PHARMAZIE

Arzneistoffprofile

Tadalafil und Vardenafil

 

von Ingeborg Knebel*, München

*) unter Mitarbeit von Thilo Bertsche, Hartmut Morck, Martin Schulz, Rolf Thesen

Nach Sildenafil (Viagra®) stehen seit dem Frühjahr 2003 mit Tadalafil (Cialis®) und Vardenafil (Levitra®) zwei weitere Phosphodiesterasehemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zur Verfügung. Sie unterscheiden sich von Sildenafil hinsichtlich Pharmakokinetik und Selektivität für die einzelnen Phosphodiesterasen.

Unter erektiler Dysfunktion (ED) versteht man das Unvermögen des Mannes, eine koitusfähige Erektion zu erlangen und aufrecht zu erhalten. Bei der Erektion kommt dem Enzym Phosphodiesterase (PDE) eine Schlüsselrolle zu. Insgesamt sind derzeit elf Phosphodiesterasen bekannt, die sich hinsichtlich ihrer Substrate und Gewebeverteilung unterscheiden. PDE-1, -2 und -4 kommen im Herz, Gehirn, Blutgefäßen und Leber vor. PDE-3, die im Herz und in den Blutgefäßen lokalisiert ist, ist an der Kontraktilität des Herzens beteiligt. PDE-5 findet sich in der glatten Muskulatur der Schwellkörper im Penis (Corpora carvenosa) sowie der Gefäße und inneren Organe, im Skelettmuskel, den Thrombozyten, Nieren, Lunge und Kleinhirn. PDE-6 kommt vorwiegend in der Netzhaut des Auges vor und ist für die Phototransduktion verantwortlich. PDE-11 befindet sich unter anderem in den Hoden und der Prostata und ist dort vermutlich an der Spermatogenese beteiligt (3, 5, 6).

Bei sexueller Erregung wird über die Freisetzung des Vasodilatators Stickstoffmonoxid (NO) aus Nerven- und Endothelzellen im Penis die vermehrte Bildung des Botenstoffes cyclo-Guanosinmonophosphat (cGMP) aus GTP durch das Enzym Guanylatcyclase katalysiert. cGMP lässt die Muskulatur der Schwellkörper erschlaffen, und führt dadurch zu einem vermehrten Bluteinstrom sowie zu einer Behinderung des venösen Abflusses und schließlich zur Erektion. Durch die PDE-5 in den Gefäßen des Penis wird das cGMP anschließend zu inaktivem GMP wieder abgebaut.

Die Gesamtprävalenz der ED liegt bei Männern zwischen 30 und 80 Jahren bei circa 20 Prozent, bei den 60- bis 70-Jährigen sogar bei bis zu 40 Prozent. Potenzprobleme haben großen Einfluss auf die Lebensqualität und können bei rund 60 Prozent der Betroffenen schließlich zu depressiven Verstimmungen führen (5, 6, 26).

Sie können organische oder psychische Ursachen haben. Heute wird von einer multifaktoriellen Genese der ED ausgegangen. Nur ein Drittel der Patienten weist rein psychisch bedingte Erektionsstörungen auf. In mehr als 70 Prozent der Fälle liegen organische Ursachen zu Grunde (5, 6). Je nach Schweregrad der Symptome wird zwischen leichter, mittelschwerer und schwerer ED unterschieden. Häufigkeit und Schweregrad nehmen dabei mit dem Alter zu. Auch wenn das Risiko einer ED parallel zum Lebensalter deutlich steigt, ist nicht das Alter selbst der Risikofaktor. Die ED ist oft Frühsymptom einer zu Grunde liegenden Atherosklerose, die zu einer Degeneration spezifischer, NO-freisetzender Nervenfasern im Schwellkörper führt. Hochdruck- und KHK-Patienten sowie Diabetiker sind daher besonders häufig betroffen. So leiden circa 60 Prozent der männlichen Diabetiker unter einer ED. Bei den besonders gefährdeten Diabetikern kommt zur Atherosklerose oft noch eine Neuropathie hinzu. Auch die Schädigung der Nerven durch Rückenmarksverletzungen, Operationen oder bei multipler Sklerose kann zu Erektionsproblemen führen. Insbesondere bei Patienten nach radikaler Prostatektomie können die NO-freisetzenden Nervenfasern völlig verloren gehen, so dass der wichtigste Mediator der erektilen Funktion nicht mehr zur Verfügung steht. Ebenso können Hormondefizite, Über- und Unterfunktion der Schilddrüse, Arzneimittel (zum Beispiel Antihypertensiva, Antidepressiva, Digitalisglykoside, Neuroleptika), Nikotin, Alkohol und Drogen Erektionsstörungen verursachen (5, 6, 7, 26).

