Diabetes: Wie der Insulinrezeptor funktioniert |
Vom «U» zum «T»: So ändert der Insulinrezeptor seine Konformation, wenn sein Ligand Insulin andockt, und löst damit vermutlich die intrazelluläre Signalkaskade aus. Diesen Prozess hat ein deutsch-amerikanisches Forscherteam aufgeklärt und im «Journal of Cell Biology» veröffentlicht.
Bisher war bekannt, dass Insulin außen an der Zelle bindet und sich daraufhin die Form des Rezeptors auf der Innenseite verändert, um das Signal weiterzugeben. Da der Insulinrezeptor nur als kovalentes (αβ)2-Homodimer an der Zelloberfläche vorliegt, kann die Signalübertragung durch die Membran nicht durch eine Liganden-induzierte Dimerisierung erfolgen, sondern muss strukturelle Änderungen innerhalb des Dimers beinhalten. Die Art der Strukturänderung war jedoch unbekannt.
«Um Einblicke in die Rezeptoraktivierung zu erhalten, haben wir vollständige humane Insulinrezeptoren aufgereinigt und in sogenannte Nanodiscs eingebettet. Das sind wenige Nanometer große scheibenförmige Miniaturmembranen, die direkt unter dem Elektronenmikroskop sichtbar gemacht werden», erklärt Theresia Gutmann, Co-Erstautorin der Studie, in einer Pressemeldung vom Helmholtz Zentrum München. Die Doktorandin arbeitet am Institut für Pankreatische Inselzellforschung/Paul-Langerhans-Institut Dresden (IPI/PLID), das vom Helmholtz Zentrum München und dem Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden betrieben wird.
Mithilfe der neuen Technologie konnten die Wissenschaftler den Insulinrezeptor in einer künstlichen Membran direkt beobachten. Ohne Insulin hat er die Gestalt eines umgekehrten «U» und hält seine beiden Enden – Kinasedomänen – voneinander getrennt. «Bindet nun das Insulin, erfolgt eine dramatische Reorganisation und der Rezeptor nimmt eine T-förmige Struktur an, wodurch sich die Kinasedomänen berühren und sehr wahrscheinlich die Signalübertragung auslösen», erklärt Dr. Thomas Walz, Professor an der Rockefeller University, in der Meldung weiter.
Die Forscher hoffen nun, mit den in Nanodiscs eingebetteten Rezeptoren weitere Fragen zur Insulinrezeptor-Aktivierung beantworten und potenzielle Wirkstoffe in definierter Umgebung untersuchen zu können. (bmg)
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DOI: 10.1083/jcb.201711047
19.02.2018 l PZ
Foto: Journal of Cell Biology
