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Heil- und Nutzpflanzen mit Haut-Tücken

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Heil- und Nutzpflanzen mit Haut-Tücken

von Klaus-Jürgen Steffens, Bonn

Wir stehen an der Schwelle zu neuen Impfstoffgenerationen und -prinzipien. Aber, wie häufig in der pharmazeutischen Wissenschaft, ist der Weg vom Forschungslabor bis zum zugelassenen Arzneimittel langwierig und dornenreich. Von den vor Jahren prognostizierten umwälzenden neuen Impfstoffen gegen aktuelle Plagen wie Aids, virusinduzierte Tumoren, Malaria oder Prionen-Krankheiten ist wenig zu sehen. Marktrelevante Innovationen findet man vor allem bei den Adjuvantien für klassische Impfstoffe, wenn auch die Gentechnik in Einzelfällen schon ihr Licht auf diesen besonderen und einzigartigen Bereich der Arzneimittel wirft.

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Impfstoffe nahmen und nehmen generell eine Sonderstellung ein. Apotheker waren nie in der Lage, diese Medikamente in ihren Offizinapotheken selbst herzustellen noch deren Qualität zu prüfen und sicherzustellen. Dies ist sicher einer der Gründe, warum nicht das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn, sondern das Paul-Ehrlich-Institut in Langen für Prüfung und Zulassung der Impfstoffe zuständig ist.

Doch auch die Galenik der Impfstoffe entzieht sich dem Gewöhnlichen. Im Gegensatz zu Synthetika fängt bei den Impfstoffen die Galenik bereits bei der Herstellung des "Wirkstoffs" an. Viele "weitere Bestandteile" dieser Arzneimittel gehen direkt auf die Produktion der Antikörper-induzierenden Bestandteile zurück. Auch Inaktivierungsmaßnahmen für Toxoide, die Herstellung rekombinanter Vakzinen oder von DNA-Impfstoffen sind unter diesem Aspekt als Galenik anzusehen. Deren Geheimnisse sind häufig tief im Firmen-Knowhow verborgen, was sich auch dadurch bemerkbar macht, dass Lehrbücher der Galenik oder Arzneiformenlehre dieses Gebiet ausgesprochen stiefmütterlich behandeln.

 

Meilensteine der Geschichte der Impfstoffe 430 v.Chr.: Der Grieche Thukydides beschreibt, dass niemand zweimal Pocken bekäme.

1721 in England: erste Übertragung von infektiösem Material von Pockenerkrankten (Variolation); ursprünglich stammt die Methode aus Indien/China (früher als 1000 v.Chr.)

1796: erster Pockenimpfstoff durch Edward Jenner aus Kuhpockenlymphe gewonnen (Vakzination, von lateinisch vacca, die Kuh)

1806: Gesetz zur Pockenschutzimpfung im Schweizer Kanton Aargau

1874: Reichsimpfgesetz erhebt die Pockenschutzimpfung zur Pflicht (Aufhebung erst 1976); Registrierung von Nebenwirkungen und Impfzwischenfällen

1885: Pasteur entwickelt einen Impfstoff gegen Tollwut; erste Impfungen

1882: Robert Koch entdeckt den Tuberkelbazillus.

1890: Robert Koch stellt den Impfstoff Tuberkulin vor.

1896: Erste bakterielle Totimpfstoffe gegen Typhus (Pfeiffer und Kolle), Cholera (Kolle) und Pest (Hafkine)

1889: Emil von Behring entdeckt das Diphtherie-Antitoxin im Blut kranker Tiere und wird zum Begründer der passiven Immunisierung, die er später auch bei der Tetanus-Infektion einführt.

1908: Calmette und Guerin stellen einen Tuberkuloseimpfstoff aus dem Rindererreger her (BCG-Impfstoff).

1914: Herstellungskontrollen wie Virulenztest und Wirksamkeitsbestimmung

1953: Poliomyelitis-Impfung

1963: Masern-Impfung

1967: Röteln-Impfung

1972: Einrichtung des Bundesamtes für Sera und Impfstoffe, Paul-Ehrlich Institut, zum Zweck der Prüfung von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit unter anderem von Impfstoffen

1975: Mumps-Impfung

1979: Hepatitis-B-Impfung

 

Einige Begriffsbestimmungen

Bei der aktiven Immunisierung bildet der Organismus selbst Antikörper nach Injektion (heute auch nasale Applikation) modifizierter Antigene als Impfstoff. Der so erworbene Schutz bleibt jahrelange bestehen. Dagegen werden bei der passiven Immunisierung Immunsera mit Immunglobulinen (Antikörper) zugeführt, die aus dem Serum immunisierter Tiere (heterolog) oder Menschen (homolog) erhalten werden. Sie werden bei bestehender Infektion geimpft und bekämpfen den Erreger im Körper sofort. Der Körper muss selbst keine Immunantwort geben. Bei der Simultanimpfung werden Immunglobulin-Präparat und Impfstoff parallel verabreicht. Dies ist zum Beispiel bei der Gefahr einer Tollwut- oder Tetanus-Infektion indiziert.

