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beta-Interferone: neue Hoffnung für MS-Patienten

10.07.2000
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-PharmazieGovi-Verlag

NEUE ARZNEISTOFFE

beta-Interferone: neue Hoffnung
für MS-Patienten

von Bettina Wick, Loveland, Martin Schulz, Eschborn1, und Rudolf W. C. Janzen, Frankfurt am Main2

Die Therapie der Multiplen Sklerose (MS) beschränkte sich bis vor wenigen Jahren auf die Linderung der auftretenden Symptome und die Bekämpfung akuter Entzündungsschübe. Das Fortschreiten der Erkrankung konnte nicht messbar beeinflusst werden. Mit der Zulassung von Interferon beta-1b (Betaferon®) und Interferon beta-1a (Avonex® und Rebif®) stehen in Deutschland erstmals Präparate für die immunprophylaktische Behandlung von MS-Patienten zur Verfügung, die die Häufigkeit und Schwere der Krankheitsschübe reduzieren sowie die Progression der Erkrankung verzögern können (2).

In Deutschland leiden circa 120.000 Menschen an Multipler Sklerose, jährlich kommen 3 000 bis 4 000 Neuerkrankungen hinzu. Die Wahrscheinlichkeit an MS zu erkranken, ist bei Frauen zwei- bis dreimal höher als bei Männern. Die Inzidenz an MS zu erkranken, steigt nach der Pubertät an und erreicht in der vierten Lebensdekade ihren Höchstwert. Danach erfolgt ein steiler Abfall (1).

Multiple Sklerose ist eine chronisch-entzündliche und demyelinisierende, aber auch axonale Erkrankung des Zentralnervensystems. Die genaue Ursache ist bislang noch nicht geklärt. Bisherige Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt, die durch einen exogenen Trigger, zum Beispiel eine Virusinfektion, ausgelöst wird und bei einer genetisch disponierten Person eine T-zellvermittelte Aktivierung des Immunsystems induziert. Umweltfaktoren scheinen ebenfalls eine Rolle zu spielen, wobei diese vor dem 15. Lebensjahr erworben werden, wie epidemiologische Studien gezeigt haben.

Die Diagnose "Encephalomyelitis disseminata (= MS)" wird nach den Poser-Kriterien klinisch, bildgebend und liquordiagnostisch gesichert (37,38).

Die MS wird dem Verlaufstyp nach in zwei Hauptformen eingeteilt:

  • Die schubförmige MS mit kompletten oder teilweisen Remissionen zwischen den Attacken und die
  • chronisch-progrediente MS mit primär oder sekundär chronisch-progredientem Verlauf.

Mindestens 80 Prozent der Patienten haben zu Beginn der Krankheit einen schubförmigen Verlauf. Dieser geht in circa 50 Prozent der Fälle mit zunehmender Krankheitsdauer in einen sekundär chronisch-progredienten Verlauf über. Bei den übrigen Patienten, die unter der primär chronisch-progredienten Form der MS leiden, treten nur wenige oder keine klinischen Schübe auf. Es verschlechtert sich die neurologische Funktion.

Durch die Läsionen treten motorische Funktionsstörungen, Beeinträchtigungen des Sehvermögens, sensible Symptome wie Parästhesien, Blasen-Darmstörungen, Kleinhirnsymptome wie Gangunsicherheiten und Tremor, kognitive Defizite und psychische Symptome wie Depressionen auf, die mit dem Fortschreiten der Erkrankung an Schwere zunehmen, allerdings nur selten zur völligen Hilflosigkeit führen.

Seit 1950 werden vor allem hochdosierte Glucocorticoide wie Methylprednisolon im akuten Schub eingesetzt. Daneben gab es auch Studien, die den therapeutischen Nutzen von Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Mitoxantron und Methotrexat untersuchten (33, 36, 37). Mit der Zulassung von Interferon beta-1a (Avonex® und Rebif®) zur Behandlung der schubförmigen MS und Interferon beta-1b (Betaferon®) zusätzlich auch zur Behandlung der sekundär-progedienten MS, kam Bewegung in die präventive Therapie der MS. Erstmals stehen Präparate für die Behandlung von MS-Patienten zur Verfügung, für die in klinischen Studien nachgewiesen werden konnte, dass sie die Häufigkeit und Schwere der Krankheitsschübe reduzieren sowie die Progression der Erkrankung verzögern können (1 - 3, 9, 10, 23, 32, 33).

