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Simeticon bei Säuglingskoliken wirksam und verträglich

05.07.2004
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PHARMAZIE

Anwendungsbeobachtung

Simeticon bei Säuglingskoliken wirksam und verträglich

von Ulrike Weingärtner und Marianne Petersen-Braun, Köln

Dreimonatskoliken betreffen nahezu jeden dritten Säugling. Sie reagieren darauf mit heftigen Schreiattacken. Sowohl aus Sicht der Ärzte als auch der Eltern bestätigte sich jetzt in einer alltagsnahen, zweiarmigen Anwendungsbeobachtung in Arztpraxen und Apotheken die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lefax® Pump-Liquid.

Das Baby schreit, krümmt sich, meist abends und ohne ersichtlichen Grund − Säuglingskoliken belasten Eltern und Kind gleichermaßen. Bei den betroffenen Säuglingen werden aufgetriebene Bäuche, Darmgeräusche und vermehrter Abgang von Darmgasen festgestellt. Neben nicht-medikamentösen Behandlungsstrategien wird Simeticon als entschäumende Substanz zur symptomatischen Behandlung eingesetzt, um im Darm eingeschlossene Gasblasen abzubauen.

Simeticon zur Behandlung von Säuglingskoliken kann vom Arzt verordnet oder zur Selbstmedikation erworben werden. Bisher lagen keine Daten vor, inwieweit sich der tatsächliche Gebrauch mit der ärztlichen Anordnung deckt oder ob Unterschiede in der Anwendung nach Verordnung beziehungsweise bei Selbstmedikation bestehen. Eine Evaluation der Wirksamkeit und Verträglichkeit unter Alltagsbedingungen wird dabei durch das schwierige Patientenkollektiv erschwert, da Säuglinge nur indirekt, das heißt mit Hilfe der Eltern, einzuschätzen sind und objektive Kriterien häufig fehlen. Dennoch sind alltagsnahe Erkenntnisse über Wirksamkeit und Gebrauch des Arzneimittels hilfreich, um auch den Apotheker bei seiner Beratung zu unterstützen.

Säuglingskoliken Die Prävalenz dieses an sich harmlosen Beschwerdebildes liegt bei 10 bis 35 Prozent. Die Koliken beginnen typischerweise in den ersten Lebenswochen und enden im Alter von drei bis fünf Monaten spontan (1). Nach der klassischen Definition von Wessel (2) liegt eine Säuglingskolik dann vor, wenn ein ansonsten gesunder und gut gedeihender Säugling mindestens drei Stunden pro Tag an mindestens drei Tagen in der Woche anhaltend schreit und dieses Beschwerdebild drei Wochen und länger andauert. Ätiologisch werden eine physiologische Unreife des Magen-Darm-Traktes und vermehrtes Luftschlucken beim Trinken diskutiert.

Studienaufbau

Ziel der Studie war es, alltagsnahe Erkenntnisse über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lefax Pump-Liquid zur symptomatischen Behandlung von Säuglingskoliken, zum Therapieverhalten des Arztes sowie zur Arzneimittelanwendung der Eltern zu gewinnen. Hierzu wurde von Mai 2002 bis Januar 2003 eine zweiarmige, apotheken- und arztgestützte Anwendungsbeobachtung (AWB) durchgeführt, in die sowohl die behandelnden Ärzte als auch die Eltern der betroffenen Säuglinge einbezogen wurden. Die nicht-intervenierende Untersuchung entspricht in Konzeption und Durchführung den Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) (3).

Den Ärzten stand ein Dokumentationsbogen zur Verfügung, der vor und nach der Behandlung ausgefüllt wurde. Bei der Aufnahmevisite wurden Angaben zu Demografie und Anamnese, zur aktuellen Diagnose und Symptomatik sowie zum empfohlenen Behandlungsschema vermerkt. Bei der nächsten Routineuntersuchung (Folgevisite) wurden Daten zur tatsächlichen Behandlung erhoben. Abschließend dokumentierte der Arzt seine Beurteilung der Wirksamkeit und Empfehlung hinsichtlich der Fortsetzung der Therapie sowie eventuelle unerwünschte Ereignisse während der Therapie.

