentropfen 0,025 % werden mit 1,0 ml Aceton R gemischt (Konzentration der Untersuchungslösung: 0,0125 %).

Referenzlösung a: 5 mg Estradiol-Hemihydrat werden mit Methanol R in 4,0 ml gelöst (Estradiol-Hemihydrat-Konzentration der Referenzlösung a: 0,125 %).

Referenzlösung b: 1,0 ml Sesamöl werden mit 1,0 ml Aceton R gemischt.

Referenzlösung c: 5 mg 17a -Estradiol werden mit Methanol R in 4,0 ml gelöst (17a -Estradiol-Konzentration der Referenzlösung c: 0,125 %).

Auf die Platte werden getrennt aufgetragen:

– 2 µl der Referenzlösung a

– 20 µl der Referenzlösung b

– 20 µl der Untersuchungslösung.

Bei Bedarf werden zusätzlich aufgetragen:

– 2 µl der Referenzlösung c

– 1 µl der Referenzlösung a und 20 µl der Referenzlösung b (Referenzchromatogramm R50 %)

– 2 µl der Referenzlösung a und 20 µl der Referenzlösung b (Referenzchromatogramm R100 %)

– 3 µl der Referenzlösung a und 20 µl der Referenzlösung b (Referenzchromatogramm R150 %).

Das Chromatographie wird mit Zwischentrocknung an der Luft insgesamt dreimal über eine Laufstrecke von jeweils 15 cm entwickelt, zunächst zweimal mit Toluol R, dann mit einer Mischung aus 69 Volumenteilen Butylacetat R, 30 Volumenteilen Petroläther R und 1 Volumenteil Essigsäure 98 % R. Die Platte wird an der Luft getrocknet, mit ethanolischer Schwefelsäure 25 % besprüht und zehn Minuten bei 110 °C erhitzt. Die Auswertung erfolgt bei Tageslicht.

Im Chromatogramm der Untersuchungslösung muß ein orange gefärbter Fleck in Höhe eines etwa gleich großen und gleich gefärbten Flecks im Chromatogramm der Referenzlösung a zu erkennen sein (Rf-Wert etwa 0,5).

Eventuell als Verwechslung vorliegendes 17a -Estradiol hat einen Rf-Wert von etwa 0,6, es färbt sich unter den angegebenen Bedingungen empfindlicher und bereits nach etwa drei Minuten orange (Referenzlösung c). Im Chromatogramm der Untersuchungslösung muß der orange gefärbte Estradiol-Hemihydrat-Fleck etwa gleich intensiv und gleich groß sein wie der korrespondierende Fleck im Referenzchromatogramm R100 % und in der Größe zwischen den korrespondierenden Flecken in den Referenzchromatogrammen R50 % und R150 % liegen.

Da die rationale Basis für die Anwendung von Estradiol-Augentropfen derzeit noch nicht ausreichend sicher ist, sind weitere Untersuchungen mit dem Ziel einer Standardisierung für das NRF nur vertretbar, wenn sich der Bedarf aus therapeutischer Sicht und die Praktikabilität der Herstellung im Apothekenbetrieb hinreichend belegen lassen. Deshalb sind diesbezügliche Hinweise an das NRF-Laboratorium willkommen.Top

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