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Naproxen-Präparate im Test

21.02.2005
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Reihenuntersuchung

Naproxen-Präparate im Test

von Astrid Kaunzinger, Julia Petri, Elke Schmitt, Petra Grötsch und Manfred Schubert-Zsilavecz, Eschborn

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) hat 21 Naproxen-Präparate verglichen und auf ihre pharmazeutische Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung beurteilte es die Gleichförmigkeit der Masse, den Wirkstoffgehalt, die Reinheit und das In-vitro-Freisetzungsverhalten beurteilt.

Naproxen ist ein nicht steroidales Antiphlogistikum (NSAID) mit analgetischer, antipyretischer und antiphlogistischer Wirkung. Chemisch handelt es sich dabei um (S)-2-(6-Methoxy-2-naphtyl)propionsäure aus der Gruppe der Arylpropionsäurederivate.

 

Aktueller Warnhinweis der FDA Am 20. Dezember 2004 veröffentlichte die amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) den Warnhinweis auf Risiken des rezeptfreien Schmerzmittels Naproxen.

Patienten sollten das Medikament nicht länger als zehn Tage ohne ärztlichen Rat einnehmen, teilte die FDA mit. Zudem sollten sie nicht mehr als zweimal täglich 220 mg des Wirkstoffs einnehmen. Grundlage dieser Empfehlungen sind die Ergebnisse einer von den National Institutes of Health (NIH) finanzierten Studie zu entzündungshemmenden Medikamenten im Zusammenhang mit der Alzheimer-Erkrankung. Die Studie wurde gestoppt, nachdem ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Probleme festgestellt wurde.

Der Alzheimer‹s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT) startete 2001 und sollte prüfen, ob NSAID oder COX-2-Inhibitoren das Risiko einer Alzheimer-Erkrankung senken. An der randomisierten Studie nahmen 2400 Personen im Alter von über 70 Jahren teil, die nicht an Demenz erkrankt waren, aber auf Grund einer familiären Belastung ein erhöhtes Risiko auf einen Morbus Alzheimer hatten. Je ein Drittel nahm täglich zweimal 220 mg Naproxen oder zweimal 200 mg Celecoxib oder Placebo ein. Die Studie war auf drei Jahre angelegt. Auf Grund der Bedenken, die seit der Rücknahme von Vioxx bezüglich der kardialen Verträglichkeit von Celecoxib bestanden, entschieden sich die NIH im November 2004 zu einer Zwischenauswertung. Die Forscher ermittelten für Celecoxib kein erhöhtes Risiko und beschlossen, die Studie fortzusetzen. Kurz darauf änderten die Verantwortlichen jedoch ihre Ansicht und brachen die ADAPT-Studie als vorsorgliche Maßnahme zum Schutz der Teilnehmer ab. Grund war ein Anstieg der kardiovaskulären Komplikationen im Naproxen-Arm. Wie stark das Risiko ansteigt, wurde in den Pressemeldungen von NIH und der Arzneimittelbehörde FDA nicht publiziert, in Presseberichten ist jedoch von 50 Prozent die Rede.

  

Als nicht verschreibungspflichtiges Analgetikum steht Naproxen seit März 2002 in deutschen Apotheken in Dosierungen unter 250 mg für die Selbstmedikation leichter bis mäßig starker Schmerzen sowie bei Fieber zur Verfügung. Als Schmerzmittel wird es zum Beispiel in der Frauenheilkunde bei schmerzhaften Regelblutungen oder nach Einsetzen der Spirale verabreicht.

Weitere Anwendungsbereiche sind schmerzhafte Schwellungen und Entzündungen nach Verletzungen und Operationen, wobei hier neben der schmerzlindernden auch die entzündungshemmende Wirkung genutzt wird. Der empfohlene Tagesdosisbereich leitet sich von der Art und der Schwere der Erkrankung ab und lag vor dem aktuellen Warnhinweis der FDA für Erwachsene zwischen 500 bis 1250 mg Naproxen pro Tag, verteilt auf 2 bis 3 Einzelgaben. Erwachsene nehmen in der Regel dreimal täglich 250 mg Naproxen ein. Im Handel sind Präparate mit einer Dosierung von 220 mg bis 750 mg pro Darreichungsform erhältlich.