Die Eltern erhielten entweder vom Arzt oder vom Apotheker ein Patiententagebuch, das über einen Zeitraum von sieben Tagen nach Behandlungsbeginn geführt und dann über die Arztpraxis oder direkt zur Auswertung eingesandt werden sollte. Das Tagebuch war in Arzt- und Apothekenarm identisch. Um die Ergebnisse zur Wirksamkeit mit denen einer kontrollierten Studie vergleichen zu können, wurden die Merkmale zur Erfassung der Wirksamkeit im Tagebuch in Anlehnung an die kontrollierte klinische Studie von Sethi und Sethi (4) gestaltet. Es sollten rückblickend der Status vor der Behandlung und nach Behandlungsbeginn täglich Anzahl, Dauer und Lautstärke (Intensität auf einer 3-stufigen Skala) der Schreiattacken beziehungsweise Häufigkeit und Zeitpunkt der Anwendungen sowie die Höhe der Einzeldosis festgehalten werden. Am Ende der Beobachtungsphase nach sieben Tagen beurteilten die Eltern die generelle Wirksamkeit und Praktikabilität der Dosierpumpe. Außerdem sollten die Eltern unerwünschte Ereignisse angeben, die sie im Zusammenhang mit der Anwendung des Präparates sahen.

Die anonymisierten Daten wurden eingegeben und auf Plausibilität geprüft. Fehlende Angaben zu einzelnen Fragestellungen wurden nicht berücksichtigt. Durch den zweiarmigen Aufbau der arzt- und apothekengestützten Anwendungsbeobachtung und durch die beiden Instrumente zur Datenerhebung − dem Dokumentationsbogen für den Arzt und das von den Eltern eigenständig ausgefüllte Patiententagebuch − entstanden verschiedene Kollektive (Dokumentationsbogen Arzt, Patiententagebücher mit Verordnung und Patiententagebücher mit Selbstmedikation), die unabhängig voneinander deskriptiv ausgewertet wurden. Um Zusammenhänge zwischen einzelnen Parametern beziehungsweise Kollektiven zu untersuchen, wurden zusätzliche explorative Tests durchgeführt.

Der Aufbau der Anwendungsbeobachtung ermöglichte einen direkten Vergleich zwischen dem Patientenkollektiv mit ärztlicher Verordnung mit dem der Selbstmedikation. Außerdem konnte die Validität der Angaben, die auf der Selbstauskunft der Arzneimittelanwender basieren, untersucht werden. Zu diesem Zweck wurden die Daten der Patiententagebücher aus beiden Armen der Anwendungsbeobachtung gepoolt und mit den Angaben der Ärzte sowie den Ergebnissen klinischer Prüfungen verglichen.

Ergebnisse

Aus 91 Arztpraxen wurden 420 Dokumentationsbogen und 338 Patiententagebücher eingeschickt. Hinzu kamen 151 Patiententagebücher aus 63 Apotheken. Insgesamt lagen 489 Patiententagebücher vor, von denen 389 (81,0 Prozent) das Präparat vom Arzt verordnet bekamen und 93 (19,0 Prozent) das Präparat ohne ärztliche Verordnung in der Selbstmedikation erwarben.

Im Gesamtkollektiv der Patiententagebücher lag das Alter der Säuglinge im Mittel bei 8,4 ± 7,7 Wochen (Median 6 Wochen). Ihr Gewicht betrug durchschnittlich 4,8 ± 1,4 kg (Median 4,5 kg). Rund 91 Prozent der Betreuungspersonen der Säuglinge waren nicht berufstätig. Vor Beginn der Behandlung bestanden die Beschwerden im Mittel bereits seit 3,7± 4,4 Wochen (Median 2 Wochen).

Gut wirksam und verträglich

Die Auswertung der 489 Patiententagebücher aus Arzt- und Apothekenarm zeigte eine positive Veränderung während des Beobachtungszeitraums. Am Ende der 7-tägigen Beobachtungsperiode waren Häufigkeit, Dauer und Intensität der Schreiattacken im Vergleich zum Ausgangswert vermindert. Die Zahl der Schreiattacken verringerte sich von durchschnittlich 6,0 ± 4,3-mal täglich vor Anwendung des Präparates auf durchschnittlich 2,7 ± 2,7-mal täglich (Median -2,0 Schreiattacken). Die durchschnittliche Dauer einer Schreiattacke reduzierte sich von 30,9 ± 49,8 min auf 13,8 ± 30,7 min (Median -5,0 min). Der Anteil der Schreiattacken mit durchdringend lautem Schreien verminderte sich von 56,3 Prozent auf 20,0 Prozent. Die statistische Auswertung zeigte, dass diese Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert einen signifikanten Unterschied darstellen (p < 0,05; Vorzeichenrangtest von Wilcoxon für abhängige Daten).