 

Arzneimittelprofil Tadalafil ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Cialis der Firma Lilly Deutschland GmbH. Im Handel sind folgende Packungsgrößen: Cialis 10 mg mit vier Filmtabletten und Cialis 20 mg mit vier beziehungsweise acht Tabletten. Hilfsstoffe im Tablettenkern sind Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat und Magnesiumstearat; im Filmüberzug Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Triacetin, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat (E 172) und Talkum (1).

Vardenafil ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Levitra der Firma Bayer AG. Eine Tablette enthält 5, 10 beziehungsweise 20 mg Vardenafil. Im Handel sind für jede Dosierung Packungen mit vier, acht und zwölf Filmtabletten. Hilfsstoffe im Tablettenkern sind Crospovidon, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose und hochdisperses Siliciumdioxid; im Filmüberzug Macrogol 400, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat (E 172) und Eisen(III)-oxid (E 172) (2).

 

Entsprechend der Ätiologie der Erektionsstörungen sollte zunächst die Ursache erkannt und behandelt werden. Nicht organisch bedingte Erektionsstörungen lassen sich häufig mit Hilfe einer Psychotherapie therapieren (6, 26). Vor der Zulassung der PDE-5-Hemmer standen mit der Schwellkörper-Autoinjektionstherapie (SKAT) mit Papaverin oder Phentolamin beziehungsweise mit der Injektion von Prostaglandin E1 (Alprostadil) sowie der Applikation von Alprostadil als Gel in die Harnröhre (MUSETM – Medicated Urethral System for Erection) zwar wirksame aber unkomfortable Therapiemethoden zur Verfügung (24). Als technische Hilfsmittel wurden Stützkondome, Penisringe sowie Vakuumerektionshilfen eingesetzt. Als ultimo ratio gilt die implantierbare Penisprothese. Früher stand als perorale Therapie der a-Blocker Yohimbin mit fraglicher Wirksamkeit zur Verfügung. Mit der Entwicklung der PDE-5-Hemmer Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil ist eine einfache perorale Behandlung der ED möglich geworden (6, 7, 26). Zudem steht mit dem Dopamin-Antagonisten Apomorphin (Ixsense®, Uprima®) als Sublingualtablette eine Alternative zu den PDE-5-Hemmern zur Verfügung (8).

Chemische Klassifikation

Tadalafil und Vardenafil können trotz ihrer Unterschiede in der chemischen Struktur zu cGMP als Substrate der Phosphodiesterasen angesehen werden. Vardenafil und Sildenafil unterscheiden sich in ihrer Struktur nur geringfügig. Tadalafil unterscheidet sich jedoch grundlegend in der Molekülstruktur von den anderen Derivaten (3, 4, 8)

Indikation und Anwendung

Tadalafil und Vardenafil sind wie bereits Sildenafil zur Behandlung der ED zugelassen.

Die empfohlene Dosierung für Tadalafil beträgt 10 mg. Wenn mit 10 mg keine Wirkung erzielt wird, kann die Dosierung auf 20 mg gesteigert werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten 30 Minuten bis 12 Stunden vor einer sexuellen Aktivität erfolgen. Die Wirkung hält bis zu 24 (beziehungsweise 36) Stunden an (10). Da keine Sicherheitsdaten für den langfristigen Gebrauch vorliegen, wird von einer regelmäßigen oder täglichen Einnahme abgeraten (1, 10).

Für Vardenafil beträgt die empfohlene Dosis ebenfalls 10 mg. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit auf 5 mg reduziert oder auf 20 mg erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 20 mg. Da die Vardenafil-Clearance bei älteren Patienten vermindert ist, sollte bei der Erstanwendung die Dosis 5 mg betragen. Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und stark eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die Anfangsdosis ebenfalls 5 mg und kann entsprechend der Verträglichkeit und Wirksamkeit erhöht werden. Die Einnahme sollte 25 bis 60 Minuten vor einer sexuellen Aktivität und darf nicht häufiger als einmal täglich erfolgen. Vardenafil kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Der Wirkeintritt kann sich bei gleichzeitiger Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit verzögern (2, 13).