Chemische Klassifikation

Interferone gehören zur Familie der Zytokine und wirken antiviral, antiproliferativ und immunmodulierend. Sie werden in drei Hauptgruppen eingeteilt: Interferon-a, Interferon-b und Interferon-g. Physiologisch wird das Glykoprotein Interferon- b von verschiedenen Zelltypen, zum Beispiel Fibroblasten und Makrophagen, produziert und sezerniert (4).

Interferon-b besteht aus einem Aminosäureskelett von 166 Aminosäuren, die in a-Helices angeordnet sind. Das Protein besitzt eine komplexe Kohlenhydratseitenkette, die über ein Stickstoffatom an das Aminosäuregerüst geknüpft ist. Das Molekulargewicht für den Proteinanteil beträgt 18 kD, das glykosylierte Molekül weist ein Molekulargewicht von 22,5 kD auf. Von anderen Proteinen ist bekannt, dass die Zuckerketten deren Stabilität, Aktivität, Gewebeverteilung und Halbwertszeit im Blut bestimmen (1, 4, 5).

Die als Wirkstoffe verwendeten b-Interferone werden gentechnisch durch rekombinante DNA-Technik hergestellt. Interferon beta-1a ist identisch mit dem humanen, physiologisch gebildeten Interferon-b und wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) produziert.

Interferon beta-1b wird in Escherichia coli (E. coli) produziert. Es unterscheidet sich strukturell vom natürlichen humanen b-Interferon. Neben dem Fehlen der Aminosäure Methionin in Position 1 der Aminosäurenkette wurde in Position 17 Cystein durch Serin ausgetauscht. Weiterhin fehlt die Kohlenhydrat-Seitenkette, da Bakterienzellen wie E. coli nicht die notwendige Enzymausstattung zur Glykosylierung besitzen.

Natürliche und rekombinante b-Interferone neigen zur Bildung von Di- und Polymeren, die im Gegensatz zum Monomer biologisch inaktiv sind. Wegen des gleichzeitigen Vorkommens biologisch aktiver und inaktiver Substanz in Interferon-Präparaten wird im allgemeinen neben der Proteinmenge in Mikrogramm (µg), die Proteinaktivität in Millionen Internationalen Einheiten (MIU) angegeben. Aus beiden errechnet sich die spezifische Aktivität (IU/µg Protein). Die Proteinmenge wird mittels eines Interferon-b spezifischen ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) ermittelt. Zur Bestimmung der Proteinaktivität werden virale Bioassays eingesetzt, in denen die Reduktion einer Virusinfektion in humanen Indikatorzellen gemessen wird. Als Referenz wird meistens der WHO-Referenz-Standard für rekombinantes Interferon-b eingesetzt. Ein Vergleich der Aktivitäten verschiedener Präparationen ist nur bei Verwendung der gleichen Viren, Indikatorzellen und des gleichen Referenz-Standards möglich (4 - 8, 19, 20).

PZ-Arzneimittelprofil

Interferon®-1a ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Avonex® der Firma Biogen France S.A., Nanterre, Frankreich, und von Rebif® der Firma Ares-Serono Europe Ltd., London, Großbritannien. Eine Durchstechflasche Avonex® enthält lyophilisiertes Interferon beta-1a in einer Dosis von 30 µg (6 MIU). Weitere Bestandteile sind Humanserumalbumin, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumchlorid. Vor der Injektion wird das Lösungsmittel (1 ml) aus der mitgelieferten Glas-Fertigspritze in die Durchstechflasche appliziert und vorsichtig, ohne zu schütteln, mit dem Inhalt vermischt. 1 ml der Lösung (30 µg entsprechend 6 MIU) wird in die Spritze gezogen und einmal wöchentlich intramuskulär injiziert (7).

