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Ertapenem als wirksame Reserve

16.08.2004
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Arzneistoffprofil

Ertapenem als wirksame Reserve

von Thilo Bertsche und Martin Schulz*, Berlin

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

In mehreren Ländern erschweren resistente Erreger die Therapie einer ambulant erworbenen Pneumonie, die zumeist durch Streptococcus pneumoniae verursacht wird. Auch in Deutschland zeichnet sich eine verstärkte Resistenzentwicklung gegenüber Standardtherapeutika ab. Hier bietet Ertapenem eine Alternative.

Akute oder chronische Lungenentzündungen sind die häufigste zum Tode führende Infektionskrankheit in Industrieländern, weltweit stehen sie in der Todesstatistik an dritter Stelle. Lungenentzündungen können hervorgerufen werden durch infektiöse Erreger (Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten), physikalische (Strahlen, Fremdkörper in den Bronchien) oder chemische Noxen (Reizgase, Aspiration von Magensaft oder Öl). Ferner können Kreislaufstörungen eine Infarktpneumonie oder Stauungspneumonie verursachen. Ausgehend von der Anamnese wird die primäre Pneumonie, die ohne kardiopulmonale Vorerkrankung auftritt, von sekundären Pneumonien, die in Folge einer anderen pulmonalen oder kardialen Erkrankung, wie Zirkulationsstörungen, Bronchusveränderungen nach Aspiration oder bakteriellen Superinfektionen, auftreten, unterschieden (1). Anatomisch-pathologisch unterscheidet man Pneumonien nach ihrer Lokalisation in alveoläre, die oft bakteriell verursacht sind, oder interstitielle Pneumonien, die oft durch Virusinfektionen bedingt sind. Nach der Ausdehnung wird die lobäre (einen Lappen betreffende) von der lobulären (einzelne Läppchen betreffende) Pneumonie unterschieden.

Erreger je nach Alter

Häufigste Erreger von ambulant erworbenen Lungenentzündungen (Community Acquired Pneumonia = CAP) sind Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae), gefolgt von Haemophilus influenzae. Bei Neugeborenen und Säuglingen sollte daneben auch an Chlamydien, Pneumocystis carinii, RS-Viren und Mykoplasmen gedacht werden. Chlamydia pneumoniae, Legionellen und Mycoplasma pneumoniae können neben pneumotropen Viren bei jungen Patienten die Infektion hervorrufen. Darüber hinaus spielen bei Patienten über 65 Jahren gramnegative Bakterien als Erreger eine wichtige Rolle.

Im Unterschied zu einer ambulant erworbenen spricht man von einer nosokomialen, das heißt in der Klinik erworbenen Pneumonie (Hospital Acquired Pneumonia = HAP), wenn diese frühestens 48 Stunden nach Hospitalisierung auftritt. Während das Erregerbild hier anfangs noch dem der ambulant erworbenen Form ähnelt, rufen nach dem fünften Tag der Hospitalisierung vor allem gramnegative Bakterien, aber auch Staphylococcus aureus und Anaerobier die Lungenentzündungen hervor. Bei immunsupprimierten Patienten ist das Spektrum um eine Reihe opportunistischer Erreger, wie Pneumocystis carinii, Pilze, Viren oder atypische Mykobakterien, erweitert. Vorerkrankungen und ein beeinträchtigter Immunstatus, mechanische Beatmung von mehr als 48 Stunden, der Aufenthalt auf Intensivstationen, eine antibiotische Vorbehandlung oder eine Schocklunge gelten als begünstigende Faktoren. Die Therapie erschweren immer mehr multiresistente Bakterien wie Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA-Stämme), Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) und Penicillin-resistente Pneumokokken (1).