Wirkung und Wirkmechanismus

Tadalafil und Vardenafil sind ebenso wie Sildenafil selektive, reversible Hemmer der cGMP-spezifischen PDE-5. Diese Substanzen verhindern durch eine Hemmung der PDE-5 den Abbau von cGMP zu GMP und erzeugen dadurch erhöhte cGMP-Spiegel in den Corpora cavernosa des Penis. Dadurch kommt es zur Entspannung der glatten Muskulatur, und Blut fließt in das Penisgewebe, wodurch eine Erektion hervorgerufen wird. Dieser Wirkmechanismus erklärt, warum PDE-5-Hemmer ohne sexuelle Stimulation keine Wirkung zeigen (3, 4, 26).

Obwohl die drei Substanzen selektive Hemmer der PDE-5 sind, wirken sie auch auf andere PDE-Isoenzyme. Im Hinblick auf die Hemmung der PDE-1 bis -4 und PDE-7 bis -10 zeigen sie keine signifikanten Unterschiede (26). Vardenafil wirkt 130fach stärker auf PDE-5 als auf PDE-1, 300fach stärker auf PDE-5 als auf PDE-11 und 1000fach stärker auf PDE-5 als auf PDE-2 bis -4 und PDE-7 bis -10 (2, 13). Tadalafil wirkt in vitro mehr als 10.000fach stärker auf PDE-5 als auf PDE-1 bis -4 und PDE-7 bis -10 (1, 10). Allerdings blockiert Tadalafil die PDE-11 stärker als die anderen Derivate. Ein Effekt auf die Spermatogenese scheint aus der PDE-11-Hemmung jedoch nicht zu resultieren (10). Die im Vergleich zu PDE-3 höhere Selektivität für die PDE-5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE-3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst (1, 2).

Unterschiede zeigen sich in der Hemmung der PDE-6. Bei beiden neuen Substanzen ist die Hemmung der PDE-6 und die damit verbundenen Sehstörungen geringer als bei Sildenafil, wenngleich der Effekt bei Vardenafil nicht so ausgeprägt zu sein scheint (26). Mit Sildenafil ist eine circa 10fache, mit Vardenafil eine etwa 15fach höhere Konzentration für die Hemmung der PDE-6 als für die PDE-5 notwendig (2, 13, 24). Tadalafil wirkt selektiver und hemmt die PDE-5 etwa 700fach stärker als PDE-6 (1, 10).

Ein Vergleich der Literatur zeigt, dass die mit der IC50 (Konzentration, bei der die Enzymaktivität zu 50 Prozent gehemmt wird) gemessenen Werte für die Potenz und Selektivität der PDE5-Hemmer variieren (26). IC50-Werte sind neben vielen anderen Faktoren abhängig von der cGMP-Konzentration, dem verwendeten Gewebe und der Extraktionsmethode der Enzyme. Aus diesem Grund sind die Ergebnisse der einzelnen Publikationen im Hinblick auf die IC50 der PDE-5-Hemmer schwer vergleichbar. Für die Hemmung der PDE-5 wurde die IC50 von Tadalafil zwischen 0,9 nM und 6,7 nM, von Vardenafil zwischen 0,1 nM und 0,7 nM und von Sildenafil zwischen 3,5 und 8,5 nM angegeben. Daraus resultierend sind die in klinischen Studien untersuchten und zugelassenen Dosierungen von Tadalafil (10, 20 mg) und Vardenafil (5, 10, 20 mg) niedriger als die von Sildenafil (25, 50, 100 mg) (25, 26).

Unerwünschte Wirkungen

Die im Zusammenhang mit Tadalafil und Vardenafil berichteten Nebenwirkungen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mäßig und sind denen von Sildenafil ähnlich (Tabelle1).