Bekannt ist das Phänomen des Impfversagens. Offenbar ist die Tatsache, dass manche Menschen zum Beispiel gegen die Hepatitis-B-Impfung keine Antikörper entwickeln, genetisch bedingt. Fünf bis zehn Prozent sind Non-Responder. Ein neuer Impfstoff gegen Hepatitis B soll zwei weitere Oberflächenantigene enthalten, auf die 80 Prozent der bisherigen Non-Responder eine Immunantwort geben.

Lebendimpfstoffe enthalten abgewandelte Erreger, die sich im Menschen vermehren können, aber nicht zu einer Infektion führen. Beispiele sind die Vakzinen gegen Masern, Mumps, Röteln, Typhus (oral), Gelbfieber, Windpocken, Tuberkulose, Typhus. Sie bestehen aus Antigenen (attenuierte, das heißt abgeschwächte Bakterien oder Viren), Stabilisatoren (Zucker, Aminosäuren oder Proteine wie Albumin) und einem Lösungsmittel, meist Wasser zu Injektionszwecken. Die Virulenz wird durch mehrere Passagen über Nährböden, Tiere oder Gewebekulturen abgeschwächt (Attenuierung). Virusimpfstoffe können Spuren von Antibiotika enthalten, die bei der Anzucht notwendig waren, und Spuren des Kulturmediums, zum Beispiel Hühnereiweiß.

Dagegen enthalten Totimpfstoffe inaktivierte Viren oder Bakterien oder isolierte Antigene oder Toxoide, Adjuvantien als Wirkungsverstärker, Konservierungs- und Lösungsmittel (Wasser zu Injektionszwecken).

Vollkeim-Impfstoffe, die inaktivierte Erreger enthalten, sind oft schlecht verträglich, da trotz guter Reinigung noch Bestandteile von Bakterienzellwänden enthalten sein können. Beispiele sind Keuchhusten-Vollkeim-Impfstoffe oder Vakzinen gegen FSME, Hepatitis A, Influenza und Kinderlähmung.

Eine neue Ära leiteten rekombinante Impfstoffe ein, die gentechnisch hergestellt werden und Sicherheit vor auf dem Blutweg übertragbaren Krankheiten (BSE, Hepatitis, Aids) bieten. Aktuelles Beispiel ist die Hepatitis B-Impfung.

Polysaccharidimpfstoffe bestehen aus den Kapselpolysacchariden verschiedener Bakterien. Im Gegensatz zu den Protein-Antigenen stimulieren sie nicht die T-Zellantwort. Ihre Schutzwirkung ist daher begrenzt und die Immunantwort während der ersten zwei Lebensjahre unzureichend. Diese Nachteile konnten erstmals bei Impfstoffen gegen Haemophilus influenzae b (Hib) durch Konjugation erfolgreich umgangen werden (Protein-Polysaccharid-Konjugate). Neue Konjugatimpfstoffe sind auch gegen Pneumokokken und Meningokokken im Handel.

Als antigene Komponente enthalten Spaltimpfstoffe Bestandteile von zertrümmerten Viren (Beispiel: Influenza-Spaltimpfstoff), Subunit-Impfstoffe dagegen isolierte und gereinigte Antigene des Erregers (Beispiel: Influenza-Impfstoff).

Seit langem bewährt sind Toxoidimpfstoffe mit inaktivierten Exotoxinen, also Giften oder Stoffwechselprodukten zum Beispiel des Tetanus- oder Diphtherieerregers. Zur Steigerung der Immunogenität sind diese beispielsweise an Aluminiumhydroxid adsorbiert (Adsorbatimpfstoff). Die Impfung erzeugt eine antitoxische, keine antiinfektiöse Immunität.

