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Fundgrube Opium:von Morphium bis Papaverin

02.11.1998
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-Pharmazie

Govi-Verlag

Fundgrube Opium:
von Morphium bis Papaverin

Im Juniheft der angesehenen "Annalen der Chemie und Pharmazie" des Jahres 1848 erschien ein kurzer Aufsatz mit dem Titel: "Vorläufige Notiz über eine neue organische Base im Opium" (18). Darin gibt Georg Merck, ein Sproß der berühmten Darmstädter Apothekerdynastie, die Entdeckung von Papaverin bekannt, die ihm im Frühjahr des gleichen Jahres im Laboratorium des angesehenen Gießener Chemieprofessors Justus von Liebig gelungen war. Damit ging eine Entdeckungsserie zu Ende, die 1803 mit dem Paderborner Apotheker Sertürner begonnen hatte.

Von allen Wirkstoffen, die aus dem Saft der Opiumpflanze isoliert werden konnten, war Sertürners Morphin immer das bedeutendste. Georg Mercks Entdeckung vor 150 Jahren löste zwar keine therapeutische oder chemische Sensation aus. Papaverin wurde aber im Laufe des 19. Jahrhunderts und dann noch einmal vor dem Ersten Weltkrieg zu einer wichtigen Substanz der Physiologie und physiologischen Chemie, wenngleich sein Einsatz als Arzneimittel sehr beschränkt blieb.

Die Alkaloide werden entdeckt

Bereits seit der beginnenden Neuzeit wurde Opium als "Laudanum" medizinisch unter anderem gegen Depressionen und Schmerzen verwendet (Abbildung 1). Gegen Ende des 18. Jahrhunderts versuchten etliche Apotheker, den Opiumsaft näher zu analysieren und die wirksamen Substanzen zu isolieren und rein darzustellen. Friedrich Wilhelm Sertürner (1783 bis 1841) gelang mit der Analyse eines Opiumextraktes in den Jahren 1803 bis 1805 ein epochaler Durchbruch, dessen therapiehistorische Konsequenzen bis heute nachwirken (5a). Erst 1817 benannte er die von ihm analysierte Substanz "Morphin" (8, 9, 10, 20) nach ihrer damals wichtigsten bekannten Eigenschaft, der Sedierung und Beruhigung. Den Namen Morphin leitete er dabei von Morpheus, dem griechischen Gott des Schlafes, ab.

Die breite medizinische Verwendung von Morphin oder Morphium begann erst in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts nach den großen Kriegen in Nordamerika (Sezessionskrieg 1861 bis 1865) und Europa (Preußisch-österreichischer Krieg 1866, Deutsch-französischer Krieg 1870 bis 1871). Nach diesem Großeinsatz als Analgetikum wurden die Ärzte auch auf das im Morphin schlummernde Suchtpotential aufmerksam.

Für die chemisch-pharmazeutische Analytik bedeutsamer war zunächst ein anderer Entwicklungsweg: Zum einen versuchten Sertürner und nach ihm auch andere Apotheker und Chemiker, aus Opium weitere Reinsubstanzen zu isolieren, andererseits begann die physiologische, pharmazeutisch-chemische und später auch die pharmakologische Analyse der Extrakte des Opiumsaftes. Die sich hieraus ableitenden Erkenntnisse und Entwicklungen sind Meilensteine der Pharmazie und stehen auch am Ausgangspunkt der in der zweiten Jahrhunderthälfte rasch expandierenden pharmazeutischen Industrie. So verwundert es nicht, daß sich vor allem die überregional bedeutsamen Apotheken für Opium, Morphin und ähnlich aufgebaute oder ähnlich wirksame Substanzen interessierten (4, 9, 21, 23).

Schon 1809 hatte der berühmte französische Chemiker und Apotheker Louis Nicolas Vauquelin (1763 bis 1829) wichtige Vorarbeiten zur Isolierung des Nikotins geleistet. Cantharidin wurde 1818 von Pierre Jean Robinet (1780 bis 1840) isoliert (6, 28). Im gleichen Jahr bezeichnete Karl Friedrich Wilhelm Meissner (1792 bis 1855) diese neuen, stark wirksamen Pflanzenextrakte als Alkaloide. Zwei Jahre später, 1820, gelang ein entscheidender Durchbruch der noch jungen Alkaloidforschung. Zunächst konnte Friedlieb Ferdinand Runge (1795 bis 1867) aus der Kaffeepflanze das Coffein darstellen. Noch bedeutsamer war eine weitere Entdeckung dieses Jahres: Den französischen Apothekern und Chemikern Pierre Joseph Pelletier (1788 bis 1848) und Joseph Bienaimé Caventou (1795 bis 1855) gelang es, aus der schon lange therapeutisch eingesetzten Chinarinde das wirksame Prinzip, das Chinin, zu isolieren.