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Es handelt sich um Tabletten, Filmtabletten, und in zwei Fällen um magensaftresistente Tabletten. Die Präparate haben einem nominellen Naproxengehalt von 250 bis 750 mg. Alle Fertigprodukte wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen. Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Von Seiten der Hersteller bestanden keine Anmerkungen zu einer Veröffentlichung der Daten.

 

Tabelle 1: Untersuchte Naproxen-Fertigarzneimittel (220 mg, 250 mg, 500mg, 750mg)

Nr.HandelsnameHersteller oder pharmazeutischer UnternehmerChargen-Nr.Haltbarkeit 1 Aleve 220 mg Emra-Med Arzneimittel B8964 05.2004 2 Dolormin Woelm Pharma 31118A 03.2008 3 Dysmenalgit Krewel Meuselbach 31104A 03.2008 4 Malexin 250 BC Biochemie 1616012 09.2005 5 Malexin 500 BC Biochemie 1616064 09.2006 6 Naprocutan 250 mibe GmbH 030601 06.2006 7 Naprocutan 500 mibe GmbH 021201 12.2005 8 Naproxen AL 250 Aliud Pharma 24607 10.2005 9 Naproxen AL 500 Aliud Pharma 24418 10.2005 10 Naproxen 250 vo ct ct-Arzneimittel C34494 10.2007 11 Naproxen 500 von ct ct-Arzneimittel C34533 11.2007 12 Naproxen 250 Hexal Hexal 24J420 11.2004 13 Naproxen 500 Hexal Hexal 32J527 04.2006 14 Naproxen Stada 250 mg Stadapharm 2333 07.2006 15 Naproxen Stada 500 mg Stadapharm 3932 03.2006 16 Naproxen Stada 750 mg Stadapharm 0523 08.2004 17 Naproxen gyn Asconex 813388 01.2005 18 prodolor Stada OTC-Arzneimittel 2031 01.2006 19 Proxen 500 Hoffmann-La Roche E303603 01.2006 20 Proxen S 500 Syntex E2274 06.2005 21 Proxen S 250 Syntex E3027 01.2006

 

Die Untersuchungen wurden nach der Monographie für »Naproxen Tablets« des britischen Arzneibuches durchgeführt (BP 2002, Ph.Eur. 4.00). Die Präparate wurden hinsichtlich folgender Prüfpunkte untersucht: Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, Reinheit, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

Gleichförmigkeit der Masse

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. NT 4 2002, Ziffer 2.9.5). Hierzu wurde durch Wiegen 20 einzelner Tabletten die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Alle untersuchten Präparate erfüllten das Akzeptanzkriterium (maximal zwei Einzelwerte mit einer Standardabweichung von ≥5 Prozent).

Identität

Die Identität des Wirkstoffs wurde mittels IR- und UV-Messungen bestätigt. Die Identitätsbestimmung wurde nach Extraktion und Trocknung des Naproxens aus der Tablettenmasse mittels IR-Spektroskopie durchgeführt. Bei Aleve® 220 mg und Naproxen® gyn ergaben sich geringe Abweichungen bei etwa 1800 und 1200 Wellenzahlen (cm-1) im aufgenommenen ATR-Schwingungsspektrum gegenüber dem Referenzspektrum. Es bestehen aber keinerlei Zweifel, dass der Wirkstoff in den Präparaten vorliegt, was auch im Rahmen der Gehaltsbestimmung bestätigt wurde.

Des Weiteren wurden von allen Präparaten im Bereich von 230 bis 350 nm UV-Spektren der Extraktionslösungen aufgenommen und die resultierenden Absorptionsmaxima betrachtet. Alle Proben zeigten vier Absorptionsmaxima, die wie gefordert bei 262, 271, 317 und 331 nm lagen.

Gehaltsprüfung

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Naproxen Tablets« der BP2002 durchgeführt. Die Quantifizierung des Arzneistoffs erfolgte mittels UV-Spektroskopie im Absorptionsmaximum bei 331 nm. Aus einem Mischmuster von n=20 Einzeldarreichungsformen wurde eine 50 mg Wirkstoff entsprechende Menge abgewogen, um daraus eine Lösung mit einem nominellen Naproxengehalt von 0,1 mg/ml herzustellen.