Adjuvantien verbessern Immunantwort

Laut europäischer Pharmakopöe sind Adsorbentien, auch Wirkungsverstärker (Booster), größere Partikel, an die die Antigenstrukturen adsorbiert vorliegen. Sie verstärken die Immunantwort. Eingesetzt werden unter anderem Aluminiumhydroxid, Emulsionen (MF59) oder Virosomen. Je kleiner ein Antigen ist, umso notwendiger wird ein Adjuvans. Lebendimpfstoffe und bakterielle Ganzkeim-Vakzinen benötigen diesen Trägerstoff nicht.

Der vollständige Wirkungsmechanismus von Adjuvantien ist nicht aufgeklärt, doch werden im wesentlichen drei Faktoren diskutiert, die vermutlich alle zur Wirkung beitragen. Das adsorbierte Antigen erhält eine Depotwirkung mit nachhaltiger Stimulation. Durch die Adsorption verändert sich die Oberflächenstruktur. Das Adjuvans löst zudem lokale Endzündungen aus, die einen Zustrom von Leukozyten, insbesondere Phagozyten, bewirken. Hierdurch entsteht ein vermehrter Kontakt zwischen Antigen und Immunsystem.

Hilfsstoffe sind unerlässlich

Diese Hilfsstoffe werden manchmal in der Öffentlichkeit kritisch diskutiert. Der Apotheker sollte sich für die Beratung seiner Patienten entsprechend wappnen. Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf Impfstoffe in Deutschland. Die Rote Liste, 2. Ausgabe 2001, enthält 80 als Impfstoffe deklarierte Arzneimittel (56 Einzelimpfstoffe und 24 Kombinationen)

  • Aluminiumhydroxid wird als Adjuvans verwendet (in 27 Impfstoffen), oft in Kombination mit Aluminiumphosphat als "Aluminiumgel" (in neun Impfstoffen); Ph.Eur. beschränkt den Gehalt an Aluminium auf 1,25 mg/Einzeldosis.
  • Aminosäuren und Peptide werden meist als Stabilisatoren verwendet. Neben Glycin (fünf Impfstoffe), nicht näher spezifizierten Aminosäuren und Peptiden (neun Impfstoffe) und hydrolysierter Gelatine(vier Impfstoffe) wird Polygelin (abgebaute Gelatine, quervernetzt über Harnstoffbrücken) in fünf Impfstoffen verwendet.
  • MF 59 dient als neues Adjuvans in zwei Impfstoffen (O/W-Emulsion).
  • Formaldehyd wird zum Inaktivieren von Viren benutzt. Ph. Eur. beschränkt den Gehalt an freiem Formaldehyd auf 0,2g/l (0,2mg/ml). Formaldehyd ist 33 Impfstoffen enthalten, oft nur in Spuren.
  • Phenol dient als Konservierungsmittel mit einer maximalen Konzentration von 2,5g/l (2,5mg/ml) nach Ph. Eur. Es war früher häufig in Sera und Impfstoffen zu finden, heute aber nur noch in fünf Impfstoffen und einem Immunserum.
  • Phenoxyethanol ist als Konservierungsmittel in 13 Impfstoffen enthalten.
  • Thiomersal dient als Konservierungsmittel in 16 Impfstoffen, bevorzugt für Toxoidimpfstoffe.
  • Polysorbate vom Typ 80 und 20 werden in 15 Impfstoffen zur Stabilisierung eingesetzt.
  • Spurenbestandteile finden sich in fast allen Impfstoffen als nicht ganz entfernbare Reste aus dem Herstellungsprozess. Trotz ihrer geringen Konzentration führen sie manchmal zu unerwünschten Nebenwirkungen. Hier sind vor allem zu nennen: zahlreiche Antibiotika, Tenside, Cortisone, Humanalbumin, Aminosäuren und Peptide, Hühnereiweiß, Kulturmedien wie M199 oder Affennieren-Zellkulturen (Verozellen), Phenolrot, Phenol, Ether und Ethanol.

Herstellung klassischer Impfstoffe

Toxoidimpfstoffe werden aus den Toxinen gewonnen, die beim Wachstum von Bakterien in Fermenter-Kulturen gebildet werden (5). Die durch Filtration von den lysierten Bakterien abgetrennten Toxine werden nach Sterilfiltration mit Formaldehyd inaktiviert, durch Ultrafiltration konzentriert und nochmals sterilfiltriert.

