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Mibefradil, ein neuer Calciumantagonist

14.09.1998
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-Pharmazie

Govi-Verlag

Mibefradil, ein neuer Calciumantagonist

Im kardiovaskulären System sind nach dem bisherigen Kenntnisstand die Calciumkanäle vom L- und T-Typ von Bedeutung, die sich durch die Dauer ihrer Öffnung und das zur Aktivierung notwendige Schwellenpotential unterscheiden: L steht für long lasting, langanhaltend und T für transient, transitorisch. Die bisher in der Herz-Kreislauf-Therapie eingesetzten klassischen Calciumantagonisten, die Dihydropyridine wie Nifedipin (wie Adalat®), Nitrendipin (wie Bayotensin®) oder Isradipin (wie Lomir®), wirken über die Blockade der L-Typ Calciumkanäle. Nachteil der L-Kanal-blockierenden Substanzen ist die negative Inotropie, die besonders bei schnellfreisetzenden Nifedipin-Derivaten zu Reflextachykardien führt.

Der Calciumantagonist Mibefradil (Posicor®, Cerate®), ein Tetralinderivat, wurde zur Behandlung der Hypertonie und der stabilen Angina pectoris zugelassen. Als Innovation wird vom Hersteller die Selektivität der Substanz zu den T-Calciumkanälen hervorgehoben. Molecular-Modelling-Untersuchungen relativieren die T-Calciumkanal-Selektivität. Ein Strukturvergleich mit Verapamil ergab vergleichbare Wechselwirkungsfelder, so daß nicht auszuschließen ist, daß diesen analoge Wirkmechanismen und Bindungsstellen zugrundeliegen. Es wurde geschlußfolgert, daß Mibefradil demnach grundsätzlich auch L-Kanäle und Verapamil T-Kanäle direkt hemmen kann, wobei Unterschiede lediglich in der Quantität bestehen.

Zahlreiche klinische Studien belegen ein günstiges Wirkungsprofil; im Unterschied zu anderen Calciumantagonisten wirkt Mibefradil nicht negativ inotrop, was insbesondere zur Behandlung von Patienten mit einer verringerten Funktionsfähigkeit des Herzmuskels von Vorteil wäre. Inwieweit sich diese potentiell günstigen Wirkungen auch außerhalb kontrollierter klinischer Prüfungen bestätigen, wird die ambulante Praxis zeigen. Obwohl die klinischen Studien bisher eine gute Verträglichkeit belegten, wurden in letzter Zeit einige Warnhinweise publiziert: So trat bei einer 76jährigen Frau nach einwöchiger Einnahme von Mibefradil ein kardiogener Schock auf. Zudem erschweren ausgeprägte Wechselwirkungen die Anwendung des neuen Calciumantagonisten und machen in jedem Fall eine engmaschige Überwachung der Therapie erforderlich.

Als Reaktion auf die dokumentierten problematischen Arzneimittelinteraktionen mit Mibefradil verzichtete Hoffmann-La Roche weltweit auf die Zulassung, und Asta Medica AWD stellte vorläufig den Vertrieb des Präparates Cerate ein. Die Entscheidung fiel nach der Auswertung einer 3-Jahres-Studie zur Wirkung von Mibefradil bei chronischer Herzinsuffizienz. In Anbetracht des Risikos von ernsthaften Wechselwirkungen zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des therapeutischen Effektes im Vergleich zu Placebo, wenn Mibefradil zusätzlich zur Standardbehandlung gegeben wurde. Die derzeit auf dem Markt befindliche Ware von Cerate bleibt aber verkehrsfähig und kann abgegeben werden. Die Firma Hoffmann-La Roche publizierte jüngst einen sogenannten Dear-Doctor-Letter, um den Ärzten bei der Umstellung auf andere Präparat:e Empfehlungen an die Hand zu geben.

Folgendes ist zu beachten, sobald Calciumantagonisten oder ß-Blocker als Alternative zu Mibefradil verordnet werden sollen:

 

  • Amlodipin oder Atenolol dürfen erst 2 bis 3 Tage nach Absetzen von Mibefradil eingesetzt werden.
  • Calciumantagonisten (außer Felodipin) oder andere ß-Blocker (außer Timolol) dürfen erst 14 Tage nach Absetzen von Mibefradil eingesetzt werden.
  • Keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Umstellung auf andere Antihypertensiva oder antianginöse Medikamente, wie ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika oder Nitrate, zu beachten.

Jeder Arzneistoff, der über die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 oder 2D6 verstoffwechselt wird, kann mit Mibefradil interagieren; die gleichzeitige Gabe kann daher zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneistoffe führen, so daß eine Dosisanpassung nach Absetzen von Mibefradil erforderlich wird. Das klinische Erscheinungsbild dieser Interaktionen ist abhängig vom Nebenwirkungsprofil der Arzneistoffe. Die Mibefradil-induzierte Enzymhemmung kann sowohl das Auftreten von unerwünschten Effekten der Substanzen verstärken, die durch diese Isoenzyme abgebaut werden, als auch die Bildung derer aktiver Metabolite verhindern. Im Mittel dauert es 7 bis 14 Tage bis Mibefradil und seine Metabolite aus dem Körper eliminiert und die Enzymhemmung aufgehoben ist. Diese pharmakokinetische Besonderheit von Mibefradil sollte ebenso wie der Gesundheitszustand des Patienten bei der Verordnung von Arzneistoffen, die über das CYP 450-Enzymsystem verstoffwechselt werden, berücksichtigt werden. Dies betrifft unter anderem die Arzneistoffe: Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Chinidin, Cisaprid, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Desipramin, Erythromycin, Etoposid, Flecainid, Flutamid, Halofantrin, Ifosfamid, Imipramin, Lovastatin, Mexiletin, Pimozid, Propafenon, Simvastatin, Tacrolimus, Tamoxifen, Terfenadin, Thioridazin, Vinblastin, Vincristin.

PZ-Artikel von Barbara Peruche und Martin Schulz, Eschborn

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