Von der Immunologie bis zu Salvarsan |
 | 08.03.2004 00:00 Uhr |
„Ehrlich färbt am längsten“: Mit leichtem Spott kommentierten Freunde und Kollegen Paul Ehrlichs Begeisterung für Farbstoffe. Schon als Medizinstudent färbte er anatomische Präparate und machte erstaunliche Entdeckungen. Seine großen Leistungen liegen jedoch auf dem Gebiet der Arzneitherapie. Vor 150 Jahren, am 14. März 1854, wurde Paul Ehrlich in Strehlen, dem heutigen Strzelin in Polen, geboren.
Im Unterschied zu vielen Medizinern, die das naturwissenschaftliche Grundlagenstudium bis zum Physicum häufig nur als unvermeidbare Last empfinden, wandte sich Paul Ehrlich (1854 bis 1915) mit großer Hingabe der Chemie zu. In jungen Jahren war er von den Farbstoffen so fasziniert, dass es häufig über ihn hieß „Ehrlich färbt am längsten“ (1). Später hatte er in seiner Westentasche stets verschiedene Farbstifte parat, mit deren Hilfe er anderen seine chemischen Vorstellungen erklärte. Dabei nutzte er jede sich bietende Fläche, die Manschetten seines Gesprächspartners ebenso wie Türen einer Wohnung oder zum Kummer seiner Frau Hedwig, geborene Pincus, auch Tischdecken (2).
Ehrlichs Verdienste liegen vor allem auf dem Gebiet der Arzneimitteltherapie, weshalb hier seine Bedeutung aus pharmaziegeschichtlicher Sicht skizzenhaft dargestellt werden soll.
„Das Leben ein Traum“
Paul Ehrlichs Vater, Ismar Ehrlich, lebte als angesehener Likörfabrikant und Lotterie-Einnehmer in der schlesischen Kleinstadt Strehlen im Riesengebirge. Während der Vater als ein grüblerischer Sonderling geschildert wird, erwies sich seine Mutter Rosa, geborene Weigert, als kluge und lebenstüchtige Frau.
Ab 1864 besuchte Paul das Gymnasium Sancta Maria Magdalena in Breslau (2). Obwohl er hier immer zu den „Ersten seiner Klasse“ zählte – seine Neigungen erstreckten sich insbesondere auf alte Sprachen und Naturwissenschaften –, fand sein Abituraufsatz zum Thema „Das Leben ein Traum“ wenig Verständnis. Ehrlich hatte darin dargelegt, dass alles Leben auf Oxidation beruhe und der Traum somit nichts anderes als eine Art Oxidation, eine „Phosphoreszenz des Gehirns“, sei (3).
Zum Sommersemester 1872 immatrikulierte er sich an der Universität Breslau, wo er sich zunächst den Naturwissenschaften zuwandte. Schon im zweiten Semester wechselte er an die Universität Straßburg, wo der Anatom Wilhelm von Waldeyer-Haartz (1836 bis 1921) einen nachhaltigen Einfluss auf ihn ausübte. Wie Ehrlich 1911, fast 40 Jahre später, in einem Brief an Waldeyer-Haartz bekannte, hatte dieser seine Aufmerksamkeit auf die Farbstoffe gelenkt, so dass er schon als Medizinstudent mit Begeisterung anatomische Präparate färbte. Durch das Studium einer Monographie von Emil Heubel (1838 bis 1912) über die Bleivergiftung bei Hunden gelangte Ehrlich zu der Einsicht, dass Stoffe nur dann wirken, wenn eine spezielle Affinität zum Gewebe besteht, sie also gebunden sind: „Corpora non agunt nisi fixata“ (2).
Nach dem vierten Semester kehrte er nach Breslau zurück, wo der Pflanzenphysiologe Ferdinand Cohn (1828 bis 1898) ihn auf die Bakterien hinwies. Während des achten Semesters in Freiburg vollendete Ehrlich seine erste wissenschaftliche Arbeit, in der er verschiedene Farbstoffe, die ihm der dortige Apotheker J. Frank zur Verfügung gestellt hatte, für die Färbung von Zellen nutzte und dabei die Mastzellen entdeckte (1). Die Mastzellen, die Histamin freisetzen, erlangten später große Bedeutung für die Arzneimittelforschung (4).