Inaktivierte Virusimpfstoffe (5): Viren wie Influenza- oder Polio-Erreger können nur in lebenden Zellen vermehrt werden. Polioviren werden heute in Affennierenzellen (Verozellen) vermehrt. Auch stehen humane diploide Zellkulturen (HDC) zur Verfügung, die aus Zellen embryonaler Gewebe gewonnen werden. Ein Sonderfall stellt Hepatitis-B-Impfstoff dar; die Viren werden heute ausschließlich gentechnologisch rekombinant gewonnen (Hefezellen). Influenza-Viren können in der Alantois-Höhle eines bebrüteten Hühnereis adaptiert werden. Der Influenza-Spaltimpfstoff wird durch Behandlung mit Polysorbat 80 unter Zusatz von Ether hergestellt, wobei die für die Immunität wichtigen Oberflächenantigene Hämagglutinin und Neuramidase in der Wasserphase gewonnen werden können. Eventuell vorhandene Fremdviren werden mit Formaldehyd inaktiviert.

Sterilität muss gewährleistet sein

Inaktivierten Impfstoffen dürfen Konservierungsmittel zugesetzt werden, bei Toxoiden zumeist Thiomersal oder Timerfonat. Phenol und Phenolderivate dürfen für Toxoidimpfstoffe nicht verwendet werden, da sie deren antigene Wirksamkeit negativ beeinflussen. Ihr Einsatzbereich liegt vor allem bei bakteriellen Impfstoffen (Cholera, Pneumokokken). Impfstoffe in Mehrdosenbehältern müssen immer konserviert sein.

Ein besonderes Problem stellt die Sicherung der Sterilität dar. Als biologische Parenteralia können Impfstoffe nicht im Endbehälter hitzesterilisiert werden. Für Fluid-Impfstoffe bietet sich die Sterilfiltration an, während die partikelhaltigen Impfstoffe (Suspension, Adjuvans-haltige, konjugierte und adsorbierte Impfstoffe) streng aseptisch hergestellt werden müssen, oft unter Zusatz von Antibiotika und anderen Konservierungs- und Desinfektionsmitteln, die als Spurenbestandteile in den fertigen Impfstoffen enthalten sein können.

MF 59 und Virosomen als neue Helfer

Neben den klassischen Adjuvantien wie Aluminiumhydroxid sind inzwischen innovative "Booster" im Einsatz, die einen deutlichen Fortschritt markieren (3). Hier sind vor allem MF 59 (von Micro-Fluidized Emulsion) und Virosomen zu beachten.

MF 59 stellt eine O/W-Emulsion aus 0,5 Prozent Polysorbat 80, 0,5 Prozent Sorbitantrioleat und 4,3 Prozent Squalen mit einer Teilchengröße von etwa 150 nm dar. Die Zusammensetzung erinnert ein wenig an das Freundsche Adjuvans, das wegen seiner Stärke und seinen Nebenwirkungen nicht in Human-Impfstoffen verwendet wird. Es handelt sich hier allerdings um eine W/O-Emulsion, währen MF 59 eine O/W-Emulsion ist, denen früher nur beschränkte Aktivität als Adjuvans attestiert wurde. MF 59 ist derzeit in den beiden Influenza-Impfstoffen Fluad® (Chiron-Behring) und Addigripp® (Aventis Pasteur MSD) enthalten. Die Immunantwort konnte gegenüber den konventionellen Grippeimpfstoffen deutlich gesteigert werden. Herkömmliche Impfstoffe induzieren gerade bei älteren Menschen eine nur schwache Immunantwort, deren Dauer verkürzt sein kann. Doch gerade ältere Menschen brauchen als Risikogruppe eine besonderen Schutz, den die neuen Impfstoffe bieten. Sie sind zugelassen bei über 65-Jährigen.

Virosomen stellen neuartige Adjuvantien dar und sind Phospholipid-Partikel, auf deren Hülle die Oberflächenproteine des Influenzavirus, Hämagglutinin und Neuraminidase, aufgesetzt sind. Die Virosomen dienen zum Transport und zur effizienten immunologischen Präsentation von Antigenen. Der Virus-Impfstamm RG-SB wird auf HDC-Kulturen vermehrt. Nach Ultrafiltration, Ultrazentrifugation sowie biochemischer Reinigung werden die Hepatitisviren inaktiviert und mit Virosomen zu IRIVs (Immunopotentiating Reconstituted Influenza Virosomes) vereint.

Epaxal® (Niddapharm) und Havpur® (Chiron-Behring), beide gegen Hepatitis A, sind die ersten Impfstoffe mit Virosomen. Der bedeutende Vorteil gegenüber Fluid-Impfstoffen (ohne Adjuvantien) und solchen mit Aluminiumhydroxid ist die ausgezeichnete Stimulierung von B- und T-Zellen. Virosomen fusionieren gezielt mit den Antigen-präsentierenden Zellen; damit wird eine optimale Präsentation der Hepatitis-A-Antigene auf den immunkompetenten Zellen erreicht. T-Lymphozyten werden zur Produktion von Zytokinen aktiviert, die ihrerseits B-Lymphozyten zur Bildung einer großen Zahl spezifischer Antikörper anregen. Die Stimulation der B-Lymphozyten erfolgt auch direkt durch den Kontakt mit dem Hepatitis-A-Virosom-Komplex.

