Pharmazeutische Zeitung online

Drotrecogin-α zur Behandlung der Sepsis

12.01.2004
Datenschutz bei der PZ
Arzneistoffprofil

Drotrecogin-α zur Behandlung der Sepsis

von Thilo Bertsche und Martin Schulz*, Berlin

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck und Rolf Thesen

Mit Drotrecogin-α steht erstmals ein rekombinantes aktiviertes Protein C zur Behandlung der schweren Sepsis mit multiplem Organversagen zur Verfügung. Ein Kardinalproblem beim septischen Patienten ist die übermäßig aktivierte Blutgerinnung. Aktiviertes Protein C hemmt die Blutgerinnung und wirkt zudem modulierend auf die Infektabwehr.

Sepsis geht einher mit systemischen Entzündungszeichen (SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome) und einer Septikämie, einer Systemerkrankung, die durch Bakterien oder Toxine im Blut verursacht wird. Das charakteristische Entzündungssyndrom SIRS ist gekennzeichnet durch febrile Temperaturen von mehr als 38 °C oder Unterkühlungen auf weniger als 36 °C, einer Tachykardie mit Frequenzen von mehr als 90 Schlägen pro Minute sowie einer Tachypnoe mit einer Atemfrequenz von mindestens 20 Atemzügen pro Minute als wesentlichem Leitsymptom. Hinzu kommt ein CO2-Partialdruck von weniger als 32 mmHg, Leukozytenwerte von mehr als 12.000/mm3 oder weniger als 3800/mm3. Stabkernige Leukozyten erhöhen sich auf einen Anteil von 10 Prozent.

Der septische Schock ist durch eine SIRS mit Symptomen der akuten Herz-Kreislauf-Insuffizienz infolge Septikämie gekennzeichnet. Fieber ist nicht obligat, es kommen Unruhe und Verwirrtheit vor. Weiterhin ist eine Hyperventilation mit respiratorischer Alkalose, die später von metabolischer Azidose überdeckt wird, charakteristisch. Eventuell sind septische Hautmanifestationen in Form von Pusteln, Nekrosen und Blasen sowie Hautblutungen bei Meningokokkensepsis zu beobachten. Eine positive Blutkultur zeigt eine Bakteriämie an.

Zwei hämodynamische Formen des septischen Schocks werden unterschieden. Zum einen findet man die hyperdyname Form der Frühphase mit erniedrigtem peripheren Widerstand, verringerter arteriovenöser Differenz des Sauerstoffgehaltes, einer warm-trockenen, rosigen Haut und normalem oder leicht erniedrigtem Blut- und zentralem Venendruck (ZVD). Zum anderen gibt es die hypodyname Form – mit Anstieg des peripheren Gefäßwiderstandes sowie der arteriovenösen Differenz des Sauerstoffgehaltes; Blutdruck, zentraler Venendruck und Diurese nehmen ab. Außerdem sind Tachykardien zu beobachten. Die Patienten haben eine blasse feucht-kühle Haut.

Die schwerwiegendste Komplikation stellt das Multiorganversagen (MOFS = Multi Organ Failure Syndrome) dar. Therapeutisch steht die Infektsanierung im Vordergrund. Es gilt, die Grunderkrankung zu behandeln. Dabei sind bei unbekanntem Erreger Breitbandantibiotika indiziert. Selbstverständlich muss zuvor Blut abgenommen und eine Blutkultur angelegt werden. Kann eine Volumensubstitution den Blutdruck nicht normalisieren, sollte der behandelnde Arzt Dopamin infundieren. Je nach Säure-Base-Status ist zudem eine Elektrolytgabe nötig. Zur Prophylaxe und Therapie der Verbrauchskoagulopathie, einer Blutgerinnungsstörung, die als Komplikation auftreten kann, sollte Heparin in niedriger Dosierung gegeben werden. Antithrombin-III wird kontrolliert und bei Bedarf substituiert (1). Seit Herbst 2002 steht zur Therapie der schweren Sepsis Drotrecogin-α zur Verfügung.

Chemische Klassifikation

Drotrecogin-α (aktiviert) ist eine rekombinante Form des endogen aktivierten Proteins C und wird gentechnisch aus einer humanen Zelllinie hergestellt (2).