Im Anschluss an das Staatsexamen in Breslau und die Promotion zum Thema „Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung“ (Leipzig 1878) erhielt Ehrlich eine Assistentenstelle bei Friedrich Theodor von Frerichs (1819 bis 1885) an der Berliner Charité (5).
Wissenschaftliche Karriere
Frerichs gewährte ihm weitgehend freie Hand für seine Forschungsarbeiten, und Ehrlich nutzte dies: Bis 1885 erschienen 37 Publikationen. Dagegen zeigte Frerichs Nachfolger wenig Verständnis für Ehrlichs Untersuchungen. 1887 verließ dieser daher die Charité, nachdem er sich noch im gleichen Jahr mit einer Arbeit über „Das Sauerstoffbedürfnis des Organismus“ habilitiert hatte. In dieser Schrift erwähnt Ehrlich erstmals den Begriff „Seitenketten“, auf dem er später seine gesamte Theorie aufbaute.
Nachdem er seine sich vermutlich im Laboratorium zugezogene Tuberkulose in Ägypten 1888/89 auskuriert hatte, stellte ihm Robert Koch (1843 bis 1910), der auf den talentierten jungen Mediziner aufmerksam geworden war, 1891 ein Laboratorium im Institut für Infektionskrankheiten zur Verfügung (1, 2). Bereits ein Jahr zuvor war Ehrlich zum außerordentlichen Professor ernannt worden und fand in dem preußischen Ministerialdirektor Friedrich Althoff (1839 bis 1908) einen einflussreichen Förderer (6). 1896 erfolgte seine Ernennung zum Leiter des Instituts für Serumforschung und Serumprüfung in Berlin-Steglitz. Nachdem Althoff Geldgeber gefunden hatte, wurde 1899 das Königliche Institut für Experimentelle Therapie in Frankfurt am Main eröffnet und Paul Ehrlich zum Direktor bestellt (1, 2). Dieses Institut übernahm die staatliche Kontrolle über die im Handel befindlichen Heilsera.
Paul Ehrlich, der 1897 zum Geheimen Medizinalrat ernannt worden war und 1904 sowie 1907 den Dr. h. c. der Universitäten Chicago und Oxford erhielt, fand in Frankfurt weitere Förderer. Ludwig Darmstaedter (1846 bis 1927) konnte seine Schwägerin Franziska Speyer, die Witwe eines reichen Bankiers, dazu bewegen, Ehrlichs Forschungen auf dem Gebiet der Chemotherapie zu unterstützen. Mit ihrer Hilfe errichtete er das „Georg-Speyer-Haus“ als Forschungsstätte für die Chemotherapie der Infektionskrankheiten (1, 2).
1908 erhielt er gemeinsam mit Ilja Iljitsch Metschnikoff (1845 bis 1916) den Nobelpreis für Medizin – nicht etwa für die Entwicklung der Chemotherapie, die damals noch in den Anfängen steckte –, sondern für seine Leistungen zur Erforschung des Immunsystems. 1911 avancierte er zum wirklichen Geheimen Rat mit dem Prädikat Exzellenz (5). An der 1914 neu gegründeten Frankfurter Universität wurde er zum ordentlichen Professor der Medizin ernannt. Wie kaum ein anderer Mediziner hat Ehrlich auf mehreren Gebieten der Arzneimittelforschung wichtige Impulse gegeben.
