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Arzneimittelinteraktionen und der chemische Allesfresser

04.01.1999  00:00 Uhr

-PharmazieGovi-VerlagCYTOCHROM P 450

Arzneimittelinteraktionen und der chemische Allesfresser

Jeder Stoff, der in den Körper gelangt, muß entgiftet und wieder ausgeschieden werden, damit sich im Laufe des Lebens keine schädlichen Ansammlungen verschiedenster, eventuell toxischer Stoffe bilden. Diese Aufgabe stellt die Natur vor eine einzigartige Herausforderung. Bei der Vielzahl der Stoffe, die mit der Nahrung und der Atemluft, als Arzneimittel oder Umweltgifte in den Organismus gelangen, kann unmöglich jede Substanz durch ein spezifisches Enzym abgebaut werden. Der Körper bewältigt dieses Problem mit Hilfe des Systems der Cytochrom-P-450-Enzyme (CYP-Isoenzyme).

Die Cytochrom-Enzyme sind chemische Allesfresser: Sie katalysieren Hydroxylierungen, N-Desalkylierungen, O-Desalkylierungen, Desaminierungen, Dehalogenierungen sowie N- und S-Oxidationen (Phase-I-Reaktionen) der verschiedensten Substrate. Dabei wird immer ein Sauerstoffatom übertragen. Deshalb werden sie auch als Monoxygenasen oder mischfunktionelle Oxygenasen bezeichnet. Da sie bei der fraktionierten Zentrifugation mit der hunderttausendfachen Erdbeschleunigung (100000 x g) mit den Bruchstücken der Membranen, den Mikrosomen, sedimentieren, werden sie auch mikrosomale Enzyme genannt. Sie enthalten alle das Hämprotein Cytochrom P 450. Diese Bezeichnung rührt daher, daß das reduzierte Enzym, wenn es an Kohlenmonoxid gebunden ist, ein Absorptionsmaximum bei 450 nm aufweist.

Bis heute wurden mehr als 150 Isoenzyme in der Basensequenz ihrer Gene oder in ihrer Aminosäurensequenz charakterisiert. Beim Menschen wiesen Forscher mehr als 30 Isoenzyme nach; etwa zehn sind am Arzneistoffmetabolismus beteiligt. Sie finden sich vor allem in der Leber und in der Darmmukosa, aber auch in vielen anderen Körpergeweben.

Nomenklatur

Die ersten isolierten Isoenzyme wurden nach Testsubstraten beziehungsweise nach der Reaktion benannt, die sie katalysieren (zum Beispiel Debrisoquin-Hydroxylase, S-Mephenytoin-Hydroxylase). Später verwendete man andere Eigenschaften und verschiedene Kürzel für die Namensgebung. So kam es, daß ein und dasselbe Enzym verschiedene Namen erhielt. In den letzten Jahren hat sich aber eine einheitliche Nomenklatur durchgesetzt. Die bei Säugetieren gefundenen Enzyme werden in bisher 14 Genfamilien eingeteilt, die mit arabischen Ziffern benannt werden; vier davon katalysieren den Abbau von Xenobiotika in der Leber: CYP1 bis CYP4. Eine Familie hat mehrere Unterfamilien (Subfamilien), die mit Großbuchstaben bezeichnet werden (A, B, C et cetera). Innerhalb der Unterfamilien werden einzelne Enzyme wiederum durch arabische Ziffern unterschieden. So gibt es in der Unterfamilie CYP1A die zwei Isoenzyme CYP1A1 und CYP1A2. Die Mitglieder einer Genfamilie stimmen zu circa 40 Prozent in ihrer Aminosäurenzusammensetzung überein. Bei den Unterfamilien liegt die Übereinstimmung bei etwa 70 Prozent.