Die Fortschritte dieses neuen Adjuvans-Prinzips sind deutlich (Tabelle 1). Es ist damit zu rechnen, dass in nächster Zeit vermehrt Impfstoffe mit Virosomen auf den Markt kommen.

 

Tabelle 1: Vergleich verschiedener Hepatitis-A-Impfstoffe hinsichtlich Wirkung und Nebenwirkung in Prozent

Formulierung

Antikörpertiter > 20mIE/ml nach 14 Tagen 

Schmerz

Schwellung, Induration

Rötung

Virosomen

100

25

5

0

Fluid

32

56

0

0

Aluminiumhydroxid-
Adsorbat

71

88

25

0

Alle Angaben in Prozent der geimpften Probanden; Quelle: Niddapharm

 

Gentechnisch hergestellte Impfstoffe

Alle Produkte, die durch gentechnische Methoden hergestellt werden, müssen der Monographie des Europäischen Arzneibuchs "DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte" genügen. Das Europäische Arzneibuch gibt folgende Definition:

"DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte werden durch genetische Modifikation hergestellt, bei der die codierende DNA für das benötigte Produkt gewöhnlich mit Hilfe eines Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten Mikroorganismus oder eine geeignete Zelllinie eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und in Protein translatiert wird. Das gewünschte Produkt wird dann durch Extraktion und Reinigung gewonnen. Die vor der Aufnahme des Vektors vorliegende Zelle oder der Mikroorganismus wird als Wirtszelle bezeichnet, die im Herstellungsprozess verwendete stabile Verbindung der beiden als Wirt-Vektor-System."

Damit bezieht das Europäische Arzneibuch in die Definition des Produktes den Herstellungsprozess und den Begriff des Wirt-Vektor-Systems mit ein. Dies hat weitreichende Konsequenzen. Neben der chemischen Natur des Endproduktes sind auch der Herstellungsprozess und das biologische System, in dem das Produkt produziert wurde, sind für die Identität relevant. Konkret bedeutet dies, dass identische Proteine, wenn sie in unterschiedlichen Wirten produziert wurden oder wenn sie durch verschiedene Reinigungsverfahren angereichert wurden, unterschiedliche Produkte darstellen (10, 11).

Als erster gentechnisch hergestellter Impfstoff ist derzeit das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen zugelassen und inzwischen in mehreren Impfstoffen enthalten, zum Beispiel in Gen H-B-Vax® D (Aventis Pasteur MSD, Chiron Behring), Engerix®-B (SmithKline Beecham Pharma), Hexavac® (Aventis Pasteur MSD), Infanrix® hexa Hib (SmithKline Beecham Pharma), Procomovax® (Chiron Behring) und Twinrix® Hib (SmithKline Beecham Pharma). Durch die Herstellung des Proteins in Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae) entfällt die nicht ganz ungefährliche Aufreinigung aus infektiösen Partikeln.

Weiter gediehen ist die gentechnische Herstellung von Antikörpern, darunter Palivizumab, das 1999 zugelassen wurde (Synagis®, Abbott). Es handelt sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper, der gegen den antigenen A-Teil des Fusionsproteins auf der Hülle des Respiratorische Syncytial-Virus (RSV) gerichtet ist. Der Antikörper ist indiziert zur Behandlung von Kindern, die in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher geboren wurden und zu Beginn der RSV-Saison jünger als sechs Monate sind, oder von Kindern unter zwei Jahren, die innerhalb der letzten sechs Monate wegen bronchopulmonaler Dysplasie behandelt werden mussten. Das Fusions- oder F-Protein des Virus ist für die Fusion der Virushülle mit der Plasmamembran der Wirtszelle verantwortlich und vermittelt die Ausbildung von Syncytien. Palivizumab neutralisiert einerseits die infektiösen Partikel, andererseits verhindert er die Fusion von Zellen. Da das F-Protein sehr konserviert geblieben und extrem homolog zwischen den beiden Virus-Subtypen A und B ist, bietet Palivizumab einen umfassenden Schutz vor einer RSV-Infektion (11).