Vorgehen bei Pneumokokken

Klassischerweise wird eine Pneumokokken-Pneumonie mit Aminopenicillinen (zum Beispiel Amoxicillin) in Kombination mit einem Betalactamaseinhibitor (zum Beispiel Clavulansäure) behandelt. Allerdings nehmen Penicillin-resistente sowie multiresistente Pneumokokken zu, die in Spanien und Ungarn einen Anteil von circa 50 Prozent, in Frankreich 40 Prozent und in Deutschland von bis zu 10 Prozent ausmachen. Resistenzen gegen Makrolide finden sich in circa 20 Prozent. Die Therapiekontrolle durch ein Antibiogramm sollte angestrebt werden. Als Therapiealternativen bei Pneumokokken-Infektionen mit verminderter Penicillin-Empfindlichkeit können Cephalosporine der dritten Generation wie Cefotaxim, neuere Fluorochinolone, wie zum Beispiel Sparfloxacin, und Telithromycin eingesetzt werden. Darüber hinaus stellt Ertapenem hier eine Behandlungsoption dar (1).

Ertapenem nicht nur bei Pneumonie

Das Carbapenem ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit ambulant erworbener Pneumonie, intraabdominellen oder akuten gynäkologischen Infektionen, wenn diese durch sicher oder wahrscheinlich Ertapenem-empfindliche Bakterien verursacht sind und eine parenterale Therapie erfordern. Die Dosis beträgt einmal täglich 1 g Ertapenem intravenös, das es über einen Zeitraum von 30 Minuten infundiert werden sollte. Je nach Art und Schwere der Infektion und den zu Grunde liegenden Krankheitserregern beträgt die Therapiedauer mit Ertapenem 3 bis 14 Tage. Bessert sich das klinische Bild der Patienten, können sie auf ein geeignetes orales Antibiotikum im Sinne einer Sequenztherapie umgestellt werden.

 

Breites Wirkspektrum bei Carbapenemen Betalactam-Antibiotika hemmen die Transpeptidase und damit den letzten Schritt der Peptidoglykansynthese. Auf Grund struktureller Ähnlichkeit mit D-Alanin binden sie unter Öffnung des Betalactamrings kovalent an das aktive Zentrum des Enzyms und blockieren es dadurch irreversibel. Eine Öffnung der Peptidoglukanstränge bei der Zellteilung führt zur Bakteriolyse. Dieser Wirkmechanismus erklärt, warum Betalactam-Antibiotika nur proliferierende Bakterien abtöten können.

Die bislang wichtigsten Carbapeneme waren Imipenem und Meropenem. Sie binden an fast alle für das Wirkungsspektrum verantwortlichen Penicllin-bindenden Proteine (PBP), die Empfindlichkeit gegen die Resistenzen verursachenden Betalactamasen ist bei Carbapenemen sehr gering. Imipenem, nicht jedoch Meropenem oder Ertapenem, wird rasch durch eine renale Dipeptidase inaktiviert, so dass es mit dem Dipeptidasehemmstoff Cilastatin kombiniert werden muss. Dieser verringert gleichzeitig die bei höherer Dosierung von Imipenem mögliche Nephrotoxizität.

Carbapeneme besitzen ein besonders breites Wirkspektrum, das die meisten grampositiven (einschließlich Staphylococcus aureus) und gramnegativen Bakterien (einschließlich Pseudomonas aeruginosa) sowie Anaerobier umfasst. Daher sind sie bei schweren bakteriellen Infektionen und Mischinfektionen indiziert (2, 3).

 

Mit Vorsicht anzuwenden

Vor Beginn der Behandlung mit Ertapenem ist zu klären, ob der Patient bereits überempfindlich auf Penicilline, Cephalosporine, andere Betalactam-Antibiotika oder weitere Allergene reagiert hat. Ertapenem darf nicht eingesetzt werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestanteil des Fertigarzneimittels sowie gegenüber anderen Antibiotika vom Carbapenem-Typ.

Bislang liegen noch keine kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierstudien ergaben jedoch keinen Hinweis auf direkte oder indirekt embryoschädigenden Wirkungen. Erwiesen ist allerdings, dass die Substanz in die Muttermilch übertritt.

 

Arzneimittelprofil Ertapenem ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Invanz® der Firma MSD Sharp & Dohme. Eine Durchstechflasche enthält 1 g Ertapenem, entsprechend 1,046 g Ertapenem-Natrium (2).