 

Tabelle1

Körpersystemsehr häufig (> 10 Prozent)häufig (> 1 Prozent, < 10 Prozent) TadalafilVardenafilTadalafilVardenafil Nervensystem Kopfschmerzen Kopfschmerzen Schwindel Schwindel Gastrointestinaltrakt Dyspepsie     Dyspepsie, Übelkeit Herz-Kreislauf-System, Gefäße   Flush Hautrötung   Atmungsorgane     verstopfte Nase Rhinitis Bewegungsapparat und
Bindegewebe     Rücken- und
Muskelschmerzen  

 

Die unter Sildenafil beobachteten Farbsehstörungen (in Abhängigkeit von der Dosierung 1,9 bis 11 Prozent) treten unter Tadalafil bei weniger als 0,1 Prozent und unter Vardenafil bei weniger als 1 Prozent der Männer auf (1, 2, 12, 24, 27).

Zu schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen ist es im Rahmen der bisher durchgeführten Studien nicht gekommen (1, 2, 3). In einer Untersuchung der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA konnte kein Anstieg der Mortalitätsrate unter Sildenafil-Anwendern im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung festgestellt werden. Für Tadalafil und Vardenafil sind solche Daten noch nicht verfügbar (26). Allerdings liegt ein Einzelfallbericht über den Tod eines 69-jährigen Koronarpatienten in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Tadalafil kurz nach dessen Markteinführung vor (20).

Kontraindikationen

Durch die gefäßerweiternde Eigenschaft von Tadalafil und Vardenafil wird eine leichte Blutdrucksenkung bewirkt und somit die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärkt. Die Anwendung von Tadalafil und Vardenafil ist daher wie bei Sildenafil bei Patienten kontraindiziert, die koronartherapeutische Nitrate (zum Beispiel Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-mononitrat, Pentaerythrityltetranitrat) oder Stickstoff-Donatoren (zum Beispiel Molsidomin, Nitroprussidnatrium) in jeglicher Form einnehmen.

Männer mit kardialen Erkrankungen, denen von sexueller Aktivität abgeraten wird, sollten Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion generell nicht anwenden.

Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Tadalafil, Vardenafil oder einen der verwendeten Hilfsstoffe dürfen diese Arzneimittel nicht einnehmen. Zur Behandlung von Frauen sowie Jugendlichen unter 18 Jahren ist Tadalafil oder Vardenafil nicht indiziert.

Beide Substanzen sollten bei Priapismus (Dauererektion des Penis), prädisponierenden Erkrankungen (zum Beispiel Sichelzellenanämie, multiplem Myelom oder Leukämie) oder anatomischer Deformation des Penis nur mit Vorsicht angewendet werden (1, 2, 3, 10 ,13).

Da die folgenden Patientengruppen mit Herz-Kreislauf-Erkrankung nicht in klinische Studien eingeschlossen waren, ist die Anwendung von Tadalafil kontraindiziert bei Patienten mit:

• Herzinfarkt während der vorangegangenen 90 Tage
• instabiler Angina Pectoris oder einer Angina Pectoris, die während einer sexuellen Aktivität auftrat
• Herzinsuffizienz Schweregrad II oder höher nach NYHA (New York Heart Association) während der letzten sechs Monate
• unkontrollierbaren Arrhythmien, Hypotonie (< 90/50 mmHg) oder unkontrollierter Hypertonie
• einem Schlaganfall während der vorangegangenen sechs Monate (1, 10).

Bei folgenden Patientengruppen wurde die Sicherheit von Vardenafil nicht untersucht. Daher ist die Anwendung bis weitere Daten vorliegen kontraindiziert bei Patienten mit:

• schwerer Leberinsuffizienz
• Endstadium einer Nierenfunktionsstörung mit Dialysepflicht
• Schlaganfall oder Herzinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate
• instabiler Angina Pectoris
• mit bekannten erblich bedingten degenerativen Retinaerkrankungen wie Retinitis pigmentosa

Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Ritonavir, Indinavir, Itraconazol und Ketoconazol) ist bei Männern über 75 Jahre kontraindiziert (2, 13).

Wechselwirkungen

Bei Patienten, die gleichzeitig antihypertensive Arzneimittel erhalten, können Tadalafil und Vardenafil eine im Allgemeinen geringfügige Blutdrucksenkung hervorrufen. Obwohl Interaktionsstudien keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit antihypertensiven Arzneimitteln zeigten, sollten Patienten, die mit Antihypertensiva behandelt werden, entsprechende Hinweise über eine mögliche Blutdrucksenkung erhalten.