Verglichen wurden die resultierenden UV-Absorptionen mit der UV-Absorption einer exakt 0,1 mg Referenzstandard Naproxen pro ml enthaltenen Lösung und als prozentualer Wert der Deklaration ausgedrückt. In allen Fällen, bis auf eine Ausnahme, wurde ein Arzneistoffgehalt ermittelt, der innerhalb der zulässigen Spezifikationsgrenzen von 95,0 bis 105,0 Prozent (BP2002) des deklarierten Wertes liegt (Tabelle 2). Alle Messwerte lagen in einem Bereich von 95,3 bis 103,0 Prozent der Deklaration, mit Ausnahme eines Wertes von 90,5 Prozent.

 

Tabelle 2: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung der untersuchten Präparate

Nr.HandelsnameNaproxen-Gehalt
[mg / Tablette]
Gehalt
[% der Deklaration]
In-vitro-Freisetzung
bei pH7,4 nach 45 min [%]
1 Aleve 220 98.2 93.8 2 Dolormin 250 103.0 96.3 3 Dysmenalgit 250 97.8 96.9 4 Malexin 250 250 99.2 95.5 5 Malexin 500 500 96.4 93,6 6 Naprocutan 250 250 94,7 93.6 7 Naprocutan 500 500 94.9 96.8 8 Naproxen AL 250 250 96.2 92.9 9 Naproxen AL 500 500 97.7 98.9 10 Naproxen 250 vo ct 250 99.4 94.5 11 Naproxen 500 von ct 500 95.5 97.4 12 Naproxen 250 Hexal 250 95.3 96.8 13 Naproxen 500 Hexal 500 96.0 98.0 14 Naproxen Stada 250 mg 250 98.5 97.9 15 Naproxen Stada 500 mg 500 96.5 96.3 16 Naproxen Stada 750 mg 750 96.7 93.5 17 Naproxen gyn 250 89.2 / 90.5 91.1 18 prodolor 250 96.6 100.6 19 Proxen 500 500 97.7 100.0 20 Proxen S 500 500 100.5 92.1 21 Proxen S 250 250 97.2 91.5

 

Verwandte Substanzen

Die Bestimmung der verwandten Substanzen wurde mittels Dünnschichtchromatographie durchgeführt (BP2002, Monographie für Naproxen Tablets, Prüfpunkt Related substances). Die Bewertung erfolgte dabei über einen Vergleich der Probelösung mit einer Referenzlösung definierter Konzentration.

Kein Präparat wies eine detektierbare Substanz außer dem Wirkstoff auf. Damit lag in keinem der untersuchten Präparate die Konzentration der verwandten Substanzen oberhalb des zulässigen Grenzwertes von 0,25 Prozent.

In-vitro-Freisetzung

Die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie der BP2002 (Naproxen Tablets) mit der Blattrührer-Apparatur (n = 6) durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen, darf die freigesetzte Wirkstoffmenge in Phosphatpuffer pH7,4 nach 45 Minuten 70 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Die Agitation betrug 50 Umdrehungen pro Minute, die Probennahme erfolgte nach 15, 30 45 und 60 Minuten. Die Quantifizierung von Naproxen aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte über UV-Messung bei 332 nm. Alle Präparate erfüllten die Anforderungen der BP2002.

Fazit

Die Untersuchungen zeigen, dass nahezu alle Präparate die in den Arzneibüchern gestellten Anforderungen erfüllten. Lediglich für ein Präparat (Naproxen gyn) wurde mit 90,5 Prozent der Deklaration ein Wirkstoffgehalt ermittelt, der außerhalb der Akzeptanzkriterien der BP und der Arzneimittelprüfrichtlinien (Forderung 95,0 bis 105,0 Prozent) lag. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die geprüften Naproxenpräparate eine vergleichbare Qualität aufweisen. Dies zeigt den hohen technologischen Standard bei der Herstellung dieser Arzneimittel und auch die sehr gute pharmazeutische Qualität von in deutschen Apotheken erhältlichen Naproxen-Präparaten.

 

Literatur

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  • Martindale, The complete drug reference, Naproxen, 32. edition (1999), 61-62
  • Menzel S., Geisslinger G., Brune K., Frei verkäufliche Analgetika im Vergleich, Dtsch. Apo. Ztg. 133 (1993) 4761 - 4764.
  • Sevelius H., et al., Bioavailability of naproxen sodium and its relationsship to clinical analgesic effects. Br. J. Clin. Pharmacol. 10 (1980) 259 - 263.

 

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