 

Ertapenem kann zur Behandlung von Infektionen auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz eingesetzt werden. So ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 30 ml/min x 1,73 m2 keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz oder für Hämodialysepatienten liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor, die eine Dosierungsempfehlung ermöglichen. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhalten ebenso wie ältere Patienten die empfohlene Dosis von einmal täglich 1 Gramm. Bei Kindern und Jugendlichen wurden Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht untersucht (2, 4).

Wichtige Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle sowie Vaginitis. Als schwer wiegende Nebenwirkungen kann das Carbapenem Veränderungen des mentalen Status sowie (Krampf-) Anfälle auslösen (2).

Gefährliche Kombi mit Valproinsäure

Wechselwirkungen auf Grund einer Hemmung des p-Glykoprotein (PGP)- oder Cytochrom P450-vermittelten Arzneimittelmetabolismus sind unwahrscheinlich. Jedoch können antibakteriell wirksame Peneme und Carbapeneme die Serumkonzentration von Valproinsäure senken, weshalb bei gleichzeitiger Gabe die Serumkonzentration von Valproinsäure überwacht werden sollte.

In-vitro-Studien ergaben, dass Ertapenem die Plasmaproteinbindung von Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung wie Warfarin, Ethinylestradiol und Norethisteron nur wenig beeinflusst. Eine klinisch relevante Wechselwirkung sowohl aus der Verdrängung eines anderen Arzneimittels als auch aus der Verdrängung von Ertapenem durch ein anderes Arzneimittel ist unwahrscheinlich (2).

Unproblematische Biopharmazie

In Untersuchungen betrugen die Plasmakonzentrationen nach 30 Minuten, das heißt nach Beendigung der Infusion, durchschnittlich 155 µg/ml (Cmax), nach 12 Stunden 9 µg/ml und nach 24 Stunden 1 µg/ml. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Ertapenem nimmt in einem Dosisbereich von 0,5 bis 2 g nahezu proportional zur Dosis zu. In dieser Dosierung kumuliert der Wirkstoff auch nach mehrfach intravenöser Gabe nicht. Ertapenem ist zu etwa 92 bis 95 Prozent an menschliche Plasmaproteine gebunden und sein Verteilungsvolumen beträgt circa 8 l.

Verstoffwechselt wird das Carbapenem hauptsächlich über die Hydropeptidase 1, die den Betalactamring hydrolysiert. Nach intravenöser Gabe einer radioaktiv markierten Dosis wurde circa 80 Prozent im Urin – 38 Prozent unverändert und circa 37 Prozent als Hauptmetabolit – und 10 Prozent in den Faeces wiedergefunden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt circa vier Stunden (2).

Klinische Studien mit Ertapenem

Ambulant erworbene Pneumonie

In einer kontrollierten randomisierten Multicenterstudie erhielten 502 Patienten, die wegen ambulant erworbener Pneumonie stationär behandelt wurden, einmal täglich entweder 1 g Ertapenem oder 1 g Ceftriaxon intravenös (5). Nach mindestens drei Tagen konnte die Therapie auf Amoxicillin/Clavulansäure umgestellt werden, was bei 345 Patienten (90,1 Prozent) der Fall war. Die mittlere Dauer der intravenösen Therapie für die 383 auswertbaren Patienten betrug vier Tage in beiden Behandlungsgruppen.

In der Ertapenem-Gruppe sprachen 168 Patienten (92,3 Prozent) und in der Ceftriaxon-Gruppe 183 (91,0 Prozent) auf die Therapie an, wobei Streptococcus pneumoniae jeweils der am häufigsten isolierte pathogene Keim war. Hohe Heilungsraten wurden in der Ertapenem-Gruppe sowohl für Penicillin-empfindliche als auch Penicillin-unempfindliche Erreger beobachtet. Beide Behandlungsregime wurden im Allgemeinen gut vertragen. Am häufigsten traten Diarrhoe mit 2,9 versus 2,7 Prozent und Nausea mit 0,8 versus 2,0 Prozent als Nebenwirkungen in der Ertapenem- beziehungsweise Ceftriaxon-Gruppe auf.