In der statistischen Auswertung zur Wirksamkeit ergab sich kein Unterschied bei der Bewertung zwischen Arzt und Eltern (Patiententagebücher gepoolt). Beide bewerteten die Wirksamkeit der Behandlung in fast 80 Prozent der Fälle als „sehr gut“ oder „gut“. Auch zwischen den Kollektiven der Säuglinge mit Verordnung und Selbstmedikation war kein Unterschied festzustellen.

Bei einer Behandlungsdauer von weniger als einer Woche beurteilten die Ärzte die Wirksamkeit allerdings weniger häufig mit „sehr gut“ oder „gut“ als bei einer länger andauernden Behandlung (Behandlungsdauer < 1 Woche: 55,5 Prozent, Behandlungsdauer 1, 2 beziehungsweise 3 bis 4 Wochen: 74,7 Prozent, 75,6 Prozent beziehungsweise 89,4 Prozent). Wie die elterliche Dokumentation im Tagebuch zeigte, nahmen Anzahl, Dauer und Intensität der Schreiattacken jedoch schon während der initialen 7-tägigen Behandlungsphase deutlich ab.

Die Auswertung der Wirksamkeitsbeurteilung in Abhängigkeit der Zahl der Pumpstöße pro Einzeldosis ergab, dass die Ärzte die Wirksamkeit bei der Gabe von zwei Pumpstößen häufiger mit sehr gut/gut (81,0 Prozent) bewerteten als bei der Gabe von einem Pumpstoß (72,7 Prozent).

Die Verträglichkeit war generell gut. Von den Ärzten wurden für 2 Patienten (0,5 Prozent) unerwünschte Ereignisse dokumentiert: Einmal wurde als unerwünschtes Ereignis schlechter Geschmack genannt, das zweite Ereignis wurde trotz Nachfrage nicht näher spezifiziert.

Die Eltern beurteilten die Verträglichkeit des Präparates am Ende der 7-tägigen Beobachtungsphase. Durch die Beantwortung einer offenen Frage dokumentierten sie Beschwerden, die sie auf die Gabe des Pump-Liquids zurückführten. Von den Eltern wurden für 25 Säuglinge (5,1 Prozent) unerwünschte Ereignisse beschrieben, darunter Erbrechen und. vermehrtes Spucken bei 10 Säuglingen und Unruhe/Schlafstörungen, Durchfall, Schreiattacken und Bauchschmerzen mit jeweils drei Nennungen. Nur in einem Fall berichteten sowohl Eltern als auch Arzt das Auftreten eines unerwünschten Ereignisses, wobei sich die Angaben jedoch nicht deckten und der Arzt keinen Zusammenhang zwischen dem von den Eltern dokumentierten Ereignis und der Anwendung des Präparates sah.

Bei rund 24 Prozent der behandelten Säuglinge wurde eine Veränderung der Stuhlkonsistenz erwähnt, die meist als „weicher“ beschrieben wurde. Ein Zusammenhang zwischen Stuhlbeschaffenheit und durchschnittlicher Anwendungshäufigkeit war nicht erkennbar.

Die Therapie aus Sicht des Arztes

Behandlungsrelevante Diagnose war in 77,1 Prozent der Fälle die Dreimonatskolik. Die häufigsten Einnahmeempfehlungen lauteten „2 Pumpstöße“ pro Verabreichung (58,2 Prozent) beziehungsweise „zu jeder Mahlzeit“ (76,6 Prozent). Zwei Pumpstöße entsprechen 1 ml Lefax Pump-Liquid (41,2 mg Simeticon). Die durchschnittliche Anwendungsdauer betrug 18,0 Tage (Median 12). Bei 70,0 Prozent der Säuglinge empfahl der Arzt, die Therapie über den Beobachtungszeitraum fortzusetzen. 14,3 Prozent der Eltern brachen die Behandlung ab. Sofern ein Grund für den Abbruch angegeben wurde, war dies mit 51,7 Prozent in der Mehrzahl der Fälle „Besserung/Heilung“.

Die Therapie aus Sicht der Eltern

In Übereinstimmung mit dem Beschwerdebild der Dreimonatskoliken gaben die Eltern „Blähungen“ in 89,6 Prozent der Fälle als Behandlungsgrund an (Patiententagebücher gepoolt).