Indikationen und Anwendungen

Das Fertigarzneimittel Xigris® ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und multiplem Organversagen zusätzlich zur Standardtherapie. Es sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Sepsis angewendet werden. Die empfohlene Dosis beträgt 24 µg/kg x h als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 96 Stunden. Wird die Infusion unterbrochen, sollte Drotrecogin-α erneut mit einer Infusionsrate von 24 µg/kg x h verabreicht und dies so lange fortgesetzt werden, bis die empfohlene Gesamtdauer der Infusion von 96 Stunden erreicht ist. Eine Dosiserhöhung oder eine Bolusgabe von Drotrecogin-α sind nicht notwendig, um die Unterbrechung der Infusion auszugleichen.

Die Dosis muss bei Erwachsenen mit schwerer Sepsis hinsichtlich Alter, Geschlecht sowie Nieren- und Leberfunktion (bestimmt anhand von Transaminasewerten) nicht angepasst werden. Bei Patienten mit schwerer Sepsis und bestehender terminaler Niereninsuffizienz oder chronischer Lebererkrankung wurde die Pharmakokinetik von Drotrecogin-α nicht untersucht. Da die Erfahrung bezüglich einer Anwendung bei Kindern und Jungendlichen unter 18 Jahren begrenzt ist und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in dieser Altersgruppe nicht nachgewiesen ist, kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (2).

 

Arzneimittelprofil Drotrecogin-α (aktiviert) ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Xigris® der Firma Lilly Deutschland GmbH. Das Arzneimittel steht in 5 und 20 mg als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung zur Verfügung. Als Hilfsstoffe werden Saccharose, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Zitronensäure, Salzsäure und Natriumhydroxid verwandt (2).

 

Wirkungen und Wirkmechanismus

Drotrecogin-α (aktiviert) unterscheidet sich von natürlicherweise im Plasma vorkommenden aktivierten Protein C nur durch einzelne Oligosaccharide im Kohlenhydratanteil. Aktiviertes Protein C ist einer der wichtigsten Regulatoren der Blutgerinnung. Es inaktiviert die Faktoren Va und VIIIa, so dass weniger Thrombin gebildet wird, was zu einer negativen Rückkopplung auf die Blutgerinnung führt. Aktiviertes Protein C wirkt darüber hinaus profibrinolytisch, indem es den Plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI1) hemmt und die Aktivierung des Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyseinhibitors (TAFI) verhindert.

Ferner besitzt aktiviertes Protein C antiinflammatorische Eigenschaften, die aus einer Reihe unterschiedlicher Mechanismen resultieren. So hemmt es die Neubildung von Tumornekrosefaktor (TNF) durch Monozyten, die Bildung von Migrationsinhibitionsfaktor (MIF) sowie die Adhäsion von Leukozyten an Selektine und vermindert durch die Neubildung von Thrombin hervorgerufene Entzündungsreaktionen im mikrovaskulären Endothel. Letzteres zeigt sich an dem raschen Abfall der Interleukin-6-Spiegel.

Bei Patienten mit schwerer Sepsis konnte für Drotrecogin-α eine antithrombotische Wirkung nachgewiesen werden, da es die Thrombinbildung hemmt und Sepsis-bedingte Gerinnungsstörungen verbessert. Dabei normalisieren sich die Spiegel von Markern der Gerinnung und Fibrinolyse. Unter Drotrecogin-α nahmen Gerinnungsmarker, wie D-Dimer, Prothrombin F1.2 und Thrombin/Antithrombin-Quotient, rasch ab sowie der Protein-C- und Antithrombinspiegel zu. Ebenso stellte Drotrecogin-α die körpereigene Fähigkeit zur Fibrinolyse wieder her, was durch eine raschere Normalisierung der Plasminogenspiegel und einen rascheren Abfall der Plasminogenaktivatorinhibitor-1-Spiegel zum Ausdruck kam. Außerdem senkte sich der Blutspiegel des Entzündungsmarkers Interleukin 6 unter Drotrecogin-α schneller.