Forschung zur Serumtherapie
Die Ergebnisse anderer herausragender Forscher verfolgte Ehrlich stets mit großem Interesse, so die Arbeiten zur Ätiologie der Infektionskrankheiten von Robert Koch, über das Auffinden des Diphtherie-Toxins von Emile Roux (1853 bis 1933) und Alexandre Yersin (1863 bis 1943) sowie zur Entdeckung des Diphtherie-Antitoxins durch Emil von Behring (1854 bis 1917). Diese Arbeiten regten ihn an, Tiere gegen die Gifte Rizin und Abrin zu immunisieren. Dabei stellte er fest, dass sich eine „antitoxische“ Immunität auch gegen Pflanzengifte durch systematische Toxinzufuhr erreichen lässt. Ehrlich unterschied zugleich zwischen aktiver, das heißt durch die Gabe von Giften erworbener, und passiver Immunität, die durch „Einverleibung“ des aus dem Blutserum immunisierter Tiere gewonnen Antitoxins erreicht werden kann.
Ehrlich beobachtete, dass ein Gift durch Bindung an ein Antitoxin (heute: neutralisierende Antikörper) unschädlich gemacht wird, eine Wirkung, die sich sowohl im Körper wie im Reagenzglas verfolgen ließ. Daraus entwickelte er eine Methode zur Bestimmung des Immunisierungsgrades von Seren. In seiner 1897 publizierten Arbeit über „Wertbestimmungsmessungen des Diphtherie-Heilserums und ihre theoretischen Grundlagen“ legte er die „Immunitätseinheiten“ (I.E.) als Maß für den Heilwert eines Serums fest (2, 7).
Begründer der Rezeptortheorie
Während lange Zeit Störungen im Gleichgewicht der Säfte (Humoralpathologie) und in den festen Bestandteilen (Solidarpathologie) als Ursachen für Krankheiten angesehen worden waren und demgemäß die therapeutischen Maßnahmen bestimmten, eröffnete die Zelltheorie einen neuen Ansatz. Ihr Begründer war Rudolf Virchow (1821 bis 1902): Er erkannte die Zelle als Mittelpunkt der vitalen Erscheinungen. Als krankhaft veränderten Teil des Körpers sah der Mediziner die Zelle oder eine Gruppe von Zellen an. Da dort das Krankheitsgeschehen lokalisiert sei, forderte er für diese „Localpathologie“ eine Lokaltherapie, die sich auf die erkrankten Zellen oder Zellgruppen richten sollte.
Virchow verlegte damit den Angriffsort des Arzneimittels auf die zelluläre Ebene. Darauf aufbauend suchte die Arzneimittelforschung nach Wirkstoffen, deren Angriffsort gezielt auf bestimmte pathologische Zellstrukturen oder Mikroorganismen gerichtet war (8).
Die weitere Erkenntnis der Feinstruktur von Zellen sowie von deren molekularbiologischem Aufbau gab der pharmakologischen Forschung bemerkenswerte Anregungen. Sie lenkte den Blick auf die Suche nach dem Angriffsort der Arzneimittel. Hierzu leistete Paul Ehrlich einen wichtigen Beitrag, als er in den 1890er-Jahren seine „Seitenketten-Theorie“ postulierte, die die Grundlage für die spätere Rezeptortheorie bildete.
Nach Ehrlichs Vorstellungen existieren im Protoplasma so genannte Seitenketten, mit denen Arzneistoffe oder andere Substanzen, die über eine entsprechende haptophore Gruppe verfügen, eine chemische Bindung eingehen. Die Verteilung und Lokalisation der Arzneistoffe sollte von deren Löslichkeit abhängen. Auf Grund seiner zu Beginn des 20. Jahrhunderts durchgeführten Studien zu Trypanosomen gelangte Ehrlich zu der Ansicht, dass für bestimmte Arzneimittel jeweils chemische Bindungspartner im Protoplasma vorhanden sind. Diese bezeichnete er als Chemorezeptoren. Nach seinen Vorstellungen können nur Stoffe, die eine geeignete, reaktionsfähige pharmakophore Gruppe sowie den passenden stereochemischen Bau besitzen, mit den Chemorezeptoren eine Bindung eingehen.
Die Reaktion zwischen Arzneimittel und Rezeptor bezeichnete Ehrlich in Anlehnung an den Chemiker Emil Fischer (1852 bis 1919) als „Schlüssel-Schloss-Theorie“. Ehrlich wurde damit zum Begründer der Rezeptortheorie, die für die Arzneimittelforschung zu einer Leitidee wurde (1, 2, 8).