Das Präparat wurde am Ende der 7-tägigen Beobachtung durchschnittlich 4,3-mal täglich (Median 5) und in 80,6 Prozent der Fälle „zu den Mahlzeiten“ gegeben, wobei die Mehrzahl der Säuglinge „2 Pumpstöße“ pro Anwendung (63,7 Prozent) erhielt. In der Gruppe der Eltern, die ohne ärztliche Unterstützung behandelten, zeigte sich im Laufe der 7-tägigen Beobachtungsphase ein Trend zu Gunsten einer geringeren Dosierung pro Anwendung: während zu Beginn der Behandlung 14,6 Prozent der Eltern mehr als zwei Pumpstöße pro Einzeldosis gaben, waren es am Ende der 7-tägigen Behandlung nur noch 9,0 Prozent. Gleichzeitig verringerte sich der Anteil mit Gabe „zur Mahlzeit und während der Schreiattacke“ von 15,7 Prozent zu Beginn auf 5,6 Prozent am Ende des Beobachtungszeitraums.

Die meisten Eltern (82,0 Prozent) gaben an, die Therapie fortsetzen zu wollen. In je rund 40 Prozent der Fälle erhielten die Säuglinge das Präparat direkt ins Fläschchen und mit dem Löffel. Die Praktikabilität der Dosierpumpe wurde dabei von 91,9 Prozent der Eltern als „sehr praktisch“ oder „praktisch“ beurteilt.

Keine Unterschiede zwischen Kollektiven

Die statistische Auswertung ergab keine Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven Selbstmedikation und Verordnung hinsichtlich anamnestischer und demografischer Daten (Geschlecht, Alter, Gewicht, Berufstätigkeit der Eltern, Dauer der Beschwerden), Beurteilung der Wirksamkeit oder der Nennung unerwünschter Ereignisse.

Auch in der Anwendung des Pump-Liquids waren keine Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven Selbstmedikation und Verordnung festzustellen. Einzig die Dosierung wurde in der Selbstmedikationsgruppe tendenziell häufiger verändert: In der Gruppe mit Verordnung blieben 83,4 Prozent bei der zu Beginn gewählten Dosierung, während in der Gruppe mit Selbstmedikation nur 66,3 Prozent die ursprünglich Einzeldosis beibehielten. 23,6 Prozent der Eltern mit Selbstmedikation verringerten und 10,1 Prozent erhöhten die Dosis im Verlauf des 7-tägigen Zeitraums. Auch der Zeitpunkt der Anwendung war in der Selbstmedikationsgruppe weniger konstant. Während hier 65,2 Prozent das Präparat zu Beginn der Beobachtung zur Mahlzeit verabreichten, waren es in der Gruppe mit Verordnung 77,3 Prozent. Am Ende der Beobachtung hatte sich die Gabe zur Mahlzeit auch bei Selbstmedikation auf 82,0 Prozent erhöht bzw. war mit 78,0 Prozent in der Verordnungsgruppe relativ konstant geblieben.

Apotheker als wichtiger Ratgeber

Das Pump-Liquid wurde in 81,0 Prozent der Fälle vom Arzt verordnet (Patiententagebücher gepoolt). Im Kollektiv der durch die Apotheken generierten Patiententagebücher folgten die Eltern in 34,4 Prozent der Fälle der Empfehlung ihres Apothekers und in 20,5 Prozent ihrer Hebamme.

Der Gesamtanteil gestillter Säuglinge lag bei 41,3 Prozent; 22,9 Prozent der Säuglinge wurden gestillt und erhielten zusätzlich Flaschennahrung. 34,9 Prozent wurden ausschließlich mit der Flasche ernährt.

Rund ein Drittel der Säuglinge, die nicht gestillt wurden, erhielten hypoallergene Kost. Bei sieben Säuglingen wurde eine Laktoseintoleranz angegeben. Über 80 Prozent der Eltern wendeten zusätzlich allgemeine Maßnahmen wie Wärmflasche, Bauchmassage, Fliegergriff oder Kräutertees zur Linderung der Beschwerden an. Außerdem gaben 90,0 Prozent der stillenden Mütter an, blähungsfördernde Lebensmittel zu meiden.

Diskussion

In der Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lefax Pump-Liquid bei Säuglingskoliken aus Sicht der Ärzte und der betroffenen Eltern unter Alltagsbedingungen untersucht. Die Erhebung der Daten durch Ärzte und Eltern erfolgte unabhängig voneinander. Da das Präparat rezeptfrei erhältlich ist, wurden über Apotheken auch Eltern angesprochen, die das Präparat ohne ärztliche Verordnung erwarben. Somit konnten die Angaben der Eltern mit arztgestützter Behandlung und mit Selbstmedikation miteinander verglichen werden.