Es gibt Anzeichen dafür, dass bei septischen Patienten erniedrigte Spiegel von aktiviertem Protein C durch eine mangelnde Konversion von Protein C zu aktiviertem Protein C auftreten. Dies wird damit begründet, dass bei septischen Patienten eine generalisierte endothetiale Dysfunktion vorliegt, wodurch die Konversion nicht mehr in ausreichendem Maße möglich ist. Somit ist die Gabe der aktivierten Form des Protein-C bei septischen Patienten vorzuziehen (2-4).

Nebenwirkungen

Aus der klinischen Studie der Phase-III geht hervor, dass Drotrecogin-α das Blutungsrisiko erhöhen kann. Von den 850 mit Drotrecogin-α behandelten Patienten hatten 24,9 Prozent mindestens ein Blutungsereignis, verglichen mit 17,7 Prozent der 840 mit Placebo Behandelten. Bei den Blutungsereignissen in beiden Behandlungsgruppen handelte es sich in der Mehrzahl um Hautblutungen und Blutungen des Gastrointestinaltraktes. Schwer wiegende Blutungen traten in dieser Studie bei 3,5 Prozent der mit Drotrecogin-α und bei 2 Prozent der mit Placebo behandelten Patienten auf. Dabei war ein schwer wiegendes Blutungsereignis definiert als eine intrakranielle oder eine lebensbedrohliche Blutung sowie eine Blutung, die mit mindestens drei Einheiten Erythrozytenkonzentrat täglich an zwei aufeinanderfolgenden Tagen behandelt werden musste oder die nach dem Urteil des Prüfarztes schwer wiegend war. Die Inzidenz dieser schweren Blutungsereignisse unterschied sich vorwiegend in der Infusionsperiode der Studienmedikation. Insgesamt wurden in der klinischen Studie zwei Fälle von intrakranieller Blutung bei mit Drotrecogin-α behandelten Patienten beobachtet, wobei unter Placebo kein solcher Fall auftrat.

Aus nicht placebokontrollierten Studien mit Drotrecogin-α ist eine Inzidenz intrakranieller Blutungen während der Infusionsdauer von 0,9 Prozent bekannt. Dabei kann das Risiko einer intrakraniellen Blutung bei schwerer Koagulopathie und schwerer Thrombozytopenie noch steigen. Die Inzidenz aller Blutungsereignisse in offenen klinischen Studien lag während der Studiendauer bei 6,6 Prozent. In den klinischen Studien der Phase I traten folgende unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent auf: Kopfschmerzen (30,9 Prozent), Hautblutungen (23 Prozent) und Schmerzen (5,8 Prozent) (2).

Kontraindikationen

Drotrecogin-α ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe oder bovinem Thrombin, das auf Grund des Herstellungsprozesses in Spuren enthalten sein kann. Da Drotrecogin-α das Blutungsrisiko erhöhen kann, ist es kontraindiziert bei aktiven inneren Blutungen, Patienten mit intrakraniellen pathophysiologischen Veränderungen, Neoplasmen oder Hinweis auf eine zerebrale Herniation, gleichzeitiger Heparintherapie (≥ 15 I.E./kg x h), bekannter Blutungsneigung mit Ausnahme einer durch Sepsis bedingten akuten Gerinnungsstörung, schwerer chronischer Lebererkrankung sowie einer Thrombozytenzahl unter 30.000 Zellen x 106/l, selbst wenn die Thrombozytenzahl durch Transfusion angehoben wurde. Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko, zum Beispiel in folgenden klinischen Situationen, dürfen Drotrecogin-α nicht erhalten:

  • Bei jeder größeren Operation in Vollnarkose oder Spezialanästhesie innerhalb von zwölf Stunden vor Beginn der Arzneimittelanwendung, in der postoperativen Phase bei Anzeichen einer aktiven Blutung oder wenn eine Operation während der Arzneimittelanwendung geplant oder vorhersehbar ist.
  • Bei schwerem Schädel-Hirn-Trauma, neurochirurgischer Operation (kranial oder spinal), schwerer Gehirnverletzung, intrakranieller arteriovenöser Missbildung oder zerebralem Aneurysma in der Anamnese, hämorrhagischem Schlaganfall innerhalb der letzten drei Monate, Epiduralkatheter oder Notwendigkeit eines Epiduralkatheters während der Behandlungsdauer.
  • Bei angeborener Blutungsneigung, gastrointestinalen Blutungen innerhalb der letzten sechs Wochen mit medizinischer Intervention, sofern keine chirurgische Versorgung erfolgt ist.
  • Bei einem Trauma mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Dieses Nebenwirkungsrisiko sollte in folgenden Fällen gegen den zu erwartenden Nutzen abgewogen werden:

  • Innerhalb der letzten drei Tage durchgeführte thrombolytische Therapie.
  • Gabe von oralen Antikoagulanzien innerhalb der letzten sieben Tage.
  • Gabe von Acetylsalicylsäure oder anderen Thrombozytenaggregationshemmer in den letzten sieben Tagen.
  • Ischämischer Schlaganfall innerhalb der letzten drei Monate
  • Jede andere Störung, bei der es nach dem Urteil des behandelnden Arztes zu einer relevanten Blutung kommen kann.

Drotrecogin-α soll zwei Stunden vor dem Beginn von Eingriffen, die mit einem Blutungsrisiko einhergehen, abgesetzt werden. Eine Infusion kann zwölf Stunden nach größeren invasiven Eingriffen oder Operationen fortgesetzt werden, sofern eine adäquate Homöostase erzielt ist. Während der Drotrecogin-α-Infusion sollten routinemäßig Gerinnungsparameter überprüft werden, zum Beispiel die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APDT), die Prothrombinzeit (Quick/INR) und die Thrombozytenzahl. Lassen aufeinander folgende Gerinnungsanalysen eine unkontrollierte oder zunehmende Gerinnungsstörung erkennen, die signifikant das Blutungsrisiko erhöht, ist der Nutzen einer fortgesetzten Infusion gegen das potenzielle Risiko abzuwägen (2, 3).

Wechselwirkungen

Bei Patienten mit Sepsis wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Drotrecogin-α durchgeführt. Es sollte daher nur unter besonderer Vorsicht gleichzeitig mit anderen gerinnungsaktiven Arzneimitteln verabreicht werden. Dazu gehören Protein C, Thrombolytika (zum Beispiel Streptokinase, t-PA, r-PA und Urokinase), orale Antikoagulanzien (zum Beispiel Warfarin, Hirudin, Antithrombin), Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer (zum Beispiel nicht steroidale Antiphlogistika, Ticlopidin oder Clopidogrel), Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten (zum Beispiel Abciximab, Eptifibatid oder Tirofiban) sowie Prostacycline, wie zum Beispiel Iloprost. In der Phase-III-Studie erhielten zwei Drittel der Patienten prophylaktische Dosen von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin. Ein erhöhtes Risiko von schwer wiegenden Blutungsereignissen konnte bei den gleichzeitig mit Drotrecogin-α behandelten Patienten nicht nachgewiesen werden. Die Auswirkung einer prophylaktischen Gabe von niedrigdosiertem Heparin und anderen gerinnungsaktiven Arzneimitteln auf die Wirksamkeit von Drotrecogin-α wurde bisher noch in keiner randomisierten kontrollierten Studie untersucht (2).

Pharmakokinetik

Drotrecogin-α wird im Plasma durch endogene Proteaseinhibitoren inaktiviert. Die Plasmakonzentrationen von endogenem humanem aktivierten Protein C liegen bei Probanden sowie bei Patienten mit schwerer Sepsis üblicherweise unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 5 ng/ml) und haben keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Drotrecogin-α.

Bei gesunden Freiwilligen wurde innerhalb von zwei Stunden nach Beginn der intravenösen Infusion mit konstanter Rate mehr als 90 Prozent des Steady states erreicht. Bei diesen Probanden wurde eine zweiphasige Eliminationskinetik ermittelt: Die Halbwertszeit der Alphaphase betrug dabei 13 Minuten, die Halbwertszeit der Betaphase 1,6 Stunden. Die kurze Halbwertszeit von 13 Minuten trifft für ungefähr 80 Prozent der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve zu und bestimmt den initialen schnellen Anstieg der Plasmakonzentration von Drotrecogin-α zum Steady state. Die Steady-state-Plasmakonzentrationen sind über einen Bereich von 12 bis 48 µg/kg x h proportional zur Infusionsrate, wobei die mittlere Steady-state-Plasmakonzentration von Drotrecogin-α bei der Gabe von 24 µg/kg x h an Probanden 72 ng/ml beträgt.