Tadalafil hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf Blutdruckveränderungen durch den a-Blocker Tamsulosin. Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit a-Blockern kann hingegen bei einigen Patienten zu einer unerwünscht starken Blutdrucksenkung führen.

Die gleichzeitige Gabe von selektiven CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Protease-Inhibitoren wie Ritonavir oder Indinavir, Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol und Grapefruitsaft) bewirkte einen Anstieg der AUC von Tadalafil beziehungsweise Vardenafil. Folglich könnte sich bei gleichzeitiger Anwendung die Häufigkeit der Nebenwirkungen erhöhen.

Durch CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin sinkt die Plasmakonzentration von Tadalafil. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe anderer CYP3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin ebenfalls die Plasmakonzentration von Tadalafil senkt.

Die Alkoholwirkung auf den Blutdruck wurde durch beide Substanzen nicht beeinflusst (1, 2).

Pharmakokinetik

Während Vardenafil und Sildenafil chemisch fast identisch sind, unterscheidet sich die Molekülstruktur von Tadalafil grundlegend von der seiner Konkurrenten. Dadurch leitet sich auch seine unterschiedliche Pharmakokinetik, vor allem in Bezug auf die Halbwertszeit ab (9) (Tabelle 2).

 

Tabelle 2

Substanz Sildenafil (24) Vardenafil (2, 13) Tadalafil (1, 10, 11) Handelsname Viagra Levitra Cialis Standarddosis 50 mg (25 bis 100 mg) 10 mg (5 bis 20 mg) 10 mg (bis 20 mg) tmax (Minuten) 30 bis 120,
im Mittel 60 bis 70,
verzögert bei gleichzeitiger Mahlzeit 30 bis 120,
im Mittel 40 bis 60 120 Wirkungseintritt (Minuten) nach circa 30 bis 40 nach circa 20 bis 25 nach circa 16 bis 30 Halbwertszeit 3 bis 5 Stunden 4 bis 5 Stunden 17,5 Stunden Wirkdauer 0,5 bis 4 Stunden 0,5 bis 3 Stunden 24 (bis 36) Stunden

 

Tadalafil wird nach peroraler Gabe gut resorbiert. Die mittlere Plasmakonzentration (Cmax) wird meist zwei Stunden nach Einnahme erreicht. Rate und Ausmaß der Tadalafil-Resorption werden durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, daher kann das Medikament unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt etwa 63 L, was darauf hindeutet, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. In therapeutischer Konzentration beträgt die Plasmaproteinbindung von Tadalafil 94 Prozent. Sie wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.

Tadalafil wird hauptsächlich durch das Cytochrom (CYP) P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit (Methylcatecholglucuronid) ist auf PDE-5 mindestens 13 000fach weniger potent als Tadalafil und daher ist ein Beitrag zur klinischen Wirksamkeit nicht zu erwarten.

Bei gesunden Probanden beträgt die Halbwertszeit 17,5 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, 61 Prozent über die Faeces und 36 Prozent über den Urin.

Gesunde ältere Männer (65 Jahre und älter) zeigten nach peroraler Gabe eine geringere Clearance und damit eine 25 Prozent höhere Bioverfügbarkeit als gesunde Probanden (18 bis 45 Jahre). Dieser Effekt ist klinisch nicht signifikant und erfordert keine Dosisanpassung. Bei Diabetikern war die Bioverfügbarkeit 19 Prozent niedriger als bei gesunden Probanden. Dieser Unterschied erfordert ebenfalls keine Dosisanpassung.

Für Männer mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen liegen nur Daten für die 10 mg Dosierung vor (1, 10).

Vardenafil wird nach peroraler Gabe ebenfalls schnell resorbiert. In 90 Prozent der Fälle werden nach peroraler Gabe im nüchternen Zustand maximale Plasmaspiegel innerhalb von 30 bis 120 Minuten (im Mittel bei 60 Minuten wie bei Sildenafil) erreicht. Bei Einnahme von Vardenafil zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit ist die Resorptionsgeschwindigkeit reduziert, tmax verlängert sich im Mittel um eine Stunde und Cmax ist durchschnittlich um 20 Prozent verringert.