Mit Morphin und Chinin standen innerhalb weniger Jahre zwei Alkaloide zur Verfügung, die die Therapeutik des 19. Jahrhunderts entscheidend veränderten. Dies veranlaßte die pharmazeutischen Chemiker, in Opiumsaft und anderen Pflanzensäften nach neuen Wirkstoffen zu suchen (9, 10, 26, 28).

Zeitlich etwa parallel war es 1824 zur Gründung des experimentalchemischen Labors an der Universität Gießen gekommen. Von hier ausgehend, revolutionierte der junge Chemieprofessor Justus Liebig (1803 bis 1873) nicht nur die Methodik und Didaktik des chemischen Unterrichts, sondern führte auch wegweisende Untersuchungen durch. Dabei entdeckte er schon früh Anilin und Benzol als Ausgangspunkte möglicher Heilmittel. Neben den Pflanzenalkaloiden erkannte er den Steinkohlenteer als eine weitere Fundgrube für pharmazeutisch-chemische Forschungen und Analysen (7, 21, 23).

Die Apotheker-Dynastie der Mercks

Da Justus Liebig aus Darmstadt stammte und seiner Heimat zeitlebens in besonderer Weise verbunden blieb, verwundert es nicht, daß er zu Emanuel Merck (1794 bis 1855), dem damaligen Oberhaupt der Merck-Familie, gute, ja freundschaftliche Beziehungen pflegte. Die Ahnen der Familie Merck waren im 17. Jahrhundert im Raum Schweinfurt/Hammelburg am mittleren Main ansässig gewesen (21). Schon 1668 hatte Friedrich Jacob Merck (1621 bis 1678) die Engel-Apotheke in Darmstadt erworben. Da er keine Kinder hatte, ging die Apotheke zunächst an seinen Neffen Georg Friedrich Merck (1647 bis 1715). Von hier aus verlief eine ununterbrochene Abstammungslinie zu Heinrich Emanuel Merck, der sich häufig nur Emanuel schrieb (Abbildung 2). Er wurde in der Apotheke und Ausbildungsstätte von Johann Bartholomäus Trommsdorff (1770 bis 1837) in Erfurt, einer der angesehensten seiner Zeit, ausgebildet und übernahm die Leitung der weiterhin in Familienbesitz befindlichen Engel-Apotheke.

In Mußestunden befaßte Emanuel sich mit neuen pharmazeutischen Entdeckungen. Angeregt durch Sertürners ab 1817 erschienene Veröffentlichungen zur Extraktion des Morphins, begann er ebenfalls nach Verbesserungen der Herstellungstechnologie zu suchen. Im Jahre 1826 erschien im Archiv der Pharmazie sein wegweisender Aufsatz "Über die Bereitung des Morphiums" (8, 9). Als Ergebnis seiner qualitativen und quantitativen Opium-analysen teilte er mit, daß die bis dahin gängigen Präparationen nicht reines Morphin, sondern eine Mischung mit Narcotin darstellten. In seinem "Novitäten-Cabinett" gab er 1827 einen Überblick über Gewinnung und Reinigung mehrerer damals bekannter Alkaloide (21).

Im selben Jahr begann Emanuel Merck, größere Mengen an Alkaloiden herzustellen, als sie für seine eigene Apotheke benötigt wurden. Ende der 1820er Jahre stellte Merck Produkte wie Morphin, Narcotin, Chinin, Emetin oder Brucin zum Weiterverkauf und Versand her. Quantitativ im Vordergrund stand die Morphiumherstellung, aber auch Chinin und Salicin, der Vorläufer der Salicyl- und Acetylsalicylsäure, wurden aus Pflanzenextrakten gewonnen (7a). Durch seine Alkaloidproduktion, die bald einen ungewöhnlich hohen Reinheitsgrad erreichte, erhielt Merck viel Anerkennung, was seinen Apothekenbetrieb rasch florieren ließ. Nach wiederholten innerstädtischen Verlegungen seiner Produktionsstätten erwarb er 1840 ein am Stadtrand von Darmstadt gelegenes Grundstück zur Gründung einer chemisch-pharmazeutischen Fabrik.