Bei Patienten mit schwerer Sepsis führten Infusionsraten von 12 µg/kg x h bis 30 µg/kg x h rasch zu Steady-state-Plasmakonzentrationen, die proportional zu den Infusionsraten waren. In der Phase-III-Studie wurde die Pharmakokinetik von Drotrecogin-α bei 342 erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis bestimmt, die über 96 Stunden mit einer Infusionsrate von 24 µ/kg•h behandelt wurden. Steady-state-Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von zwei Stunden nach Beginn der Infusion erreicht. Zwei Stunden nach Beendigung der Infusion lagen bei der Mehrheit der Patienten die Werte von aktiviertem Protein C unterhalb der Bestimmungsgrenze, was auf eine rasche Elimination von Drotrecogin-α aus der systemischen Zirkulation hindeutet. Die Plasmaclearance von Drotrecogin-α beträgt bei Sepsispatienten etwa 41,8 l/h verglichen mit 28,1 l/h bei Gesunden. Bei Patienten mit schwerer Sepsis war auf Grund von Niereninsuffizienz und Leberdysfunktion die Plasmaclearance von Drotrecogin-α signifikant verringert. Jedoch erfordert diese Clearancereduktion (< 30 Prozent) keine Dosisanpassung (2).

Klinische Prüfung

In die randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Multicenterstudie PROWESS (5) wurden Patienten mit systemischer Entzündung und Organversagen infolge akuter Infektion eingeschlossen. Insgesamt wurden 1690 Patienten behandelt, 840 in der Placebo- und 850 in der Verumgruppe. Die Patienten erhielten dabei entweder eine intravenöse Infusion von 24 µg/kg x h Drotrecogin-α oder Placebo für eine Gesamtdauer von 96 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Gesamtsterblichkeit (unabhängig von der Ursache) 28 Tage nach Infusion. Ferner wurden Veränderungen in den Vitalitätszeichen, Labordaten und Ergebnisse aus mikrobiologischen Kulturen untersucht.

Die Mortalitätsrate betrug für Placebo 30,8 Prozent und für das Verum 24,7 Prozent. Durch Drotrecogin-α konnte eine Reduktion des relativen Risikos der Gesamtsterblichkeit von 19,4 Prozent (95 Prozent Konfidenzintervall, 6,6 - 30,4), oder eine absolute Risikoreduktion von 6,1 Prozent erreicht werden. Die Verminderung der Sterblichkeit unter Drotrecogin-α war mit p = 0,05 signifikant. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in der Verumgruppe allerdings größer als in der Placebogruppe. In einer weiteren Auswertung der PROWESS-Studie wird auch auf positive Effekte auf kardiovaskuläre und respiratorische Organdysfunktionen hingewiesen (6).

In der Studie wurde zudem die Untergruppe der älteren Patienten ausgewertet. Bei Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren waren die Überlebensraten nach Gabe von Drotrecogin-α höher als unter Placebo. Das Blutungsrisiko war jedoch auch hier klinisch relevant erhöht (7).

Pharmakoökonomie

Eine Bewertung unter pharmakoökonomischen Gesichtspunkten ist gerade bei der kostenintensiven Therapie der Sepsis interessant. Über die ersten 28 Tage erhöhte Drotrecogin-α die Kosten der intensivmedizinischen Behandlung um 9800 US-Dollar und die Überlebensrate um 0,061. Daraus errechnet sich ein Betrag von 160.000 Dollar pro gerettetem Leben durch Drotrecogin-α. Bezogen auf die Lebenszeit erhöht Drotrecogin-α die Kosten der intensivmedizinischen Behandlung um 16.000 Dollar und das qualitätsadaptierte Überleben um 0,33 Jahre pro behandeltem Patient. So kostet Drotrecogin-α 48.800 Dollar pro qualitätsadaptiertem Lebensjahr. Damit weist Drotrecogin-α ein Kosten-Effektivitäts-Profil ähnlich denen zahlreicher anderer Behandlungsstrategien in diesem Bereich auf (8).