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 208 L, was auf eine Verteilung im Gewebe hinweist. Vardenafil und sein Hauptmetabolit M1 sind beide zu rund 95 Prozent an Plasmaproteine gebunden.

Vardenafil wird hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym sowie anteilig durch die CYP3A5- und CYP2C-Isoenzyme metabolisiert. Der Hauptmetabolit M1 weist in vitro eine Hemmwirkung für die PDE-5 auf, das rund 28 Prozent derjenigen von Vardenafil beträgt und zu etwa 7 Prozent zur Wirksamkeit beiträgt.

Die Halbwertszeit von Vardenafil beträgt ähnlich wie bei Sidenafil vier bis fünf Stunden. Nach peroraler Anwendung wird Vardenafil nach Metabolisierung überwiegend über die Faeces und in geringem Maß renal ausgeschieden.

Gesunde ältere Männer (65 Jahre und älter) zeigten im Vergleich zu jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre) eine herabgesetzte hepatische Clearance und damit verbunden eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit. Bei Probanden mit Nierenfunktionsstörungen war die mittlere AUC um 21 Prozent erhöht und die Cmax um 23 Prozent erniedrigt. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung war die Clearance von Vardenafil entsprechend dem Grad der Leberfunktionsstörung herabgesetzt (2, 13, 21).

Klinische Prüfung

Tadalafil wurde in 16 klinischen Studien mit unterschiedlichen Dosen an 3250 Patienten mit ED unterschiedlicher Ausprägung (leicht, mäßig, schwer) untersucht. Die meisten Patienten berichteten über eine schon mindestens ein Jahr andauernde ED. In einer Analyse von fünf randomisierten Wirksamkeitsstudien mit 1112 Patienten zeigten 81 Prozent (p < 0,001 versus Placebo) eine verbesserte Erektion unter 20 mg Tadalafil im Vergleich zu 67 Prozent unter 10 mg und 35 Prozent unter Placebo. Die Wirksamkeit wurde unter anderem mit Hilfe des IIEF-Fragebogens (International Index of Erectile Function) ermittelt. In den primären Wirksamkeitsstudien konnten 75 Prozent (p < 0,001 versus Placebo) der mit Tadalafil behandelten Patienten den Geschlechtsverkehr erfolgreich zu Ende führen, verglichen mit 61 Prozent unter 10 mg und 32 Prozent unter Placebo (4, 10, 12).

In einer Studie mit 348 Männern wurde die Wirksamkeit von 20 mg Tadalafil nach 24 bis 36 Stunden nach der Einnahme untersucht. 36 Stunden nach der Einnahme berichteten knapp 60 Prozent (p > 0,001) über einen erfolgreichen Geschlechtsverkehr im Vergleich zu 28 Prozent unter Placebo (11).

Der Behandlungserfolg sinkt bei Männern mit schweren organischen Störungen wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck oder koronarer Herzkrankheit. Eine spanische Studie mit 216 Diabetikern mit ED konnte jedoch zeigen, dass Tadalafil dosisabhängig (10 oder 20 mg) die Erektion bei fast zwei Drittel der Patienten verbessert und somit signifikant wirksamer ist als Placebo (7).

Das klinische Entwicklungsprogramm von Vardenafil umfasste knapp 4000 Patienten und acht Phase-III-Studien. In zwei dieser Studien wurden Dosierungen von 5, 10 und 20 mg Vardenafil und Placebo in einer breit angelegten Studienpopulation mit leichter bis schwerer ED über 12 Wochen geprüft. Alle Vardenafil-Dosierungen erwiesen sich im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant überlegen. Durchschnittlich berichteten 66 Prozent in der 5 mg, 76 Prozent in der 10 mg und 80 Prozent in der 20 mg Gruppe im Vergleich zu 30 Prozent in der Placebo Gruppe über eine verbesserte Erektion und 75 Prozent konnten in der höchsten Dosierung den Geschlechtsverkehr bis zum Orgasmus durchführen. In einer Studie lag die Responserate für die Verbesserung der Erektion nach 6 Monaten bei 85 Prozent in der 20-mg-Dosierung (13, 16, 17, 18, 19, 23).