Georg Merck und das Papaverin

Um diese Zeit wuchs auch der zweite Sohn Georg Merck heran (Abbildung 3). 1825 geboren, verbrachte er seine Jugend in Darmstadt. Zum Studium der Chemie wurde Georg nach Gießen zu Liebig geschickt. Dort befaßte er sich insbesondere mit der Analytik des Opiums. Liebig und Mercks Vater standen in laufendem Briefkontakt. In einem Brief Liebigs an Emanuel Merck, datiert vom 12. März 1848, finden sich erste Hinweis auf die Entdeckung einer neuen Opiumbase (zitiert nach 21): "Sie wissen, daß Ihr Sohn (Georg; die Red.) in den Opiumrückständen eine neue Basis entdeckt hat, er schmachtet nach Material um seine Untersuchungen vollenden zu können."

In seiner kurz gefaßten "Vorläufigen Notiz" in den Annalen der Chemie und Pharmazie weist Georg Merck zunächst darauf hin, daß bereits "bis jetzt 5 solcher Körper aus dem Opium dargestellt und hinlänglich als eigentümlich charakterisiert" (18, S. 125) worden seien. Er selbst habe sich dann im Gießener Laboratorium bemüht, "angehäufte Rückstände" von Morphiumpräparaten aus der Fabrik seines Vaters weiter zu untersuchen. Die Eigenschaften der neuen Substanz charakterisiert er wie folgt (18, S. 126): "Die reine Basis krystallisirt aus Weingeist in verworren zusammengehäuften, spießsigen, weißsen Krystallen, aus Aether in etwas größseren Spießsen. In kaltem Weingeist ist sie schwer löslich, löslicher in kochendem, woraus sie beim Erkalten krystallinisch sich ausscheidet. Auch in Aether ist sie sehr wenig in der Kälte löslich; aus einer kochend bereiteten ätherischen Lösung setzen sich beim Erkalten Krystalle ab. In Wasser ist sie unlöslich. Die Lösungen bläuen kaum geröthetes Lackmuspapier. Uebergießst man die Krystalle mit concentrirter Schwefelsäure, so färben sie sich blau".

Bei der weiteren, auch kristallanalytischen Prüfung war ihm Professor Kopp mit seiner Labormethodik behilflich. Merck kommt zu dem Schluß: "Hiernach ist dieser neue Körper von den bis jetzt in dem Opium aufgefundenen Basen verschieden, und insbesondere sind es seine Salze und deren ungleich, ölartige und krystallinische Beschaffenheit, welche denselben characterisiren und ihn auch nicht mit dem Narcotin verwechseln lassen, mit welchem die reine Basis sonst einige Aehnlichkeit hat".

Im Jahre 1850 erschien dann – wiederum in den Annalen der Chemie und Pharmazie (19) – die angekündigte Folgearbeit Georg Mercks. Darin beschreibt er zunächst noch einmal in kompakter Form die Gewinnung von Papaverin. Dabei stellt Georg Merck auch zwei Formen fest, in denen sich das Alkaloid darstellen läßt: als chlorwasserstoffsaures und salpetersaures Papaverin. Als Summenformel gibt er "bei Berücksichtigung des aus dem Platindoppelsalz abgeleiteten Atomgewichts" (19, S. 54) folgende Formel an: C40H21NO8. Die weitere Forschung zur Strukturaufklärung des Papaverins sollte sich einige Jahrzehnte hinziehen.

Nur ganz kurz geht Merck auf den möglichen therapeutischen Nutzen ein (19, S. 54/ 55): "In der Tat kann man nicht unbeträchtliche Mengen dieser Base zu sich nehmen, ohne irgend eine besondere Wirkung davon zu spüren." In den folgenden Jahren konzentrierte sich die Forschung weiterhin auf Morphin, das zur Ausgangssubstanz der halbsynthetischen und später der synthetischen Opiatanalgetika wurde. Parallel erprobte man die therapeutischen Potentiale von Chinin, Salicin und Salicylsäure in analgetischer Indikation und entwickelte sie fort (Abbildung 4). Anders beim Papaverin: In den letzten Jahrzehnten des 19. Jahrhunderts wurde das Alkaloid in den verbreiteten Lehr- und Handbüchern der Pharmakologie und Arzneimittellehre (2, 24, 25, 29) nur noch marginal erwähnt.