Durchbruch in der Chemotherapie
Vor allem die Entwicklung der Chemotherapie ist eng mit dem Namen Paul Ehrlichs verbunden. Bereits bei seinen ersten wissenschaftlichen Untersuchungen hatte er festgestellt, dass sich einige Farbstoffe besonders zum Färben von Bakterien eignen. Die Affinität von Methylenblau zu lebenden Nervenzellen brachte ihn auf den Gedanken, diesen Farbstoff als Mittel gegen Nervenkrankheiten anzuwenden.
1904 beobachte Ehrlich gemeinsam mit Kiyoshi Shiga (1870 bis 1957) die abtötende Wirkung des Benzidinfarbstoffs Benzopurpurin auf Protozoen, insbesondere auf Trypanosomen als Erreger der Schlafkrankheit. Dies veranlasste ihn, das Grundmolekül systematisch weiter zu variieren. Da die Azogruppe im Molekül für die Wirkung verantwortlich gemacht wurde, verwendete er anstelle von Stickstoff das gleichfalls in der 5. Hauptgruppe stehende Element Arsen.
Während anorganische Arsenverbindungen seit dem Altertum vor allem als Gifte ein zweifelhaftes Ansehen genossen, gewannen nach 1900 die organischen Arsenverbindungen an Bedeutung. Diese sind im Vergleich zu den anorganischen weniger toxisch. Apotheker Pierre Jacques Antoine Béchamp (1816 bis 1908) hatte 1863 durch Umsetzung von Anilin und Natriumarsenit einen Stoff erhalten, den er für „arsensaures Anilid“ hielt und wegen seiner geringeren Toxizität Atoxyl nannte. Harold Wolferstan, Thomas und Anton Breinl (1880 bis 1944) wiesen 1905 die Wirkung auf Trypanosomen nach, und Robert Koch und Ayres Kopke wandten die Verbindung erfolgreich gegen die Schlafkrankheit an (8). Im DAB 5 wird sie als Natrium arsanilicum aufgeführt; im Handel war sie etwa seit 1902 unter dem Warenzeichen Atoxyl erhältlich.
Nachdem auch der Hygieniker Paul Uhlenhut (1870 bis 1957) die Wirkung von Atoxyl gegen Trypanosomen und Spirochäten getestet hatte, begann Ehrlich, sich damit zu beschäftigen. 1907 ermittelte er gemeinsam mit Alfred Bertheim (1879 bis 1914) die richtige Strukturformel. Davon ausgehend war es möglich, nach weiteren Verbindungen zu suchen, deren Toxizität für den Menschen geringer, für Mikroorganismen dagegen höher war, die also eine „Parasitotropie“, jedoch nur eine geringe „Organotropie" aufwiesen. Zusammen mit Bertheim stellte Ehrlich 1907 durch Acetylierung von Atoxyl Arsacetin (Natrium acetylarsanilicum) her, das sich gegen Infektionskrankheiten wie Schlafkrankheit, Malaria, aber auch gegen Syphilis als wirksam erwies.
Insbesondere die Syphilis gehörte damals zu den gefürchtetsten Infektionskrankheiten. Indessen ermöglichten erst die Entdeckung des Erregers Spirochaeta pallida durch Fritz Schaudinn (1871 bis 1906) und die Übertragbarkeit dieser Geschlechtskrankheit auf Versuchstiere durch Paul Uhlenhut (1870 bis 1957) die Suche nach wirksamen Mitteln (1, 2).
Die Beobachtung, dass die Arsenverbindungen in vitro unwirksam waren, führte Ehrlich zu der Annahme, dass die fünfwertigen Arsenverbindungen im Organismus zu dreiwertigen reduziert werden. Schon 1880 hatten die Pharmakologen Carl Binz (1832 bis 1913) und Hugo Schulz (1853 bis 1932) die Reduktion von Arsen(V)-Verbindungen durch Gewebesubstanzen nachgewiesen. Als dreiwertige Arsenverbindung entwickelte Ehrlich 1907 Arsenphenylglycin, das sich als weniger toxisch erwies. Im Tierversuch gelang damit erstmals das chemotherapeutische Optimum, die „therapia sterilisans magna“, das heißt die Heilung des erkrankten Lebewesens mit einer einzigen Injektion (9). Wegen zahlreicher Nebenwirkungen sowie geringer Stabilität kam das Präparat jedoch nicht in den Handel.