Valide Resultate trotz sensibler Patienten

Zur Wirksamkeit von Simeticon finden sich in der Literatur drei prospektive, randomisierte, doppelblinde Untersuchungen im Cross-over-Verfahren. Die erhobenen Parameter zur Beurteilung der Besserung der Säuglingskolik waren jedoch heterogen (4, 5, 6). Um die Validität der Ergebnisse der zweiarmigen Anwendungsbeobachtung zu beurteilen, wurde die kontrollierte Studie von Sethi und Sethi (4) herangezogen, in der Anzahl, Dauer und Intensität der Schreiattacken zur Bewertung der Wirksamkeit untersucht wurden. Behandlungsdauer, Dosierung und Häufigkeit der Arzneimittelanwendung stimmten ebenfalls nahezu überein. Die Angaben der Eltern zur Zahl der Schreiattacken im Verlauf des 7-tägigen Beobachtungszeitraums sind konsistent mit den Ergebnissen von Sethi und Sethi (4). Häufigkeit, Dauer und Intensität waren im Vergleich zum Ausgangswert signifikant vermindert. Außerdem war die generelle Beurteilung der Wirksamkeit der Eltern in Einklang mit der ärztlichen Einschätzung.

Zwischen der Gruppe mit Verordnung und Selbstmedikation war kein Unterschied in der Wirksamkeitsbeurteilung festzustellen. Daraus kann gefolgert werden, dass die Patiententagebücher dieser Anwendungsbeobachtung zuverlässige Angaben zur generellen Einschätzung der Wirksamkeit und zum Symptomverlauf der Säuglingskolik lieferten.

Die Einschätzung der Befindlichkeit junger Säuglinge und die Dokumentation des Behandlungsverlaufs stellte hohe Ansprüche an die Eltern. Obwohl das Patiententagebuch umfangreich war und tägliche Eintragungen über einen Zeitraum von sieben Tagen erforderte, wurde es sorgfältig geführt und lieferte so Daten, die durch den Arzt allein nicht erhoben werden konnten. In den Patiententagebüchern wurde die Wirksamkeit nicht nur generell am Ende der Behandlung beurteilt, sondern auch durch die tägliche Dokumentation messbarer Parameter des Profils der Schreiattacken. Der Umfang des Tagebuchs hatte möglicherweise einen Einfluss auf den Rücklauf aus den Apotheken, der vergleichsweise gering war.

Eltern sind in der Regel medizinische Laien, die ihre Kinder naturgemäß mit großer Aufmerksamkeit und Vorsicht beobachten. Das könnte dazu beigetragen haben, dass vergleichsweise viele Begleiterscheinungen von den Eltern mit der Anwendung des Präparates in Verbindung gebracht wurden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Angaben zu unerwünschten Ereignissen nicht ärztlich kontrolliert und auf einen möglichen Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung untersucht wurden. Die meisten der von den Eltern genannten Symptome sind zudem eher unspezifisch und typisch für das Säuglingsalter. Die Häufigkeit der Nennungen unerwünschter Ereignisse war unabhängig von der Verordnung beziehungsweise Selbstmedikation. Es bestand kein Unterschied zwischen den Eltern, die das Präparat aufgrund ärztlicher Verordnung oder im Rahmen der Selbstmedikation angewendet haben. Das deutet darauf hin, dass in den Patiententagebüchern die Wahrnehmung beziehungsweise Einschätzung der Eltern zuverlässig erfasst wurde. Im Vergleich zur Arzt-Dokumentation beziehungsweise zu kontrollierten klinischen Studien ist jedoch bei Beobachtungsstudien beziehungsweise der Dokumentation unerwünschter Ereignisse basierend auf der Selbstauskunft der Patienten tendenziell von einer höheren Inzidenz auszugehen (7, 8). Insofern ist die Diskrepanz zwischen den Angaben von Arzt und Eltern zu den unerwünschten Ereignissen plausibel und konsistent mit den Beobachtungen anderer Untersuchungen.