In einer Studie zur Wirksamkeit von Vardenafil bei 452 Patienten, die an Diabetes mellitus und Erektionsstörungen litten, berichteten 72 Prozent nach 12 Wochen über eine verbesserte Erektion nach Einnahme von 20 mg Vardenafil gegenüber 54 Prozent in der 10-mg-Gruppe und 13 Prozent unter Placebo (p < 0,0001) und circa 50 Prozent über einen erfolgreichen Geschlechtsverkehr. Der Effekt war erwartungsgemäß in der 10-mg-Gruppe geringer (13, 14, 16, 19).

Bei Männern, die sich einer nervenschonenden radikalen Prostatektomie unterzogen hatten, verbesserte Vardenafil signifikant die erektile Funktion. Knapp die Hälfte der Patienten berichteten über eine erfolgreiche Penetration gegenüber 22 Prozent unter Placebo und 71 Prozent der Teilnehmer der 20-mg-Gruppe beziehungsweise 65 Prozent in der 10-mg-Gruppe (p < 0,001 bei allen Vergleichen) über eine Verbesserung der Erektion (15, 27).

In einer weiteren Studie wurde bei 41 Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit, die entweder Placebo oder 10 mg Vardenafil erhielten, die Belastbarkeit auf dem Laufband untersucht. In den beiden Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Belastbarkeit auf dem Laufband, unerwünschten Ereignissen und Blutdruckwerten (22).

Studien zur Indikationserweiterung der Phosphodiesterasehemmer zum Beispiel bei Frauen mit Sexualfunktionsstörungen oder Männern mit vorzeitigem Samenerguss werden zurzeit durchgeführt.

 

Wertende Zusammenfassung Seit der Einführung von Sildenafil 1998 sind PDE-5-Hemmer auf Grund ihrer einfachen Anwendung die Medikamente der Wahl zur Behandlung der erektilen Dysfunktion. Trotzdem haben die bisher angewendeten Behandlungsmöglichkeiten durchaus noch ihren Stellenwert. Tadalafil und Vardenafil bieten eine Therapieoption zu Sildenafil. Die Wirksamkeit und Nebenwirkungen sind bei allen drei Substanzen vergleichbar. Tadalafil wirkt in Bezug auf die PDE-6 selektiver als Sildenafil und ruft nur noch in Einzelfällen Sehstörungen hervor. Studien, die alle drei PDE-5-Hemmer direkt miteinander vergleichen stehen noch aus, so dass eine abschließende Bewertung derzeit nicht möglich ist. Die verfügbaren Studien sind auf Grund unterschiedlicher Patientenselektions- und Zielkriterien schwer miteinander vergleichbar. In einigen Studien mit Tadalafil oder Vardenafil wurden Patienten, die auf Sildenafil nicht angesprochen hatten, ausgeschlossen, wodurch ein Vergleich der Ansprechraten praktisch unmöglich wird (26).

Eine viel diskutierte Frage sind mögliche Interaktionen zwischen den erektionsfördernden Medikamenten, sexueller Aktivität und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Obwohl klinische Studien keine Erhöhung des kardialen Risikos belegen, scheint bei kardialen Vorerkrankungen basierend auf Einzelfallberichten eine vorsichtige Nutzen-Risiko-Abwägung angezeigt. Wichtig ist, dass PDE-5-Inhibitoren nicht zusammen mit Nitraten eingenommen werden dürfen.

Tadalafil hat wegen seiner Halbwertszeit von 17,5 Stunden mit rund 24 Stunden (bis 36 Stunden) die längste Wirkdauer und könnte daher bei einer Einnahme alle zwei Tage theoretisch fortlaufend wirken. Eine tägliche Einnahme wird nicht empfohlen. Bei korrekter Anwendung scheint die längere Wirkung jedoch nicht zu mehr Nebenwirkungen zu führen. Vielmehr bedeutet das für die Patienten mehr Freiheit in der Anwendung, und damit vermindert sich gleichzeitig der Erfolgsdruck. Da zudem die Anwendung von der Nahrungs- und Alkoholaufnahme unabhängig ist, müssen sexuelle Aktivitäten weniger geplant werden, als dies bei den anderen PDE-5-Hemmern der Fall ist. Vardenafil hingegen flutet am schnellsten an, so dass die Wirkung häufig bereits nach 20 Minuten eintritt.