Den ersehnten Erfolg brachte erst die von Bertheim und Ludwig (Louis) Benda (1873 bis 1945) synthetisierte Verbindung 606, das 3,3‘-Diamino-4,4‘-dihydroxyarsenobenzol. Nachdem Ehrlichs Schüler Sahashiro Hata (1873 bis 1938) diesen Stoff an Hunderten von mit Syphiliserregern infizierten Tieren getestet hatte, wurde er nach sorgfältiger klinischer Prüfung 1910 als Salvarsan (eingetragenes Warenzeichen) in den Arzneischatz eingeführt. Der Name leitet sich ab von salv-arsan: ein Arsen, das heilt.
Endlich war ein Arzneistoff gefunden, der Ehrlichs Forderung erfüllte: „Wir müssen zielen lernen, chemisch zielen lernen!" Salvarsan leitete den eigentlichen Beginn der Chemotherapie ein (6).
Wundermittel Salvarsan
Die Herstellung übernahmen die Farbwerke Hoechst. Die technische Synthese erfolgte in Edelmetallapparaturen, da sich die Verbindung als sehr oxidationsempfindlich erwies. Auch die galenische Formulierung gestaltete sich schwierig.
Bereits 1911 wurden 150 kg Salvarsan produziert. Allerdings erhielt es durch das 1912 entwickelte Neosalvarsan (Präparat 914), das sich als gut wasserlösliche Verbindung zur intravenösen Injektion eignete, bald Konkurrenz. Schon 1917 standen der Produktion von 1500 kg Neosalvarsan nur noch 40 kg Salvarsan gegenüber (10, 11).
Die Anerkennung für Ehrlich blieb nicht aus. Bereits auf der 82. Versammlung Deutscher Naturforscher und Ärzte in Königsberg 1910 erhielt er Ovationen. Der Breslauer Ordinarius für Dermatologie Albert Neisser (1855 bis 1916) würdigte seine Leistung und stellte resümierend fest: „Nennt man mit Recht die Syphilis die Geißel der Menschheit, so dürfen wir ihn [Ehrlich, d. V.] mit demselben Recht als einen Wohltäter der Menschheit bezeichnen“ (1).
Während einige Zeitungen sachlich oder zustimmend-satirisch über das neue „Wundermittel“ berichteten, gab es auch andere Stimmen. Der Dermatologe und Polizeiarzt Heinrich Dreuw (1874 bis 1934) warf Ehrlich auf der Sitzung der Dermatologischen Gesellschaft in Berlin vor, er habe Salvarsan zu früh, nach nur ungenügender Erprobung, herausgebracht. Das „Deutsche Volksblatt“ Wien warnte mit antisemitischer Polemik vor der „Gefährlichkeit“ des Arzneistoffs und den „jüdischen Verhimmelungen und jüdischer Reklame“.
Ebenso geißelte der „Christliche Hausfreund“ die ungeheure „Geschäftsmache“ mit dem neuen Mittel. Immer wieder wurde der Verkaufspreis von Salvarsan, der 16.000 RM pro Kilogramm betrug, kritisiert, wobei man behauptete, der Herstellungspreis belaufe sich auf nur 8 RM. Die sozialdemokratische Zeitung „Volksstimme“ sprach am 28. März 1914 sogar von einem „Salvarsan-Syndikat“. Ehrlich erläuterte in einem Interview für die Frankfurter Zeitung sachlich die Herstellungs- und Verkaufskosten, jedoch brachte dies wie auch der 1914 gewonnene Frankfurter Salvarsan-Prozess die Gegner nicht zum Schweigen (12).