Einsatz bei Darmkoliken und Asthma

Während es in den Jahren vor 1900 zweifelhaft schien, ob Papaverin eine nennenswerte medizinische und therapeutische Bedeutung zukommen könne, änderte sich die Situation in den folgenden Jahren durch die Arbeiten von Pal (12) und seinen Mitarbeitern erheblich. Papaverin schien erschlaffend auf die glatte Muskulatur zu wirken, wodurch ein Einsatz bei Krankheitsbildern wie Asthma oder Darmkoliken möglich und sinnvoll schien.

Pharmazeutisch wurde Papaverin in den Jahren 1910 bis 1940 in zwei Formen angeboten: Papaverin hydrochloricum ist ein weißes kristallines Pulver, das sich leicht in Wasser löst, und Papaverin sulfuricum (Papaverinsulfat), ein gelblich-weißes, sowohl in Wasser wie in Alkohol lösliches Pulver. Die 1914 vorliegenden Angaben zur Pharmakologie waren in vielen Teilen widersprüchlich. Ein Teil der Forscher hob die beruhigende hypnotische Wirkung der Substanz hervor, während andere seine krampferregende Wirkung betonten (12, S. 7). Auf den Darm wurde recht einheitlich eine beruhigende, die Peristaltik hemmende Wirkung beschrieben, was an einen Einsatz bei Diarrhoen denken ließ.

Der österreichische Psychiater Max von Leidesdorf (1816 bis 1889) (7a) hatte bereits eine beruhigende Wirkung des Papaverins auf bestimmte Geisteskrankheiten beschrieben. Er verabreichte das Mittel sowohl peroral als auch als subkutan. Indikationen ergaben sich demnach als Hypnotikum, Narkotikum und zur Muskelrelaxation, wodurch es besonders bei erregten Kranken einsetzbar schien. Eine Gewöhnung wurde nicht beobachtet, auch schien es bei einigen Kranken wirksam, bei denen Morphin versagt hatte.

Pal hatte nach 1900 besonders die Wirkungen der Opiate auf den Darm untersucht. Demnach sollten die Basen der Phenanthrengruppe erregend auf die Darmmuskulatur wirken, die Basen der Isochinolinreihe – zu denen auch Papaverin zählte – dagegen lähmend. Auf die Untersuchungen Pals ging auch die Empfehlung zurück, Papaverin bei »Krämpfen und Reizzuständen im Bereiche des Verdauungstraktes, bei Asthma bronchiale und als blutdruckherabsetzendes Mittel« (12, S. 14) zu verwenden. Daraus resultierten Anwendungen bei Erbrechen und gastrischen Krisen unterschiedlicher Genese, auch nach Narkosen, bei Cholelithiasis oder Menstrualkoliken. Papaverin schien relativ universell einsetzbar, da weder toxische Eigenschaften noch ein Gewöhnungspotential aufgefallen waren. Entsprechend wurde es in verschiedenen Darreichungs- beziehungsweise Handelsformen (Tabletten und Ampullen) in den Präparateverzeichnissen der Firma E. Merck geführt (13, 14, 15, 16, 17).