DNA-Impfstoffe als Zukunftstraum

Das Ziel ist es, unmittelbar mit den Teilen des Viruserbgutes, der DNA, zu arbeiten und sie ohne den Umweg über Hefezellen direkt zu vermehren. Die Prinzip ist einfach. Der Bauplan für immunologisch wirksame Antigene besteht aus DNA. Normalerweise wird in der Zelle die darin kodierte Information abgelesen und als "Blaupause" für die Produktion des Antigens benutzt. Anstatt dieses Antigen von Bakterien herstellen zu lassen, um es dann dem Menschen als Impfstoff zu spritzen, kann man die DNA auch direkt in die Zellen des Menschen einschleusen, damit er seinen Impfstoff quasi selber herstellt. Normalerweise muss die DNA in den Muskel gespritzt werden; jedoch konnte in jüngster Zeit gezeigt werden, dass im Prinzip sogar die Aufnahme durch die Haut möglich ist.

Ein wichtiges Feld für einen DNA-Impfstoff wäre die Masernimpfung bei jungen Säuglingen. Bisher können Kinder erst ab einem Alter von zwölf Monaten aktiv gegen Masern geimpft werden, weil der Impfstoff - unter anderem wegen der Unreife des Immunsystems - bei jüngeren Kindern nicht sicher wirksam ist. Da Masern bei kleinen Säuglingen besonders gefährlich, mitunter tödlich sind, hat man Anfang der neunziger Jahre bei Studien in Afrika versucht, dieses Problem durch Verabreichung einer 100- bis 1000-fach höheren Dosierung zu lösen. Es kam zu schweren atypischen Masernerkrankungen und erhöhter Sterblichkeit. Hier könnte die DNA-Impfung den Weg zur Ausrottung der Masern weisen. Noch ist man im Stadium des Tierversuchs; aber man hat bereits Affen nach diesem Prinzip erfolgreich gegen Masern geimpft.

Ein großer Vorteil dieser Methode ist es, dass das Antigen mehrere Wochen im Organismus zirkulieren kann, da es von ihm selber nachproduziert wird, während passiv zugeführte Protein-Antigene oft nach wenigen Stunden aus der Blutbahn verschwinden. Jedoch müssen mögliche Bedenken sicher ausgeschlossen sein. Es handelt sich um fremde Erbgut-Informationen, die in den Menschen eingeschleust werden. Alle möglichen Risiken müssen sorgsam geprüft und abgewogen werden. Jedoch gibt es zur Zeit keine Hinweise, dass fremde DNA in das Erbgut des Menschen eingebaut und damit dauerhaft verankert werden kann (2).

Kombi-Impfstoffe: ein Piks, viel Schutz

Der Trend, gegen mehrere Krankheiten mit einer einzigen Injektion zu impfen, hat sich in den letzten Jahren deutlich verstärkt. Dies wird von der EMEA (European Agency for the Evaluation of Medical Products, Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln) begrüßt (6): "Kombinationsimpfungen haben sich seit Jahren bewährt. Sie reduzieren die Zahl der Injektionen und verbessern deutlich die Akzeptanz (Compliance) bei Kindern, Eltern und Ärzten. Außerdem stellen sie einen wichtigen Beitrag zu Kostensenkung dar." Laut EMEA steht kurzfristig nur das Mischen klassischer Impfstoffe im Vordergrund; gentechnologisch hergestellte oder rekombinante Impfstoffe seien erst in Zukunft zu erwarten.

Ein Beispiel: Hexavac® Suspension (Aventis Pasteur MSD) enthält neun "Wirkstoffe": Diphtherietoxoid und Tetanustoxoid, jeweils mit Formaldehyd inaktiviert; Pertussistoxoid azellulär, mit Glutaraldehyd inaktiviert; Pertussis-filamentöses Haemagglutinin, nicht inaktiviert; Hepatitis B-Oberflächenantigen, gentechnologisch auf Hefezellen hergestellt; inaktivierte Polioviren Typ 1, 2 und 3, auf Verozellen gezüchtet und mit Formaldehyd inaktiviert; Polsaccharide von Haemophilus influenzae b (Hib), konjugiert an Tetanustoxoid zur Erzeugung einer T-Zell-abhängigen Immunantwort. Ähnliches gilt für Infanrix® Hexa (SmithKline Beecham).