Dennoch zeigte sich in den folgenden Jahren die segensreiche Wirkung der Salvarsane, trugen sie doch massiv zur Bekämpfung der Syphilis bei. Bereits 1928 war die Zahl der Fälle primärer und sekundärer Syphilis um zwei Drittel zurückgegangen (1, 5).
Von Farbstoffen zu Germanin
Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden die Salvarsane zwar zunehmend durch Antibiotika verdrängt, aber sie dienten als Ausgangspunkt für die Entwicklung weiterer Chemotherapeutika. Besondere Bedeutung erlangten die 1935 durch den Mediziner Gerhard Domagk (1895 bis 1964) begründeten Sulfonamide (13).
Die Heilerfolge, die Ehrlich 1904 mit Trypanrot bei Mäusen, die mit Trypanosoma equinum infiziert worden waren, erreicht hatte, regten die Forscher an, nach wirksamen Farbstoffen zu suchen. 1906 berichteten die französischen Wissenschaftler Maurice Nicolle (1862 bis 1932) und Felix Mesnil (1868 bis 1938) über die trypanozide Wirkung von Afridolblau und Afridolviolett. Wilhelm Roehl (1881 bis 1929), ein ehemaliger Mitarbeiter Ehrlichs und seit 1911 Leiter des chemotherapeutischen Laboratoriums der Firma Bayer, begann 1913 zunächst mit der pharmakologischen Prüfung von Farbstoffen, die Bernhard Heymann (1861 bis 1933) hergestellt hatte. Bald folgten jedoch Verbindungen, bei denen die stark färbende Azogruppe durch die nicht färbende Säureamid- und Harnstoffgruppe ersetzt wurde und die schließlich zu Harnstoff-Sulfonsäuren führten. Auf Grund ihrer Wirksamkeit suchte man nach weiteren aromatischen Harnstoff-Sulfonsäuren.
Das von Oscar Dressel (1865 bis 1941) 1916 hergestellte Präparat „Bayer 205“ wurde 1923 als Germanin (INN: Suramin) in den Arzneischatz aufgenommen und erwies sich als hervorragendes Chemotherapeutikum gegen die Schlafkrankheit (8).
Tore ins Unbekannte aufgestoßen
Zu Beginn des Ersten Weltkriegs war Ehrlichs Gesundheitszustand stark angegriffen, weshalb dem starken Zigarrenraucher ein striktes Rauchverbot verordnet wurde. Obwohl er noch im ersten Halbjahr 1915 regelmäßig beide von ihm geleiteten Institute besuchte, verstarb er am 20. August 1915 im Sanatorium von Dr. Curt Pariser in Bad Homburg an den Folgen eines zweiten Schlaganfalls (2).
Ehrlich, der sich seit der Jahrhundertwende auch mit Studien zu Krebserkrankungen befasst hatte, gilt bis heute als einer der bedeutendsten Mediziner und Arzneimittelforscher, über den die Londoner Times in einem Nekrolog schrieb (6): „Er hat neue Tore ins bisher Unbekannte aufgestoßen, und zu dieser Stunde ist die ganze Welt sein Schuldner!“
Literatur
Der Autor
Christoph Friedrich hat nach dem Pharmaziestudium und der Diplomarbeit Geschichtswissenschaften studiert und wurde 1983 mit einer pharmaziehistorischen Arbeit promoviert. 1987 habilitierte er sich für das Fach Geschichte der Pharmazie. 1990 erhielt er zusätzlich einen Lehrauftrag mit Promotionsrecht für Geschichte der Medizin an der Universität Greifswald und leitete dort die Abteilung Geschichte der Pharmazie/Sozialpharmazie. Seit Oktober 2000 ist er geschäftsführender Direktor des Instituts für Geschichte der Pharmazie Marburg. Seine Arbeitsschwerpunkte sind die Entwicklung der Pharmazie im 18., 19. und 20. Jahrhundert, Arzneimittelgeschichte und pharmazeutische Kulturgeschichte.
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Christoph Friedrich
Institut für Geschichte der Pharmazie
Roter Graben 10
35032 Marburg
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E-Mail: redaktion@govi.de