Intraabdominelle Infektionen

Eine prospektive randomisierte kontrollierte Doppelblindstudie untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ertapenem bei intraabdominellen Infektionen (6). 633 Patienten einer modifizierten Intention-to-treat-Population, die nach einer Operation unter einer komplizierten intraabdominellen Infektion litten, erhielten das Carbapenem oder die Kombination Piperacillin/Tazobactam. In die Studie waren Patienten mit einem breiten Spektrum von Infektionen aufgenommen, unter denen perforierte oder abszessbildende Appendizitiden mit fast 60 Prozent den größten Anteil bildeten.

Unter Ertapenem war die Therapie bei 245 von 311 Patienten (79,3 Prozent) erfolgreich, in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe betrug der Anteil 232 von 304 (76,2 Prozent). Nach mikroskopischer Evaluierung wurden 176 von 203 Patienten mit Ertapenem (86,7 Prozent) erfolgreich therapiert, in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe 157 von 193 (81,2 Prozent). Die Studie konnte somit zeigen, dass 1 g Ertapenem einmal täglich in der Behandlung von intraabdominellen Infektionen ähnlich wirksam war wie 3,375 g Piperacillin/Tazobactam alle sechs Stunden. Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar.

Infektionen des Beckens und der Haut

Klinische Untersuchungen zu Ertapenem liegen auch für weitere Anwendungsgebiete vor. So erwies es sich in der Therapie von Harnwegsinfekten bei Erwachsenen als ähnlich effektiv wie Ceftriaxon (7). Darüber hinaus zeigte sich Ertapenem bei dermatologischen Infektionen sowie bei akuten Infektionen des Beckens als ähnlich wirksam wie Piperacillin/Tazobactam (8,9).

 

Fazit Ertapenem ist ein neues Derivat aus der Gruppe der Carbapenem-Betalactam-Antibiotika. Im Gegensatz zu anderen Carbapenemen wie Imipenem (Zienam®) muss Ertapenem nur einmal täglich angewendet werden, wobei in der Regel 1 g intravenös infundiert wird.

Ertapenem zeigt ein breites Wirkspektrum gegen grampositive und gramnegative Aerobier und Anaerobier und ist zudem gegen die meisten Betalactamasen ausreichend stabil. Das Ertapenem sollte nur dann zum Einsatz kommen, wenn gegen andere Antibiotika in den genannten Anwendungsgebieten Resistenzen bestehen. Gegebenenfalls ist ein sinnvoller Einsatz auch im Rahmen einer so genannten Rotationstherapie möglich. Insbesondere auf Intensivstationen werden die jeweils sensitiven Antibiotika nach gewissen Zeitintervallen ausgetauscht, um Resistenzbildungen zu erschweren.

 

Literatur

  1. Herold, G., Innere Medizin, Eigenverlag, Köln, 2003.
  2. Invanz – Fachinformation. Abbott, Stand Oktober 2002.
  3. Mutschler, E., et al., Arzneimittelwirkungen – Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 8. Auflage 2001, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
  4. Micromedex Inc., Drugdex® online, Stand 29. Juni 2004.
  5. Ortiz-Ruiz, G., et al., A study evaluating the efficacy, safety and tolerability of ertapenem vs. ceftriaxon for the treatment of community acquired pneumonia in adults. Clin. Infect. Dis. 34 (2002) 176 - 183.
  6. Solomskin, J. S., et al., Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann. Surg. 237 (2003) 235 - 245.
  7. Jimenez-Cruz, F., et al, A prospective multicenter randomised double blind study comparing ertapenem and ceftriaxon followed by appropriate oral therapy for complicated urinary tract infections in adults. Urology 60 (2002) 16 - 22.
  8. Graham, D. R., et al., Ertapenem once daily vs. piperacillin/tazobactam four times per day for treatment of complicated skin and skin structure infections in adults. Results of a prospective randomised double blind multicenter study. Clin. Infect. Dis. 34 (2002) 1460 - 1468.
  9. Roy, S., et al., Ertapenem once a day vs. piperacillin/tazobactam every 6 hours for treatment of acute pelvic infections. A prospective multicenter randomised double blind study. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 11 (2003) 27 - 37.

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. Thilo Bertsche und Dr. Martin Schulz
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

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