In einer aktuell im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie wurde eine weitere pharmakoökonomische Bewertung von aktiviertem Protein C im Vergleich mit konventionellen Therapiemöglichkeiten bei schwerer Sepsis vorgestellt. Es sollte insbesondere analysiert werden, welchen Einfluss die Krankheitsschwere auf pharmakoökonomische Parameter hat. Die Bewertung wurde in Abhängigkeit der Krankheitsschwere nach dem APACHE-II-Score vorgenommen. Zur Evaluation wurden Daten der PROWESS-Studie und der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA herangezogen.

Die Kosten pro gewonnenem Lebensjahr beliefen sich bei allen Patienten, die mit aktiviertem Protein C behandelt worden waren, auf 27.936 Dollar. Protein C erwies sich jedoch bei denjenigen Patienten als besonders effektiv, die nach dem APACHE-II-Score (25 oder höher) besonders schwer erkrankt waren. Denn während bei diesen Patienten lediglich 24.484 Dollar pro gewonnenem Lebensjahr aufgebracht werden mussten, lag der Betrag mit 35.632 Dollar bei Patienten mit niedrigerer Krankheitsschwere deutlich höher. Außerdem wurde eine Korrelation der Effizienz mit dem Lebensalter gezeigt. Für Patienten mit nach APACHE-Score-II schwerem Krankheitsbild und im Alter unter 40 Jahren betrugen die Kosten pro gewonnenem Lebensjahr 16.309 Dollar. Bei mindestens 80-Jährigen mussten jedoch bei gleicher Krankheitsschwere bereits 28.100 Dollar aufgebracht werden (9).

 

Wertende Zusammenfassung Drotrecogin-α (aktiviert) ist eine rekombinante Form des endogenen aktivierten Protein C und wird gentechnisch hergestellt. Über 20 neue Arzneistoffe zur Behandlung der Sepsis erwiesen sich bislang in klinischen Studien als nicht ausreichend wirksam oder sicher. Behandlungsoptionen einer so schweren Erkrankung wie der Sepsis sind somit rar.

Der Nutzen von Drotrecogin-α konnte im Rahmen der PROWESS-Studie dokumentiert werden. Allerdings geht die Applikation während der Infusionsperiode mit einem klinisch-relevant erhöhten Risiko für leichte aber auch schwer wiegende Blutungen einher. Entsprechend streng sollten die Kontraindikationen beachtet beziehungsweise Nutzen und Risiko gegeneinander abgewogen werden. Drotrecogin-α stellt einen innovativen Arzneistoff dar, dessen dokumentierte Wirksamkeit bei einer prognostisch kritischen Patientengruppe von nicht unerheblichen Nebenwirkungen begleitet sein kann. Drotrecogin-α sollte deswegen und auch unter pharmakoökonomischen Betrachtungen vor allem bei Sepsis-Patienten mit hohem Sterblichkeitsrisiko zur Anwendung kommen. Weitere Studien zur eingehenderen Abschätzung des Nutzen-Risiko-Profils sind erforderlich.

 

Literatur
  1. Herold, G., Innere Medizin, Eigenverlag, Köln, 2003.
  2. Xigris® - Fachinformation. Lilly, Stand Juni 2002.
  3. Xigris® - Standardinformation für Krankenhausapotheker. Lilly, Stand Juni 2002.
  4. Yan, S. B., Dhainaut, J.-F., Activated protein C versus protein C in several sepsis. Crit. Care Med. 29 (2001) 69 - 70.
  5. Gordon, R. B., et al., Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med. 344 (2001) 699 - 709.
  6. Dhainaut, J.-F., et al., Drotrecogin alfa activated in the treatment of severe sepsis patients with multiorgan dysfunction: Data from the PROWESS Trial. Intens. Care Med. 29 (2003) 894 - 903.
  7. Ely, E. W., et al., Drotrecogin alfa activated treatment of older patients with severe sepsis. Clin. Infect. Dis. 37 (2003) 187 - 195.
  8. Angus, D. C., et al., Cost-effectiveness of drotrecogin alfa activated in the treatment of severe sepsis. Crit. Care Med. 31 (2003) 1 - 11.
  9. Manns, B. J., et al., An economic evaluation of activated protein-c treatment for severe sepsis. N. Engl. J. Med. 347 (2002 ) 993 - 1000.

 

Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

Top

© 2004 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa