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Identitätsprüfung von Glycopyrroniumbromid

27.10.2003
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Identitätsprüfung von Glycopyrroniumbromid

von Karsten Albert, Eschborn

Glycopyrroniumbromid ist eine quatäre Ammoniumverbindung, die kompetitiv den Parasympathikus blockiert und dabei überwiegend peripher wirkt. Seit einiger Zeit wird das Anticholinergikum bei starker Hyperhidrosis, vor allem zur Therapie des so genannten gustatorischen Schwitzens, versuchsweise auch lokal angewendet.

Das gustatorische Schwitzen (vom lateinischen gustus = Geschmack) ist gekennzeichnet durch abnorme Schweißabsonderungen auf Oberlippe, Wangen und Stirn, die durch gustatorische Reize, wie Kauen oder Abbeißen, ausgelöst werden können. Die Pathogenese ist noch nicht vollständig geklärt. Wahrscheinlich treten parasympathische Fasern, die während eines operativen Eingriffs oder anderweitig geschädigt worden sind, mit den normalerweise sympathisch innervierten Hautschweißdrüsen in Kontakt. Der beiden Nervenfasern gemeinsame Neurotransmitter Acetylcholin kann dort dann das Schwitzen auslösen (1,2).

Topika gegen das Schwitzen

Zur Behandlung wird unter anderem Glycopyrroniumbromid empfohlen, ein Anticholinergikum, das die Motilität des Magen-Darm-Traktes sowie den Speichelfluss im Rachenraum hemmt und tonusmindernd auf die glatte Muskulatur wirkt (3). Gegen das verstärkte Schwitzen können 0,5- bis 3-prozentige rezepturmäßig hergestellte Cremes oder Lösungen verwendet werden, wobei die Zubereitungen vor dem Essen, eventuell auch dauernd, auf die betreffende Hautpartie aufgetragen werden sollen. Weitere Angaben zur Herstellung und Kennzeichnung der Zubereitungen sind im Rezepturhinweis „Glycopyrroniumbromid zur cutanen Anwendung“ des Neuen Rezeptur-Formulariums enthalten (4).

Glycopyrroniumbromid ist im amtlichen Arzneibuch oder im Deutschen Arzneimittel-Codex noch nicht monographiert. Aktuell wird die Substanz im Handel als Zertifikatware mit der Spezifikation „United States Pharmacopeia 26“ (USP 26) angeboten (5). Bezieht ein Apotheker die Substanz, muss er sie sachgerecht auf ihre Identität prüfen. Doch die USP 26 steht nur in Ausnahmefällen zur Verfügung und dort werden außerdem zwei Nachweise vorgeschrieben, die im Apothekenlaboratorium nicht durchführbar sind.

Nachstehend wird daher eine Reihe von apothekengerechten Identitätsprüfungen vorgeschlagen, die auf den einschlägigen Monographien in der USP 26 und im Danske Laegemiddelstandarder 1990 (DLS 1990) beruhen (6). Die angegebenen Ziffern und Reagenzien beziehen sich auf die Ph. Eur. 4.00 mit den Nachträgen 4.01 bis 4.03 und auf den Deutschen Arzneimittel-Codex.

Prüfung auf Identität

A. Schmelztemperatur (2.2.14): 193 bis 198 °C.
Kommentar: Die Kristalle sollen möglichst in einem Intervall von 2 °C schmelzen. Gefunden: 197 °C.

B. Die Prüfung erfolgt mithilfe der Dünnschichtchromatographie (DAC-Probe 11).
Untersuchungslösung: 10 mg Substanz werden in 2 ml Methanol R gelöst.
Referenzlösung: 10 mg Substanz, deren Identität bekannt ist, werden in 2 ml Methanol R gelöst.
Untersuchungsbedingungen
Stationäre Phase: DC-Platte mit Kieselgel R.
Auftragevolumen: je 5 µl, getrennt aufgetragen.
Fließmittel: Mischung aus 74 Volumenteilen Ethylacetat R, 16 Volumenteilen Wasser R und 10 Volumenteilen wasserfreier Ameisensäure R.
Entwicklung: ohne Kammersättigung.
Laufstrecke: 6 cm.
Detektion und Auswertung
Die Platte wird an der Luft getrocknet und in verdünntes Dragendorffs Reagenz R getaucht oder damit besprüht. Anschließend wird sie im Tageslicht ausgewertet.
In den Chromatogrammen der Untersuchungslösung und der Referenzlösung erscheint jeweils ein Fleck mit dem gleichen Rf-Wert und der gleichen Intensität.
Kommentar: Glycopyrroniumbromid tritt bei einem Rf-Wert von etwa 0,3 als brauner Fleck auf. Als Vergleichssubstanz kann entweder eine sämtlichen Anforderungen der USP 26 entsprechende Substanz mit anderer Chargenbezeichnung oder eine zertifizierte Referenzsubstanz verwendet werden.

C. 15 mg Substanz geben die Identitätsreaktion A auf Bromid (2.3.1).
Kommentar: Fällung des schwach gelblichen Silberbromids, das in wässriger Ammoniak-Lösung schwer löslich ist. Unter den beschriebenen Bedingungen ist Silberchlorid leicht löslich, Silberiodid dagegen praktisch unlöslich.

Weitere Identitätsreaktionen

In der USP 26, dem DLS 1990 und einem aktuell diskutierten Monographie-Entwurf für die Ph. Eur. (7) wird Glycopyrroniumbromid mithilfe der IR-Spektroskopie nachgewiesen. Die USP 26 sieht außerdem die Messung der UV-Absorption in wässriger Lösung bei 258 nm vor, für die in der Literatur ein Sollwert von A 1 Prozent 1cm = 5,9 angegeben ist (3).

 

Arbeitssicherheit Glycopyrroniumbromid ist eine stark wirksame Verbindung mit einer Maximaldosis für den Erwachsenen von 0,4 mg (3). Beim Umgang mit der Substanz im Labor und in der Rezeptur ist Staubentwicklung zu vermeiden. Entstehender Staub darf nicht eingeatmet werden oder mit der Haut in Berührung kommen. Daher wird empfohlen, eine Schutzausrüstung bestehend aus Kittel, Schutzbrille, Mundschutz und Einweghandschuhen zu verwenden.

 

Literatur

  1. zm-online – Titelstory: Neue Therapie für das Frey-Syndrom, www.zm-online.de
  2. Rzany, B., Hund, M., Fokale Hyperhidrose, Der Hautarzt 54 (2003) 767 – 778.
  3. N.N., Monographie „Glycopyrronium“ in: Arzneistoff-Profile, 12. Erg.-Lieferung, Govi-Verlag, Eschborn 2003.
  4. Neues Rezeptur-Formularium, Rezepturhinweis „Gycopyrroniumbromid zur cutanen Anwendung“ (Stand: September 2001), www.pharmazeutische-zeitung.de
  5. The United States Pharmacopeia, Twenty-sixth Revision, 2003, Monograph „Glycopyrrolate“, United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Md.
  6. Danske Laegemiddelstandarder 1990, Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck, Kopenhagen.
  7. N.N., Glycopyrronium bromide, Pharmeuropa 15 (2003) 520 – 522.

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Karsten Albert
Kommission Deutscher Arzneimittel-Codex
Zentrales Prüflaboratorium
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn

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