Grundlegende Eigenschaften

Die Substrate der Monoxygenasen sind sowohl körpereigene Stoffe, beispielsweise Steroidhormone, Eikosanoide, Fettsäuren, als auch Xenobiotika wie Arzneistoffe, Ethanol, Nahrungsbestandteile und Umweltchemikalien. Einige der am Stoffwechsel körpereigener Substanzen, zum Beispiel der Steroidhormone, beteiligten Isoenzyme sind sehr substratspezifisch. Besonders die im endoplasmatischen Retikulum der Leber sowie im Dünndarm lokalisierten Isoenzyme sind aber eher unspezifisch. Sie katalysieren eine unüberschaubare Anzahl von chemischen Reaktionen mit einer fast unbegrenzten Zahl von Verbindungen. Sie sind auch hauptsächlich für den oxidativen Arzneistoffmetabolismus verantwortlich. Die Substratspezifität hängt aber auch von der Substratkonzentration ab: Je höher die Substratkonzentration, desto mehr Isoenzyme beteiligen sich am Metabolismus.

Alle CYP-Isoenzyme haben am N-terminalen Ende eine nicht abspaltbare hydrophobe Sequenz, mit der sie in der Membran verankert sind. Der Rest ist auf der cytoplasmatischen Seite des endoplasmatischen Retikulums exponiert. Nahe am C-terminalen Ende ist die Hämgruppe an einen Cystein-Rest gebunden. Dieser Rest ist von einer hydrophoben Sequenz umgeben, an die das Substrat bindet. Die Enzyme stehen in der Membran in Kontakt mit der NADPH-Cytochrom-P-450-Reduktase, die ebenfalls zur cytoplasmatischen Seite exponiert ist und die das Häm-Eisen wieder reduzieren kann. Die CYP-Isoenzyme katalysieren den Abbau hydrophober Substrate. Die Reaktionsprodukte (Metaboliten) sind meist hydrophiler und können über die Nieren ausgeschieden werden. Häufig sind sie auch Substrate für die ebenfalls membranständigen UDP-Glucuronyltransferasen und werden durch diese mit Glucuronsäure konjugiert (Phase-II-Reaktionen).

Die Aktivität der CYP-Isoenzyme kann durch Hormone, Xenobiotika oder Metabolitenmuster beeinflußt werden. Sie hängt auch vom Entwicklungsalter des Organismus und von der genetischen Ausstattung ab. So unterliegt beispielsweise das Isoenzym CYP2D6 einem genetischen Polymorphismus, der seit langem bekannt ist: Ein Teil der Bevölkerung weist Mutationen des CYP2D6-Gens auf. Bei diesen Personen ist die Aktivität von CYP2D6 erheblich vermindert (siehe unten).

Für den Arzneistoffmetabolismus im menschlichen Körper sind die Isoenzyme der Unterfamilie CYP3A am wichtigsten. Daneben sind CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C und CYP2E1 von Bedeutung. Die Aktivität dieser etwa zehn Isoenzyme bestimmt die Kinetik von Arzneistoffen, die oxidativ metabolisiert werden und damit auch das Ausmaß der Wirkungen und die Wirkungsdauer der Arzneistoffe. In der Regel werden die Arzneistoffe zu weniger wirksamen oder unwirksamen Metaboliten abgebaut. Einige Prodrugs werden aber erst durch CYP-Isoenzyme in ihre pharmakologisch aktive Form umgewandelt. Die Hemmung oder Induktion dieser Isoenzyme ist daher die Ursache vielfältiger Arzneimittelwechselwirkungen.

Die CYP3A-Unterfamilie

Die Isoenzyme der CYP3A-Unterfamilie decken die breiteste Palette an Substraten ab. Sie machen fast 30 Prozent des Cytochrom-P-450-Gehaltes der Leber und 70 Prozent des Gehaltes der Darmwand aus (Abbildung). Durch diese intestinalen Isoenzyme werden manche Substrate schon bei der Resorption aus dem Darm metabolisiert. Man bezeichnet dieses Phänomen als intestinalen First-pass-Effekt. Die wichtigsten Isoenzyme sind CYP3A3, CYP3A4 und CYP3A5. Die Isoenzyme CYP3A3 und CYP3A4 sind fast identisch und unterscheiden sich nicht in ihrer katalytischen Aktivität; CYP3A4 ist aber in der Leber stärker exprimiert. Einen genetischen Polymorphismus scheint es nicht zu geben. Als Testsubstanz für die Aktivität der CYP3A-Unterfamilie wird Erythromycin eingesetzt. Tabelle 1 enthält einige wichtige Substrate, Inhibitoren und Induktoren von CYP3A.