Rebif® ist in zwei unterschiedlichen Konzentrationen zugelassen. Eine Fertigspritze enthält in 0,5 ml gebrauchsfertiger Lösung 22 µg (6 MIU) oder 44 µg (12 MIU) Interferon beta-1a. Weitere Bestandteile sind Mannitol, Humanserumalbumin, Natriumacetat, Essigsäure, Natriumhydroxid und Wasser für Injektionszwecke. Die empfohlene Dosis beträgt dreimal wöchentlich 22 µg (6 MIU) Interferon beta-1a als subkutane Injektion nach einschleichender Dosierung. In Einzelfällen kann die Dosis auf dreimal wöchentlich 44 µg erhöht werden (8, 25).

Interferon beta-1b ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Betaferon® der Firma Schering AG, Berlin. Eine Injektionsflasche enthält 0,3 mg (9,6 MIU) lyophilisiertes Interferon beta-1b. Weitere Bestandteile sind Humanserumalbumin und Glucose. Vor der Injektion wird 1,2 ml der mitgelieferten, sterilen 0,54-prozentigen (m/V) Natriumchloridlösung in die Betaferon®-Injektionsflasche überführt. Nach vollständigem Lösen der Trockensubstanz werden 1 ml (0,25 mg entsprechend 8 MIU) subkutan injiziert (6).

Indikationen und Anwendung

Avonex® ist – entsprechend dem Studiendesign in der klinischen Prüfung - zur Behandlung gehfähiger Patienten mit schubförmiger MS zugelassen, deren Krankheitsverlauf durch mindestens zwei wiederkehrende Attacken neurologischer Funktionsstörungen (Schübe) während der letzten drei Jahre gekennzeichnet war und bei denen zwischen den Schüben keine Anzeichen eines kontinuierlichen Fortschreitens der Erkrankung erkennbar sind.

Zur Behandlung schubförmiger Verlaufsformen der MS wird die intramuskuläre Injektion von 30 µg (1 ml fertige Lösung) Avonex® einmal wöchentlich empfohlen. Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenen Arztes begonnen werden. Die intramuskuläre Injektionsstelle sollte jede Woche gewechselt werden. Vor jeder Injektion und 24 Stunden danach wird die Einnahme eines antipyretischen und analgetischen Arzneimittels empfohlen, um die mit der Interferon-Gabe verbundenen grippeähnlichen Symptome abzumildern, die in den ersten Behandlungsmonaten auftreten. Avonex® wurde bei Patienten mit progredienter MS noch nicht klinisch geprüft und sollte deshalb abgesetzt werden, wenn eine progrediente Form der MS erkennbar wird (1, 7).

Rebif® ist für die Behandlung der schubförmig-remittierenden Form der MS bei gehfähigen Patienten indiziert, die mindestens zwei Anfälle neurologischer Störungen (Schübe) innerhalb der letzten beiden Jahre hatten. Empfohlen wird die dreimal wöchentliche subkutane Injektion von 22 µg (6 MIU) Interferon beta-1a in einschleichender Dosierung (erste/zweite Woche 4,4 µg, dritte/vierte Woche 11 µg, ab der fünften Woche volle Dosis von 22 µg). In Einzelfällen kann die Dosis auf dreimal wöchentlich 44 µg erhöht werden (8). Auch Rebif® wurde bei Patienten mit progredienter MS noch nicht klinisch geprüft und sollte deshalb abgesetzt werden, wenn eine progrediente Form der MS erkennbar wird (8).

Sowohl Avonex® als auch Rebif® vermindern Häufigkeit und Schwere der Schübe, und verlangsamen zudem das Fortschreiten der Behinderung (30).

Betaferon® ist indiziert zur Reduktion der Frequenz und des Schweregrades der klinischen Schübe bei Patienten mit schubweise verlaufender MS, die ohne Hilfe gehfähig sind, und deren Erkrankung durch mindestens zwei Schübe mit neurologischen Funktionsstörungen und nachfolgender vollständiger oder teilweiser Remission während der letzten zwei Jahre charakterisiert ist. Die Therapie sollte wie bei Avonex® und Rebif® unter Aufsicht eines in der Behandlung von MS erfahrenen Arztes begonnen werden. Die empfohlene Dosis Betaferon® beträgt 0,25 mg (8 MIU), die jeden zweiten Tag subkutan injiziert wird (6).

Anfang 1999 wurde Betaferon® in Europa auch für die Behandlung der sekundär-progedienten Form der MS zugelassen, basierend auf den positiven Ergebnissen einer europäischen Multizenterstudie. Es konnte gezeigt werden, dass Betaferon® das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt sowie die Häufigkeit der Schübe reduziert (31). Essenziell für die Indikation ist eine gesicherte Diagnose, einschließlich Liquorbefund sowie eine fachneurologische Bewertung und Therapie.

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Nach heutigen Erkenntnissen handelt es sich bei der MS um eine T-Lymphozyten vermittelte Autoimmunkrankheit. Aktivierte T-Lymphozyten, die gegen verschiedene Antigene des Nervenscheideproteins Myelin gerichtet sind, überwinden die Bluthirnschranke und dringen in das zentrale Nervensystem ein. Durch Bindung an das spezifische Antigen wird eine Entzündungskaskade aktiviert, was letztendlich zum Auftreten der typischen Erkrankungsmerkmale wie Plaques, Demyelinisierung und Axonverlust führt. Neuerdings sind aber auch primäre Axonläsionen als eigenständiger Teil des Krankheitsprozesses nachgewiesen.

Die Wirkung der b-Interferone wird vorwiegend durch ihre immunmodulatorischen Eigenschaften erklärt, die über die Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen vermittelt werden. Die Bindung an den Rezeptor stößt intrazellulär eine Reaktionskaskade an, die in die Expression zahlreicher Interferon-abhängig induzierter Proteine mündet. Diese Proteine gelten als Mediatoren der b-Interferonwirkung, wie zum Beispiel der Verstärkung der Suppressoraktivität peripherer Lymphozyten. Die Mediatorproteine konnten auch im Serum und in den zellulären Blutbestandteilen von MS-Patienten nachgewiesen werden, die mit Avonex® beziehungsweise Betaferon® behandelt wurden. Für Interferon beta-1a konnte gezeigt werden, dass es die Synthese von Interleukin-10 induziert. Das Zytokin Interleukin-10 (IL-10) ist an der Verlangsamung des autoimmunen Prozesses bei MS beteiligt. Als weitere mögliche Wirkungsmechanismen der Betaferone gelten die Inhibition der Synthese von proinflammatorischen Zytokinen wie Interferon-g (IFN-g) und Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) und die Inhibition der T-Zellproliferation (1, 6 - 8, 10, 11, 17, 21, 24, 32).

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Interferon beta-1a/1b sind grippeähnliche Symptome wie Muskelschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Kopfschmerzen und Übelkeit. Diese treten meistens zu Beginn einer Behandlung auf und nehmen im Laufe der Therapie ab.

Weniger häufig treten bei Gabe von Interferon beta-1a Durchfall, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel, Angstzustände, Hautausschläge, Gefäßerweiterung und Herzklopfen auf. Bei subkutaner Gabe von Rebif® treten Reaktionen an der Injektionsstelle im Vergleich zur intramuskulären Gabe von Avonex® relativ häufig auf. Sie sind gewöhnlich leichter Art, Nekrosen werden sehr selten beobachtet. Unter Interferon-beta-1a-Behandlung wurden in seltenen Fällen Krampfanfälle und Arrhythmien beobachtet, weiterhin zentralnervöse Störungen wie Depressionen und Suizid. Laborparameter können sich ändern: Ansteigen der Werte von Alanintransaminase (ALT), Aspartattransaminase (AST) und Verminderung der Zahl von Lymphozyten, Leukozyten, Thrombozyten und Neutrophilen.

Nach subkutaner Injektion von Betaferon® kommt es häufig zu Reaktionen an der Injektionsstelle. Beobachtet werden Rötungen, Schwellungen, Verfärbungen, Entzündungen, Schmerzen, Überempfindlichkeitsreaktionen und Nekrosen. Nekrosen können ausgedehnt sein und sich bis in die Muskelfasern und das Fettgewebe erstrecken, was zur Narbenbildung führt. Erhöhte Werte von ALT, AST und g-Glutamattransferase (GGT) wurden beobachtet. Weiterhin existieren Berichte über eine arzneimittelinduzierte Hepatitis und eine verminderte Zahl von Leukozyten, Neutrophilen, Erythrozyten und Thrombozyten. Seltene, aber starke Überempfindlichkeitsreaktionen wie Bronchospasmen, Anaphylaxie und Nesselsucht wurden beobachtet. Bei Frauen kann es vor der Menopause zu Menstruationsstörungen kommen.

Gelegentlich tritt Übelkeit und Erbrechen auf. Es existieren Berichte über das Auftreten von Alopezie. Zentralnervöse Störungen wie zum Beispiel Depression, Angstzustände, emotionale Labilität, Depersonalisation, Krampfanfälle, Suizidversuche und Verwirrung wurden beobachtet. Weiterhin sind eine autoimmunvermittelte Hypothyreose und das Auftreten von Myasthenia gravis-Autoantikörpern beschrieben worden.

In den bislang durchgeführten Studien brachen zwischen 4 und 12,5 Prozent der Patienten, die mit einem b-Interferon-Präparat behandelt wurden, die Studie ab. Die Abbruchrate lag für Patienten mit sekundär-progredienter MS höher als für Patienten mit schubförmiger MS.

Bei allen drei b-Interferon-Präparaten treten nach 12 bis 24 Monaten Interferon-b-neutralisierende Antikörper auf. Der prozentuale Anteil der Patienten, die neutralisierende Antikörper entwickeln, wird in den Fachinformationen für Avonex® mit 15 Prozent, für Rebif® mit 24 Prozent und für Betaferon® mit 45 Prozent angegeben. Die Entwicklung von Antikörpern geht vermutlich mit einer Verminderung der Wirksamkeit einher, die Höhe des Antikörpertiter ist ein Marker dafür.

Ein Vergleich der Antigenität der verschiedenen Produkte ist schwierig, da zur Bestimmung des Serumantikörpertiters verschiedene Testverfahren eingesetzt werden. Zudem werden unterschiedliche Grenzwerte zugrunde gelegt, oberhalb denen das Testergebnis als antikörperpositiv definiert wird. Niedrig-titrige Antikörper gegen b-Interferon wurden auch bei mit Placebo behandelten Patienten gefunden (1, 6 - 8, 16, 39 - 41).

Kontraindikationen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber natürlichem oder rekombinanten Interferon-b oder Humanalbumin ist eine Behandlung mit den Präparaten kontraindiziert. Weitere Kontraindikationen gelten für Schwangere und Stillende, Patienten mit schweren Depressionen oder Suizidgefährung sowie Epileptiker, deren Anfälle nicht ausreichend therapeutisch kontrolliert werden können. Bei Betaferon® ist als weitere Kontraindikation eine Leberinsuffizienz zu beachten.

Kinder und Jugendlichen unter 18 Jahren (Betaferon®) beziehungsweise unter 16 Jahren (Rebif® und Avonex®) dürfen nicht behandelt werden, da noch keine klinischen Erfahrungen vorliegen (6 - 8).

Ob Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen neben einer MS von einer Therapie mit Interferon beta-1a/1b ausgeschlossen werden sollten, ist derzeit noch nicht genau untersucht. MS-Patienten mit zusätzlicher Autoimmunerkrankung der Schilddrüse wird in der Regel von einer Therapie mit Interferon-b abgeraten (39 - 41).

Die Gabe von Zytokinen bei Patienten mit vorbestehender monoklonaler Gammopathie wurde in Zusammenhang gebracht mit der Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndroms mit schockähnlichen Symptomen und tödlichem Ausgang (6, 42).

Wechselwirkungen

Es wurden bislang noch keine Studien zur Wechselwirkung von b-Interferonen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Es liegen Berichte vor, dass b-Interferone die Aktivität von Cytochrom-P450-abhängigen Leberenzymen bei Menschen und Tieren senken. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die weitgehend über Cytochrom-P-450-Enzyme metabolisiert werden wie zum Beispiel Antiepileptika und einige Antidepressiva sollten in Kombination mit b-Interferonen nur mit Vorsicht angewandt werden.

Die Wechselwirkung zwischen Interferon beta-1a oder -1b und Corticoiden oder ACTH wurde noch nicht eingehend untersucht. Klinische Studien geben jedoch Hinweise, dass MS-Patienten während des Schubes mit Interferon beta-1a oder -1b und Corticoiden oder ACTH gleichzeitig behandelt werden können. Eine zeitgleiche Gabe von Substanzen, die einen Effekt auf das hämatopoetische System besitzen, ist sorgfältig zu überwachen (1, 6 - 8).

Pharmakokinetik

Die Serumspiegel werden durch ein Testverfahren bestimmt, das die antivirale Interferon-Aktivität bestimmt. Der Test hat nur begrenzte Aussagekraft, da er keine Spezifität für Interferon-b besitzt. Die antivirale Aktivität im Serum erreicht fünf bis 15 Stunden nach intramuskulärer Gabe von Avonex® ihren Höchstwert und nimmt dann mit einer Halbwertszeit von zehn Stunden ab. Die Bioverfügbarkeit beträgt unter Berücksichtigung der Absorptionsrate am Injektionsort circa 40 Prozent. Die Bioverfügbarkeit ist bei intramuskulärer Gabe dreimal höher als bei subkutaner Applikation.

Rebif® weist nach intravenöser Gabe einen steilen, mehrfach exponentiellen Abfall auf. Der Serumspiegel verhält sich proportional zur Dosis. Die initiale Halbwertszeit liegt bei einigen Minuten, die terminale Halbwertszeit beträgt einige Stunden. Intramuskuläre und subkutane Gaben führen nur zu niedrigen Serumspiegeln, die aber über 12 bis 24 Stunden messbar sind. Die Bioverfügbarkeit ist bei subkutaner und intramuskulärer Anwendung äquivalent. Nach einmaliger Gabe von 60 µg wurden nach drei Stunden Plasmaspiegel von 6 bis 10 IU/ml gemessen. Nach Mehrfachgabe jeden zweiten Tag kommt es zur einer mäßigen Akkumulation des Proteins. Interferon beta-1a wird hauptsächlich durch Leber und Niere metabolisiert und eliminiert.

Bei Betaferon® wurden maximale Serumkonzentrationen von circa 40 IU/ml eine bis acht Stunden nach subkutaner Applikation von 0,5 mg (16 MIU) gefunden. Es wurde eine Clearance von 30 ml/min kg und eine Halbwertszeit von bis zu fünf Stunden ermittelt. Betaferon®-Injektionen in 48-stündigem Abstand führen nicht zur Akkumulation im Serum. Die absolute subkutane Bioverfügbarkeit von Interferon beta-1b beträgt 50 Prozent (5 - 8, 11).

Klinische Prüfung

560 Patienten nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (PRISMS) teil, in der die Wirksamkeit von Rebif® subkutan appliziert untersucht wurde. Einschlusskriterien waren neben einer diagnostizierten schubförmigen MS ein EDSS-Wert zwischen 0 und 5,0 (siehe Kasten) und mindestens zwei Schübe in den letzten zwei Jahren. 189 Patienten wurden mit 22 µg (6 MIU), 184 Patienten mit 44 µg (12 MIU) Interferon beta-1a und 187 Patienten mit Placebo dreimal pro Woche für zwei Jahre behandelt. Die Schubhäufigkeit wurde in beiden Verumgruppen im Vergleich zur Placebogruppe signifikant reduziert. Die Zeit bis zum ersten Schub wurde verlängert. Der Anteil der schubfreien Patienten in den Verumgruppen war signifikant höher als in der Placebogruppe. Interferon beta-1a verzögerte die Progression der Erkrankung und die Anhäufung irreversibler neurologischer Defizite. In der kernspintomographischen Untersuchung wurden weniger aktive Läsionen gefunden als unter Placebo (13).

Im Rahmen der MSCRG-Studie (Multiple Sclerosis Collaborative Research Group), einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 301 Patienten wurde untersucht, ob Avonex® die fortschreitende Akkumulation irreversibler neurologischer Defizite bei schubförmiger MS verlangsamen kann. Neben einer diagnostizierten schubförmigen MS waren ein EDSS-Wert von 1,0 bis 3,5 und mindestens zwei Schübe in den letzten drei Jahren, jedoch keine Schübe innerhalb der letzten zwei Monate Einschlusskriterien für die Studie. Über einen Zeitraum von zwei Jahren wurden einmal pro Woche 6 MIU (30 µg) Interferon beta-1a oder Placebo intramuskulär injiziert. Bei Patienten, die mit Avonex® behandelt wurden, verlängerte sich die Zeitspanne bis zum Eintreten eines anhaltenden Fortschreitens der Behinderung von mindestens einem Punkt auf der EDSS-Skala signifikant.

Weiterhin wurde die Anzahl der Schübe sowie die Anzahl und Ausdehnung der Läsionen, die kernspintomographisch sichtbar gemacht werden können, signifikant verringert. Der Anteil der Patienten, der einen progredienten Verlauf im Beobachtungszeitraum ent-wickelte, war ebenfalls geringer als unter Placebo (12).

Die Wirksamkeit von Betaferon® in der Behandlung der schubförmigen MS wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie mit 372 ambulanten Patienten nachgewiesen. Einschlusskriterien waren ein Wert von 0 bis 5,5 auf der EDSS-Skala und mindestens zwei Schübe in den zurückliegenden zwei Jahren. Ein Drittel der Patienten erhielt Placebo, ein Drittel 1,6 MIU, und ein Drittel wurde mit 8 MIU Interferon beta-1b behandelt. Die Patienten injizierten sich das Präparat jeden zweiten Tag subkutan über zwei Jahre. Eine dosisabhängige Reduktion von Häufigkeit und Schwere der Schübe konnte beobachtet werden, der für die höhere Dosis (8 MIU) signifikant war. Der EDSS-Wert und der Behinderungsgrad verschlechterten sich nicht. Die kernspintomographischen Untersuchungen zeigten eine signifikant geringeren Läsionsumfang und eine geringere Inzidenz neuer Läsionen in beiden Verumgruppen (14, 15, 21, 22).

Direkt wurde die Wirksamkeit von Interferon beta-1a und -1b bislang noch nicht verglichen. Die Tabelle zeigt eine Zusammenfassung der Studienbedingungen und –ergebnisse, der bislang veröffentlichten Untersuchungen zur Behandlung der schubförmigen MS.

Ende 1998 wurden die Ergebnisse einer europäischen Studie mit Betaferon® in der Behandlung von Patienten mit sekundär-progredienter MS veröffentlicht, für die es bislang keine effektive Behandlung gab. 718 Patienten, die sich jeden zweiten Tag 8 MIU Betaferon® oder Placebo subkutan injizierten, waren in die doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Multizenterstudie eingeschlossen. Einschlusskriterien waren neben einer diagnostizierten sekundär-progredienten MS, ein EDSS-Wert zwischen 3 und 6,5, eine Zunahme des EDSS um mindestens einen Punkt in den letzten 24 Monaten und ein Alter zwischen 18 und 55 Jahren. Die geplante Studiendauer war drei Jahre. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, nachdem die Auswertung einer Zwischenanalyse nach Behandlung aller Patienten über einen Zeitraum von zwei Jahren eine hochsignifikanten Effekt zugunsten Betaferon® gezeigt hatte. Interferon beta-1b verzögerte das Fortschreiten der Erkrankung um 9 bis 12 Monate in einem Beobachtungszeitraum von zwei bis drei Jahren. Die Häufigkeit und Schwere der Schübe wurde reduziert, ebenso wie die Zahl der Behandlungen mit Glucocorticoiden und die Häufigkeit der Krankenhauseinweisungen. Die kernspintomographischen Untersuchungen zeigten eine signifikant geringeren Läsionsumfang (>>lesion load<<) und eine geringere Inzidenz neuer Läsionen für die Verumgruppe. Der Zeitpunkt, ab dem die Patienten vollständig auf den Rollstuhl angewiesen waren, wurde durch die Interferon-beta-1b-Behandlung hinausgeschoben.

Auf Grund dieser Studienergebnisse wurde Betaferon® Anfang 1999 in Europa zusätzlich für die Behandlung der sekundär-progredienten MS zugelassen (18, 23).

Wertende Zusammenfassung

Die Zulassung der b-Interferone in den vergangenen Jahren stellt einen Meilenstein in der Behandlung der MS dar. Erstmals stehen Arzneistoffe zur Verfügung, für die zweifelsfrei nachgewiesen werden konnte, dass sie den klinischen Langzeitverlauf der schubförmigen MS günstig beeinflussen, die Frequenz und Schwere von Krankheitsschüben reduzieren und die Progression der Erkrankung verlangsamen.

Mit der Zulassung von Betaferon® zur Behandlung der sekundär chronisch-progredienten MS eröffnen sich für Patienten, deren Erkrankung sich bereits in diesem fortgeschrittenen Stadium befindet, und die bislang studienlagenbedingt von der Therapie mit Interferon-b ausgeschlossen werden mussten, die Möglichkeit einer Weiterbehandlung, bei der die Häufigkeit und der Schweregrad der Schübe reduziert und das Fortschreiten der Erkrankung verzögert werden kann.

Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Interferon beta-1a bei primär chronisch-progredienter MS werden erwartet. Wissenschaftlich abgesicherte Vergleichstudien zur Wirksamkeit der b-Interferone und Dosisoptimierungsstudien, wie von den MS-Fachgesellschaften gefordert, stehen bislang noch aus. Zwei Vergleichsstudien, in denen Betaferon®, Rebif® und Avonex® beziehungsweise Copaxone®, Betaferon® und Avonex® verglichen wurden, sind auf Grund geringer Patientenzahlen, fehlender Patienten-Randomisierung, fehlender Verblindung von behandelnden Arzt und Patient und der kurzen Behandlungsdauer nur sehr beschränkt verwertbar (26, 27).

Eine Gruppe von Experten aus Deutschland, Österreich und der Schweiz, die 1999 erstmals einheitliche Therapierichtlinien für den deutschsprachigen Raum publiziert hat, kam zu dem Schluss, dass für alle drei b-Interferone in den zulassungsrelevanten Studien eine Wirksamkeit in der Behandlung der schubförmigen MS nachgewiesen werden konnte. Eine weitergehende, differenzierte Bewertung der Wirksamkeit der einzelnen b-Interferone untereinander kann zur Zeit, auf Grund mangelnder Daten nicht vorgenommen werden (35, 36, Kasten).

Mit großem Interesse werden deshalb die Ergebnisse der ersten randomisierten, verblindeten Vergleichsstudie erwartet. In dieser Studie soll die Wirksamkeit von Rebif® (dreimal wöchentlich 44 µg subkutan) und Avonex® (einmal wöchentlich 30 µg intramuskulär) bei 600 Patienten mit schubförmiger MS verglichen werden (28, 29).

Die Bedeutung der auftretenden neutralisierenden Antikörper im Blut ist bislang noch ungeklärt. Hypothesen, nach denen die neutralisierenden Antikörper Marker für das zu erwartende Nachlassen der Wirksamkeit der Therapie oder für den Schweregrad der Erkrankung sind, bedürfen noch der Abklärung. Ein Vergleich der Häufigkeit des Auftretens von Antikörper ist nicht möglich, da verschiedene Testverfahren eingesetzt werden.

Die Wertigkeit von Immunsuppressiva, sei es als Alternativtherapie bei b-Interferon-Unverträglichkeit oder Nonrespondern beziehungsweise in Kombinations- oder Sequenztherapien, ist noch wenig untersucht, ebenso der Stellenwert von Glatirameracetat (Copolymer-1, Copaxone®) und intravenösem 7S-Immunglobulin G, für welche aber zunehmend starke Evidenzen vorliegen (24, 36, 37) und die daher im "immunmodulatorischen Stufenplan" der MS-Langzeittherapie aufgenommen sind (36).

Literatur:

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1) Unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Barbara Peruche, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke
2) Professor Dr. Rudolf W.C. Janzen ist Chefarzt der Neurologischen Klinik am Krankenhaus Nordwest, 60488 Frankfurt am Main

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