Strenge Regeln für die Lagerung

Neben dem vom Hersteller angegebenen Haltbarkeitsdatum müssen für Impfstoffe besondere Lagerhinweise beachtet werden, damit die Haltbarkeit und Wirksamkeit erhalten bleiben. Totimpfstoffe und Immunglobuline müssen stets kühl gelagert werden (2 bis 8 °C). Lebendimpfstoffe müssen in ununterbrochener Kühlkette transportiert und gelagert werden (2 bis 8 °C). Flüssige und adsorbierte Impfstoffe dürfen nicht eingefroren werden. Während früher zum Beispiel Gelbfieber- und Varicellen-Impfstoffe bei -20 °C über Trockeneis transportiert und entsprechend gelagert werden mussten, genügt heute die lückenlose Kühlkette. Wenn in der Apotheke das Min-Max-Thermometer Werte von > 8 °C und < 1 °C anzeigt, müssen die Impfstoffe verworfen werden.

Kein Impfstoff gegen Milzbrand

Aus aktuellem Anlass ist zu bemerken, dass in Deutschland Impfstoffe gegen die Erreger von Milzbrand, Pest und Pocken weder zugelassen noch kurzfristig verfügbar sind (7). Gegen Milzbrand, Pest und Botulismus sind Impfstoffe und Sera vermutlich in Russland verfügbar, ebenso Antiseren vom Pferd gegen Ebola- und Marburg-Virus. Eine Wiederaufnahme der Produktion von Pockenimpfstoff in Deutschland ist grundsätzlich möglich. Verschiedene Stellen in der Welt verfügen noch über Restbestände unterschiedlicher Menge, darunter die WHO mit derzeit etwa 500.000 Dosen. Im November 2001 gab die Bundesgesundheitsministerin Ulla Schmidt bekannt, dass die Bundesrepublik sechs Millionen Dosen Pockenimpfstoffe gekauft habe. Wo diese herstammen, wird der Öffentlichkeit nicht zugänglich gemacht. Im Rahmen der Milzbrandfälle in Amerika werden jetzt vor allem Pocken als mögliche Biowaffe diskutiert.

Kampf gegen Infektionen geht weiter

In den  USA konnten die Einführung von Impfungen im Kindesalter, die Entwicklung der Antibiotika und die deutlich verbesserte Allgemeinhygiene die Todesrate durch Infektionen drastisch senken. Allerdings ist seit 1980 wieder ein leichter Anstieg zu erkennen, hervorgerufen durch Aids, das Aufflammen der Tuberkulose, Malaria und das vermehrte Auftreten nosokomialer Infektionen mit resistenten Keimen.

 

Tabelle 2: Aussichten für neue Impfstoffe im nächsten Dezennium; nach Fox (9)

Sehr wahrscheinlich
  • Zytomegalievirus-Impfung bei 12-Jährigen
  • Influenzavirus-Impfung bei der ganzen Bevölkerung
  • Therapeutische Impfung für Insulin-abhängige Diabetiker
  • Therapeutische Impfung gegen multiple Sklerose
  • Therapeutische Impfung gegen chronische Polyarthritis
  • Impfung gegen Gruppe-A-Streptokokken für Schwangere und Erwachsene mit hohem Risiko
  • Impfung gegen Streptococcus pneumoniae bei Säuglingen und Personen ab 65 Jahren
Besonders aussichtsreich
  • Impfung gegen Chlamydia bei 12-Jährigen
  • Impfung gegen Helicobacter pylori bei Säuglingen
  • Herpes-simplex-Virus-Impfung bei 12-Jährigen
  • Impfung gegen Mycobacterium tuberculosis bei Personen mit hohem Risiko
  • Impfung gegen Neisseria gonorrhoeae bei 12-Jährigen
  • Impfung gegen Respiratory-Syncytial-Virus bei Säuglingen und 12-Jährigen
Aussichtsreich
  • Parainfluenzavirus-Impfung bei Säuglingen und Frauen in ihrer ersten Schwangerschaft
  • Rotavirus-Impfung bei Säuglingen
  • Impfung gegen Gruppe-A-Streptokokken bei Säuglingen
  • Impfung gegen Gruppe-B-Streptokokken bei Erwachsenen mit hohem Risiko oder Frauen während ihrer ersten Schwangerschaft
Weniger aussichtsreich
  • Impfung gegen Borrelia burgdorferi bei Säuglingen und Migranten jeden Alters in Gegenden mit hohem Risiko
  • Impfung gegen Coccioides immitis bei Säuglingen und Migranten jeden Alters in Gegenden mit hohem Risiko
  • Impfung gegen enterotoxische E. coli bei Säuglingen und Reisenden
  • Impfung gegen Eppstein-Barr-Virus bei 12-Jährigen
  • Impfung gegen Histoplasma capsulatum bei ansässigen Säuglingen und Migranten jeden Alters in Gegenden mit hohem Risiko
  • Impfung gegen Neisseria meningitidis Typ b bei Säuglingen
  • Shigella-Impfung bei Säuglingen und Reisenden oder nur bei Reisenden

 

Die pharmazeutischen Unternehmen müssen in weltweiter Zusammenarbeit mit den Gesundheitsbehörden alles tun, damit sich dieser Trend wieder umkehrt. Impfstoffe werden dabei eine entscheidende Rolle spielen. Die Erprobung und Einführung bereits jetzt verfügbarer Technologien wie neue Adjuvantien, rekombinante Subunit-Impfstoffe und gezielte Mutation von Mikroorganismen zu ihrer Attenuierung und Verwendung als Lebendvakzinen lassen neue und verbesserte Impfstoffe erwarten (Tabelle 2). Ein möglicherweise entscheidender Durchbruch zeichnet sich durch die Entwicklung von DNA-Impfstoffen ab. Sollten sich die hohen Erwartungen bestätigen, könnten zahlreiche Probleme bei der Impfprophylaxe von Infektionskrankheiten gelöst oder zumindest entscheidend verbessert werden (2).

 

Literatur

  1. Just, M., et al., A single vaccination with an inactivated hepatitis A liposome vaccine induces protective antibodies after only two weeks. Vaccine 10 (1992) 737-739.
  2. Bachmann, M. F., Novel vaccine strategies. Eur. Biopharm. Rev. March (2001) 66-70.
  3. Del Guidice, G., Podda, A., Rappuoli, R., What are the limits of adjuvanticy? Vaccine 20 (2002) 38-42.
  4. Löscher, T., Hölscher, M., Neue Impfstoffe in der Reisemedizin. Bayrisches Ärzteblatt 3 (2001) 1-5 (1). Lode, H., Globalisierte resistente Erreger und neue Impfstoffe. Dtsch. Med. Wschr. 124 (1999) 1553-1555.
  5. Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. 5. Aufl. Bd. 2, Methoden , Springer Verlag Berlin 1991.
  6. EMEA, Note for Guidance on Pharmaceutical and Biological Aspects of Combined Vaccines, CPMP/BWP/477/97 (www.eudra.org/emea.html).
  7. Presseinformation des Paul-Ehrlich-Institutes vom 11. 10. 2001.
  8. Armstrong, G., Conn, I., Pinner, R., Trends in infectious disease mortality in the US during the 20th century. JAMA 281 (1999) 61, 66.
  9. Fox, J. L., Several developments highlight a paradox on the vaccine front. ASM News 65 (1999) 466-467.
  10. Zündorf, I., Gentechnisch hergestellte Arzneimittel: Von authentischen Proteinen zu Muteinen und Chimären. Pharm. Ztg. 144, Nr. 22 (1999) 1763-1669.
  11. Dingermann, T., Morck, H., Monoklonale Antikörper: gezielte Therapie mit Hightech-Arzneimitteln. Pharm. Ztg. 145, Nr. 49 (2000) 4187-4190. (www.biozentrum.uni-frankfurt.de/Pharmazeutische_Biologie

 

Der Autor

Klaus-Jürgen Steffens schloss sein Studium 1973 mit dem Pharmazeutisches Staatsexamen und 1978 mit der Promotion in Marburg ab. 1987 wurde er im Fach Pharmazeutische Technologie habilitiert. Seit Oktober 1993 hat er die Professor für Pharmazeutische Technologie an der Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn inne. Seine Forschungsschwerpunkte umfassen injizierbare, sterile Arzneiformen mit Problemwirkstoffen; flüssige und feste kolloid-disperse Systeme, Verfahrenstechnik bei der Herstellung Fester Arzneiformen, Wechselwirkungen zwischen Primärverpackung und Arzneimittel, Analyse und Problemlösungen im Bereich partikulärer Verunreinigungen bei Parenteralia und in der Reinraumtechnik, Aerosole zur Lungenapplikation, sowie NIRS-Anwendungen in der Pharmazeutischen Technologie. Steffens ist Mitglied der Fachgruppe Feste Arzneiformen der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik (apv) und des Wissenschaftlichen Beirates der Zeitschrift "Die Pharmazeutische Industrie" sowie Mitglied der Kommission "Deutscher Arzneimittel Codex".

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Klaus-Jürgen Steffens
Pharmazeutisches Institut
Pharmazeutische Technologie
An der Immenburg 4
53121 Bonn
E-Mail:
steffens@uni-bonn.de Top

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E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 04/2002

 

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