CYP2D6

CYP2D6 kommt in Leber, Darm und Niere vor. Potentielle Substrate von CYP2D6 sind relativ hydrophil und haben ein basisches N-Atom, das an eine Carboxylgruppe des Enzyms bindet. Wie oben bereits erwähnt, tritt bei etwa 8 Prozent der weißen Bevölkerung eine Mutation des kodierenden Gens auf, die autosomal rezessiv vererbt wird. Folge: eine mangelhafte Synthese des Enzymproteins beziehungsweise ein instabiles Enzym. Bei diesen Personen ist die Aktivität von CYP2D6 erheblich vermindert. Sie werden als langsame Metabolisierer (poor metabolisers, PM) bezeichnet und bauen die Testsubstanzen Debrisoquin und Spartein langsamer zu ihren Oxidationsprodukten ab als die schnellen Metabolisierer (extensive metabolisers, EM). Dieses Phänomen wird daher auch als Polymorphismus der Debrisoquin/Spartein-Oxidation bezeichnet. Bei langsamen Metabolisierern sind die Wirkungen von durch CYP2D6 abgebaute Arzneistoffe verstärkt (zum Beispiel verstärkte Blutdrucksenkung durch Propranolol), während sie auf eine analgetische Behandlung mit dem Prodrug Codein nur wenig ansprechen.

Die wichtigsten Substrate sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. CYP2D6 ist nicht induzierbar. Dagegen wird bei gleichzeitiger Gabe zweier Substrate von CYP2D6 häufig ein verlangsamter Abbau beider Substrate gefunden, wahrscheinlich durch kompetitive Hemmung. Der wichtigste Inhibitor des Isoenzyms ist Chinidin. Der Abbau des Antiarrhythmikums wird allerdings nicht durch CYP2D6 katalysiert.

CYP1A1 und CYP1A2

Die beiden Isoenzyme haben eine hohe Affinität zu planaren aromatischen Kohlenwasserstoffen. Coffein gilt als Modellsubstrat für CYP1A2, mit dessen Hilfe die Aktivität des Isoenzyms gemessen werden kann; zum Beispiel durch Bestimmung der Coffein-Plasma-Clearance. Auch die Clearance von Antipyrin, die früher als Indikator für die gesamte Cytochrom-P-450-Aktivität galt, kann als Maß dienen. Die Aktivität von CYP1A2 variiert individuell sehr stark. Genetische Polymorphismen wurden für beide Isoenzyme beschrieben.

Die N-Demethylierung der Methylxanthine Coffein und Theophyllin wird durch CYP1A2 katalysiert. Durch Inhibition oder Induktion dieses Enzyms kommt es zu zahlreichen Wechselwirkungen mit Theophyllin. Phenytoin, Phenobarbital, Dioxine sowie Benzpyrene – zum Beispiel im Zigarettenrauch sowie in Speisen vom Holzkohlengrill - induzieren CYP1A2. Bei starken Rauchern kann in Einzelfällen in Lunge und Gastrointestinaltrakt auch CYP1A1 induziert werden, das in nicht-induziertem Zustand beim Menschen nicht gefunden wird. Der Abbau von Theophyllin wird auf diese Weise beschleunigt und sein therapeutischer Effekt vermindert.

Einige Gyrasehemmer und Makrolid-Antibiotika hemmen CYP1A2. Die Affinität der Gyrasehemmer zu diesem Enzym variiert offenbar von Substanz zu Substanz, auch wenn die Unterschiede in der chemischen Struktur gering sind: Enoxacin und Pipemidsäure hemmen den Metabolismus von Theophyllin am stärksten, Ciprofloxacin, Norfloxacin und Pefloxacin in geringerem Ausmaß und Ofloxacin und Lomefloxacin scheinen gar nicht an CYP1A2 zu binden.

Die CYP2C-Unterfamilie

CYP2C9 und CYP2C10 unterscheiden sich nur durch zwei Aminosäuren. Beide katalysieren den Abbau von Tolbutamid, Phenytoin und die aktive S-Form von Warfarin. Tolbutamid gilt als Testsubstanz. Sulfaphenazol ist ein relativ spezifischer Inhibitor für CYP2C9/10. Das Triazol-Antimykotikum Fluconazol hemmt den Abbau von Phenytoin durch CYP2C9/10, während dieser Effekt für Itraconazol nicht gefunden wurde.

Die Aktivität von CYP2C19, das den Abbau von S-Mephenytoin katalysiert, weist in der Bevölkerung eine bimodale Verteilung (Polymorphismus, siehe oben) auf: Bei etwa 2 bis 4 Prozent der Weißen findet sich eine niedrige Aktivität, so daß durch CYP2C19 abgebaute Arzneistoffe wie S-Mephenytoin, Omeprazol und Diazepam langsamer abgebaut werden.

CYP2E1

Dieses Isoenzym kommt in Leber und Darm vor. Es katalysiert den Metabolismus von Ethanol, Isoniazid, Paracetamol und Chlorzoxazon. Bei nüchternen Alkoholabhängigen ist CYP2E1 induziert, während bei Alkoholintoxikation seine Aktivität gehemmt ist. Disulfiram hemmt CYP2E1; als Testsubstanz dient Chlorzoxazon.

Arzneimittelinteraktionen

Die Kenntnisse über das Cytochrom-P-450-Enzymsystem sind in den vergangenen Jahren gleichsam explodiert. Informationen über den Metabolismus der Arzneistoffe, über Substrate, Induktoren und Inhibitoren ermöglichen es jetzt, Interaktionen auf der Ebene des oxidativen Metabolismus in begrenztem Maße vorherzusagen. Alle Arzneistoffe, auch wenn sie zur gleichen pharmakologischen Gruppe gehören, weisen ein individuelles pharmakokinetisches Profil auf. Von den Wechselwirkungen des Makrolid-Antibiotikums Erythromycin (zum Beispiel mit Carbamazepin, Triazolam, Terfenadin) kann daher nicht auf Interaktionen des Makrolid-Antibiotikums Roxithromycin geschlossen werden. Wohl aber kann angenommen werden, daß dieses neuere Makrolid derartige Interaktionen nicht eingeht, wenn bekannt ist, daß es das Enzym CYP3A4 in wesentlich geringerem Ausmaß hemmt als Erythromycin. Um solche Rückschlüsse zu ermöglichen, sollten die Pharmakokinetik eines neuen Arzneistoffs, die an seinem Metabolismus beteiligten CYP-Isoenzyme sowie die Hauptabbauwege in einem möglichst frühen Stadium der Entwicklung untersucht werden. Durch In-vitro-Untersuchungen, in denen auch die Effekte eventueller Metaboliten geprüft werden, kann die Abwesenheit von Interaktionen belegt werden. Selbstverständlich sollten sich aber Studien am Menschen anschließen, sofern sich Hinweise auf möglicherweise klinisch relevante Interaktionen ergeben haben.

Bei der Beurteilung von In-vitro-Daten im Hinblick auf mögliche Wechselwirkungen müssen folgende Charakteristika der CYP-Isoenzyme berücksichtigt werden:

· Die Hemmung eines CYP-Isoenzyms ist bei gegebenem Arzneistoff in erster Linie dosis- beziehungsweise konzentrationsabhängig. Eine klinisch relevante Hemmung tritt in der Regel rasch nach Gabe einer ausreichenden Dosis des betreffenden Arzneistoffs auf. Eine Enzyminduktion dagegen ist sowohl dosis- als auch zeitabhängig: Eine klinisch relevante Induktion tritt allmählich im Verlauf von einigen Tagen nach Beginn der regelmäßigen Gabe des Induktors ein. · Das Ausmaß der Hemmung von CYP-Isoenzymen hängt nur vom Inhibitor, nicht vom Substrat ab: ein potenter Hemmstoff von CYP3A4 wie das Imidazol-Antimykotikum Ketoconazol hemmt den Metabolismus jedes Arzneistoffs, der vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert wird. · Einige Arzneistoffe können mehrere Isoenzyme in ihrer Aktivität beeinflussen. Das Ausmaß der Hemmung eines Isoenzyms ist in der Regel abhängig von der Dosis beziehungsweise der Konzentration des Inhibitors. Allerdings kann die Hemmung verschiedener Isoenzyme unterschiedliche Dosen des gleichen Inhibitors erfordern. · Viele Arzneistoffe werden durch mehrere Isoenzyme abgebaut. In solchen Fällen sind Schlüsse auf mögliche Wechselwirkungen problematisch, denn natürlich spielen die quantitativen Beiträge der einzelnen Isoenzyme zum Metabolismus des Arzneistoffs eine Rolle: Als Richtlinie gilt, daß ein Abbauweg dann interaktionsrelevant sein kann, wenn er mehr als 30 Prozent einer Dosis betrifft. Allerdings muß hier zusätzlich die therapeutische Breite des betroffenen Arzneistoffs bedacht werden. · Die meisten Inhibitoren werden selbst durch CYP-Isoenzyme abgebaut. Aber es gibt auch Inhibitoren (Cimetidin, Fluconazol), die unverändert renal ausgeschie- den werden.

Mehr und mehr gehen pharmazeutischen Unternehmer und die Zulassungsbehörden in den letzten Jahren dazu über, in den Fachinformationen auf Interaktionen hinzuweisen, die aufgrund verschiedener Befunde wahrscheinlich sind, auch wenn sie nicht direkt durch Studien und Fallberichte belegt wurden. Dies ist besonders dann wichtig, wenn mit einer Interaktion ein erhebliches Risiko für den Patienten verbunden sein kann. So inhibiert beispielsweise der neue HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir (Norvir®) sehr stark CYP3A und CYP2D6. Die gleichzeitige Gabe mit einer ganzen Reihe von Arzneistoffen, die schwere unerwünschte Wirkungen haben können, beispielsweise lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen (Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Antiarrhythmika), ist daher laut Fachinformation kontraindiziert (siehe Kasten).

ABDA-Datenbank

Auch in der Interaktionsdatei der ABDA-Datenbank werden diese neuen Erkenntnisse zu den CYP-Isoenzymen berücksichtigt. Die Aufnahmekriterien für eine Wechselwirkung wurden angepaßt. Ausschlaggebend für die Aufnahme einer Interaktion ist nun nicht mehr die ausführliche Dokumentation in der Literatur, sondern das zu erwartende Risiko für den Patienten: Eine Monographie wird nur für Wechselwirkungen erstellt, die klinisch relevant sein können. Dies trifft zu, wenn die Wechselwirkung bei bestimmungsgemäßem Gebrauch der Arzneimittel auftreten kann und zu erwarten ist, daß die Interaktion die Wirksamkeit/Toxizität eines Arzneistoffs in einem Ausmaß verändern kann, das Maßnahmen erforderlich sind (zum Beispiel keine gleichzeitige Gabe, Dosisanpassungen, Laborkontrollen, intensive Beobachtung).

Künftig wird die ABDA-Datenbank daher vermehrt Monographien zu Interaktionen enthalten, bei denen aufgrund von In-vitro-Befunden klinisch bedeutsame Risiken angenommen werden. Allerdings kann in diesen Fällen meist keine ausführliche Textinformation angeboten werden, da hierzu meist die Daten fehlen. Auch werden häufiger Stoffgruppen wie „Enzyminhibitoren (CYP3A4)„ oder „Stoffe, die durch CYP3A4 abgebaut werden„ in einer Monographie zusammengefaßt (siehe Beispiel im Kasten). Der mögliche Effekt einer solchen Interaktion hängt vom pharmakologischen Profil derjenigen Arzneistoffe ab, die in ihrem Metabolismus beeinflußt werden.

Mit diesen Anpassungen an den Stand der Wissenschaft wird die Interaktionsdatei der ABDA-Datenbank auch in Zukunft die Anforderungen der Praxis an Aktualität und Zuverlässigkeit erfüllen.

Anschrift der Verfasserin:
Dr. Petra Zagermann-Muncke,
ABDATA-Pharma-Daten Service,
Carl-Mannich-Str. 26, 65760 Eschborn
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