Entscheidend ist richtige die Anwendung

Obwohl die Eltern in dieser Anwendungsbeobachtung bestätigten, dass das Pump-Liquid bereits innerhalb von sieben Tagen zu einer Besserung der Koliken führt, sollte die Behandlung länger fortgesetzt werden, da die Wirksamkeit dann von den behandelnden Ärzten als noch höher einschätzt wurde. Hinsichtlich der Anwendungsmodalitäten wies bereits von Loewenich (9) auf die Bedeutung des Zeitpunkts (in das Fläschchen/vor und gegebenenfalls während der Stillmahlzeit) und einer ausreichenden Dosierung hin, damit Simeticon die Schaumbildung wirkungsvoll reduzieren kann. Bei einer Gabe von zwei Pumpstößen beurteilten die Ärzte die Wirksamkeit tendenziell häufiger mit sehr gut beziehungsweise gut.

Beratung als Schlüssel zum Erfolg

Bei Eltern, die ihren Kindern das Pump-Liquid ohne ärztliche Verordnung verabreichten, fanden sich tendenziell häufiger Veränderungen hinsichtlich Dosierung und Zeitpunkt der Anwendung. Besonders in der Beratung zur Selbstmedikation ist es daher Aufgabe des Apothekers, Eltern auf die empfohlene Dosierung (1 bis 2 Pumpstöße) und die regelmäßige Anwendung zur Mahlzeit hinzuweisen, um einen sachgerechten Gebrauch sicherzustellen. Zusammenfassend haben sich die bekannte Wirksamkeit und Verträglichkeit bestätigt. Lefax Pump-Liquid wurde sowohl unter ärztlicher Anleitung mit Verordnung als auch in der Selbstmedikation sicher und effektiv angewendet.

 

Nutzen pharmakoepidemiologischer Beobachtungsstudien bei Säuglingen Für die sensible Gruppe der Säuglinge und Kinder ist die Möglichkeit, die Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Präparates mit Hilfe von Anwendungsbeobachtungen zu erweitern, von besonderer Bedeutung. Die europäische Leitlinie zur Durchführung klinischer Prüfungen an Kindern weist auf die besondere Bedeutung von Postmarketing-Studien hin. In der Regel ist die Datenlage für die pädiatrische Anwendung zum Zeitpunkt der Zulassung eines Präparates limitiert, so dass Beobachtungsstudien zu Sicherheit und Wirksamkeit für die Gruppe der Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendlichen einen wichtigen Beitrag zum Erkenntnisgewinn leisten können. Sofern Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten für Erwachsene vorliegen, ist es ausreichend, bei Kindern nur klinische Prüfungen zu Pharmakokinetik und Verträglichkeit durchzuführen (10). Das Beispiel der Anwendungsbeobachtung Lefax Pump-Liquid zeigt, dass durch selektive Anwendungsbeobachtungen auch sensible Patientengruppen erfasst werden können und der Kenntnisstand zu Verträglichkeit, Wirksamkeit und Arzneimittel-Utilisation erweitert werden kann.

 

Literatur

  1. Lucassen, P. L. et al., Effectiveness of treatments for infantile colic: systematic review. BMJ 316 (1998) 1563 - 1569
  2. Wessel, M. A. et al., Paroxysmal fussing in infancy, sometimes called ´colic´. Pediatrics 14 (1954) 421 - 434
  3. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlung zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen). BAnz Nr. 229 vom 04.12.1998, 16884 - 16885.
  4. Sethi, K. S. and Sethi, J. K., Simethicone in the management of infant colic. The practicioner 232 (1988) 508
  5. Danielsson, B. and Hwang, C. P., Treatment of infantile colic with surface active substance (simethicone). Acta Paediatr Scan. 74 (1985) 446 - 450
  6. Metcalf, T. J., Irons, T. G., Sher, L. D., Young, P. C., Simethicone in the treatment of infant colic: a randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Pediatrics 94 No.1 (1994) 29 - 34
  7. Ottervanger, J. P. et al.,. Differences in Perceived and Presented Adverse Drug Reactions in General Practice. J Clin Epidemiol 51 No. 9 (1998) 795 - 799
  8. Petersen-Braun, M., Weingärtner, U., Gessner, U., Comparison of a pharmacy-based observational study with GCP-conform clinical studies with effervescent acetylsalicylic acid in migraine [poster]. 13th International Headach Research Seminar; 2004 March 26 - 28; Copenhagen, Denmark.
  9. von Loewenich, V., Simethicon bei Dreimonatskoliken. päd 3 (1997) 481 - 482
  10. Note for Guidance on Clinical investigation for Medicinal Products in the Paediatric Population. CPMP/ICH/2711/99 vom 27. Juli 2000.
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