Welchem der drei Medikamente der Vorzug gegeben wird, ist letzten Endes eine individuelle Entscheidung des behandelnden Arztes und des jeweiligen Patienten. Der Preis wird bei dieser Entscheidung kaum eine Rolle spielen, da die Behandlungskosten für eine Anwendung bei allen drei Medikamenten in den jeweiligen Dosierungen vergleichbar hoch sind.

 

Literatur

1. Cialis® Fachinformation. Lilly Deutschland GmbH, November 2002.
2. Levitra® Fachinformation. Bayer AG, März 2003
3. Therapie mit PDE-5-Hemmer Vardenafil. MMP 7 (2002) 254 - 255.
4. Tadalafil und Vardenafil. Pharm. Ztg. 148, 14 (2003) 18 - 19.
5. Impotentia Coeundi. MMW-Fortschr. Med. 60, 7 (2002) Sonderbericht.
6. Effektive und verträgliche Therapie von Erektionsstörungen. Beilage in „Der Urologe B“, 42, 3 (2002), Springer-Verlag, Heidelberg.
7. N. N., Tadalafil – „Potenzpille mit langer Wirkung. Deutsche Apothekerzeitung 141, 41 (2001) 32 - 33
8. Apomorphin als Therapieoption. Deutsche Apotheker Zeitung 142, 21 (2002) 22 - 24.
9. Sex nach Lust und nicht nach der Uhr. Deutsche Apotheker Zeitung 143, 6 (2003) 52 - 53.
10. Committee for proprietary medicinal products summary of opinion for Cialis®. CPMP/277/01 (2002) 1 - 21, EMEA, London.
11. Porst, H., et al., Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction at 24 and 36 hours after dosing: a randomized controlled trial. Urology 62, 1 (2003) 121 - 126
12. Brock, G. b., et al., Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of intergrated analysis. The Journal of Urology 168 (2002) 1332 - 1336.
13. Committee for proprietary medicinal products European public assessment report (EPAR) of Levitra®. CPMP/6210/02 (2003) 1 - 21, EMEA, London.
14. Vardenafil für Diabetiker: Erfolgsquote von 72 Prozent. Deutsche Apotheker Zeitung 141, 27 (2001) 46.
15. Verbesserung der erektilen Funktion nach radikaler Prostatektomie. Deutsche Apotheker Zeitung 142, 11 (2002) 48 - 49.
16. Goldstein, I., et al., Vardenafil, a new phosphodiesterase type 5 inhibitor, in the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care 26, 3 (2003) 777 - 783.
17. Porst, H., et al., The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral, selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at-home clinical trial. International Journal of Impotence Research 13 (2001) 192 - 199.
18. Wayne, J. G., et al., Sustained efficacy and tolerability of vardenafil, a highly potent selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in men with erectile dysfunction: results of a randomised, double-blind, 26-week placebo-controlled pivotal trial. Urology 61, Supplement 4 A (2003) 8 - 14.
19. Wayne, J. G., et al., Vardenafil for the treatment of white men with erectile dysfunction in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Andrology 23, 6 (2002) 763 - 771.
20. N. N., Tod nach Einnahme von Tadalafil (Cialis®). arzneitelegramm 6 (2003) 63
21. Rajagopalan, P., et al, Effekt of high-fat breakfast and moderate-fat evening meal on the pharmacokinetics of vardenafil, an oral phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Journal of Clinical Pharmacology 43 (2003) 260 - 267.
22. Thadani, U., et. al., The effect of vardenafil, o potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction, on the response to exercise in patients with coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology, 11 (2002) 2006 - 2012.
23. Pryor, J., Vardenafil: update on clinical experience. International Journal of Impotence Research 14, Suppl. 1 (2002) 65 - 69.
24. Schulz, M., Kroemer, H. K., Sildenafil zu Behandlung der erektilen Dysfunktion. Pharm. Ztg. 143, 51/52 (1998) 34 - 41.
25. Corbin, J. D., Francis, S. H., Pharmacolgy of phosphodiesterase inhibitors. International Journal of Clinical Practice 56, 6 (2002) 435 - 459.
26. Gresser, U., Gleiter, C. H., Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil, review of the literature. European Journal of Medical Research 7 (2002) 435 - 446.
27. Coleman, C. I., et al., Vardenafil. An oral selective phosphodiestase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Formulary 38 (2003) 131 - 148.

 

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