Literatur

(1) Binz, K., Zur Geschichte der Pharmakologie in Deutschland. Klinisches Jahrbuch V, Berlin 1890, S. 3.
(2) Buchheim, R., Lehrbuch der Arzneimittellehre. 3. Auflage, Leipzig 1878.
(3) Diepgen, P., Von der Gemeinschaftsarbeit der Mediziner und Pharmazeuten zur Förderung der Arzneimittellehre. Die Pharmazie, 1. Band, Heft 1 (1946) 44 - 48.
(4) Ebner, F., Lerch, L., Von der Merckschen Engel-Apotheke zum pharmazeutisch chemischen Großbetrieb 1668 - 1968. Darmstadt 1968.
(5) Ebner, F., Merck und Darmstadt im Spiegel der Generationen. Darmstadt 1977.
(5a) Friedrich, Ch., Zum 150. Todestag des Entdeckers des Morphins, Friedrich W. Sertürner. Pharm. Ztg. 136, Nr. 29 (1991) 1935 - 1941.
(6) Hein, W.-H., Schwarz, H.-D. (Hrsg.), Deutsche Apotheker-Biographie. Bd. I und II, Stuttgart 1975 und 1978; Erg. Bd. Stuttgart 1986.
(7) Kohl, F., 100 Jahre Acetylsalicylsäure: ein Sieg der pharmazeutischen Chemie. Pharm. Ztg. 142, Nr. 32 (1997) 2689 - 2698.
(7a) Kohl, F., Max von Leidesdorf (1816-1889). In Vorbereitung.
(8) Krömeke, F., Friedrich Wilh. Sertürner, der Entdecker des Morphiums. Jena 1925.
(9) Kurzweil, P., Pittrow, L., Die Alkaloide des Schlafmohns (Papaver somniferum) im Licht der Pharmaziegeschichte. Teil 1: Von der Entdeckung des Morphins bis zum Heroin. Geschichte der Pharmazie Nr. 4 (1995) 55-60.
(10) Kurzweil, P., Pittrow, P., Vom Schlafmohn zu den synthetischen Opiaten. Aachen 1995.
(11) Merck-Archiv, Schreiben Frau Dr. Possehl vom 9. Dezember 1997 und vom 29. Juli 1998.
(12) E. Merck. Wissenschaftliche Abhandlungen aus den Gebieten der Pharmakotherapie, Pharmazie und verwandter Disziplinen. Nr. 18. Papaverin.
(13) E. Merck. Chemische Fabrik Darmstadt. Grosso Preisliste. Nr. 32, Oktober 1913.
(14) E. Merck. Patent- und Spezialpräparate. Mai 1914.
(15) E. Merck. Patent- und Spezialpräparate. Preisliste Nr. 24 vom Januar 1932.
(16) E. Merck. Patent- und Spezial-Präparate. Preisliste Nr. 31 vom Januar 1936.
(17) E. Merck’s Jahresbericht. Gesamtinhaltsverzeichnis der Jahrgänge 1 - 50. Mai 1937.
(18) Merck, G., Vorläufige Notiz über eine organische Base im Opium. Annalen der Chemie und Pharmacie. Band LXVI (1848).
(19) Merck, G., Über Papaverin. Annalen der Chemie und Pharmacie. Band LXXIII (1850) 50-55.
(20) Possehl, I., Die Bedeutung Sertürners für die Nachwelt. In: Museum für Stadtgeschichte Paderborn, F.W. Sertürner, Entdecker des Morphiums. 1983, S. 11 - 15.
(21) Possehl, I., Modern aus Tradition. Geschichte der chemisch-pharmazeutischen Fabrik E. Merck Darmstadt. 2. erw. Aufl. Darmstadt 1994.
(22) Rothschuh, K.E., Geschichte der Physiologie. Berlin, Göttingen, Heidelberg 1953.
(23) Schadewaldt, H., Morich, F., 100 Jahre Pharmakologie bei Bayer 1890-1990. Geschichte des Instituts für Pharmakologie in Wuppertal-Elberfeld. Bayer AG 1990.
(24) Schmiedeberg, O., Grundriss der Arzneimittellehre. 3. Aufl., Leipzig 1895.
(25) Schmiedeberg, O., Pharmakologie. 6. Aufl., Verlag von F.C.W. Vogel, Leipzig 1909.
(26) Schneider, W., Geschichte der pharmazeutischen Chemie. Weinheim 1972.
(27) Schwarz, H.-D., 75 Jahre Papaverin. Medikament und Meinung, 11, Nr. 9 (1988).
(28) Stille, G., Der Weg der Arznei. Von der Materia Medica zur Pharmakologie. G. Braun Fachverlage GmbH, Karlsruhe 1994.
(29) Tappeiner, H.v., Arzneimittellehre. 6. Aufl., Verlag von F.C.W. Vogel, Leipzig 1907.
(30) Vershofen, W., Die Anfänge der chemisch-pharmazeutischen Industrie. Bd. I, Berlin, Stuttgart 1949; Bd. II Aulendorf 1952; Bd. III (Wirtschaftsgeschichte der chemisch-pharmazeutischen Industrie), Aulendorf 1958.
(31) Zekert, O., Berühmte Apotheker, Bd. 1, Stuttgart 1955.

Danksagung: Bei der Literaturfindung und mit zahlreichen Literaturhinweisen war Frau Dr. Ingunn Possehl, Merck-Archiv Darmstadt, wiederholt behilflich. Der Verfasser dankt dafür an dieser Stelle ausdrücklich.

PZ-Artikel von Franz Kohl
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