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Imiglucerase zur Behandlung des Morbus Gaucher

06.07.1998
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-Pharmazie

Govi-Verlag

Imiglucerase zur Behandlung
des Morbus Gaucher
Neue Arzneistoffe

Morbus Gaucher oder Glykosylcerebrosidlipidose ist eine seltene familiäre Lipidspeicherkrankheit mit einer Akkumulation von abnormen Glucocerebrosiden im retikuloendothelialen System (RES). Wissenschaftler vermuten, daß in Deutschland circa 4000 Patienten an dieser Krankheit leiden, jedoch sind nur weniger als 200 Fälle bekannt. Als Symptome stehen Hepatosplenomegalie mit Thrombozytopenie, Verfärbung der Haut, Knochenläsionen und Anämie im Vordergrund.

Als Ursache der Erkrankung wird ein Defekt des lysosomalen Enzyms Glucocerebrosidase angenommen, das normalerweise Glucocerebroside zu Glucose und Ceramid abbaut. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt und führt bereits in der frühen Kindheit - gelegentlich, aber auch später - zu klinischen Symptomen. Als charakteristische Befunde lassen sich Anhäufungen von Glucocerebrosiden in den Retikuloendothelzellen von Milz, Leber, Lymphknoten und dem Knochenmark nachweisen. Die Zellen weisen eine unterschiedliche Form auf und besitzen einen oder mehrere exzentrisch angeordnete Kerne (Gaucher-Zellen).

Mit der Einführung der Alglucerase (Ceredase®) im Januar 1995 in die Therapie des Morbus Gaucher stand zum ersten Mal mit einem Enzymersatz eine kausale Therapie zur Verfügung. Im Februar diesen Jahres wurde Imiglucerase (Cerezyme®) in die Therapie eingeführt. Imiglucerase ist eine modifizierte Form des menschlichen Enzyms ß-Glucocerebrosidase, welches mit der Technik der rekombinanten DNA hergestellt wird.

Indikationen und Anwendung

Cerezyme ist zugelassen zur langfristigen Enzymsubstitution bei Patienten mit gesicherter Diagnose und klinischer Manifestation der Gaucher-Krankheit Typ I. Die Therapie sollte von einem Arzt überwacht werden, der mit der Behandlung der Gaucher-Krankheit vertraut ist. Die Typ-I-Gaucher-Krankheit ist durch eines oder mehrere der folgenden Symptome gekennzeichnet:
  • Anämie nach Ausschluß anderer Ursachen (zum Beispiel Eisenmangel)
  • Thrombozytopenie
  • Knochenerkrankung nach Ausschluß anderer Ursachen (zum Beispiel Vitamin-D-Mangel)
  • Hepatomegalie und Splenomegalie.

Das Präparat wird nach dem Auflösen in Wasser für Injektionszwecke (5,1 ml je Durchstechflasche) sofort mit 0,9prozentiger Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und intravenös über ein bis zwei Stunden infundiert. Wegen der Heterogenität und der multi-systemischen Manifestation der Gaucher-Krankheit sollte die Dosis auf der Basis einer gründlichen Untersuchung der klinischen Symptomatik individuell für jeden Patienten bestimmt werden.

Wie klinische Studien und die Erfahrungen in der Praxis zeigen, haben sich eine Reihe von Dosierungsschemata als wirksam erwiesen. Initialdosen von 60 E/kg Körpergewicht alle zwei Wochen haben innerhalb eines Behandlungszeitraums von sechs Monaten zu einer Besserung der hämatologischen Parameter und der Organbefunde geführt. Die Dauertherapie mit dieser Dosierung hat entweder die Knochenerkrankung gebessert oder deren Progression aufgehalten.

Es hat sich gezeigt, daß bereits Dosen von nur 2,5 E/kg Körpergewicht dreimal wöchentlich oder 15 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche die hämatologischen Parameter und die Organomegalie (Leber, Milz) bessern, jedoch nicht die Knochenparameter. Das übliche und für den Patienten angenehmste Infusionsintervall ist einmal alle zwei Wochen. Für dieses Dosierungsschema liegen die meisten Daten vor.

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Die ß-Glucocerebrosidase ist ein lysosomales Glykoprotein, das die hydrolytische Spaltung des Glykolipids Glucocerebrosid in Glucose und Ceramid katalysiert. Der bei Morbus Gaucher vorliegende Enzymdefekt wird durch Substitution der ß-Glucocerebrosidase ausgeglichen und die Akkumulation von Glucocerebrosid in den Gewebemakrophagen (Gaucher-Zellen) abgebaut.

Unerwünschte Wirkungen

Bei einer geringen Zahl von Patienten wurden durch die Art der Verabreichung bedingte Nebenwirkungen beobachtet: unangenehmes Gefühl, Jucken, Brennen, Schwellung oder steriler Abszeß an der Injektionsstelle. Anzeichen einer Überempfindlichkeit wurden bei etwa drei Prozent der Patienten beobachtet. Juckreiz, Hautrötung (Flush), Nesselsucht/Angioödem, Engegefühl in der Brust und Atembeschwerden traten während oder kurz nach der Infusion auf. Ein Blutdruckabfall in Verbindung mit einer Überempfindlichkeitsreaktion wurde ebenfalls selten beobachtet.

Weitere Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe, Durchfall, Ausschläge, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Fieber und Schwindel wurden nur bei wenigen Patienten registriert.

Die bisherigen Daten deuten daraufhin, daß im ersten Jahr der Therapie bei etwa 15 Prozent der behandelten Patienten IgG-Antikörper gegen Imiglucerase gebildet werden können. Dabei zeigt sich, daß bei Patienten, die IgG-Antikörper entwickeln, dies meist innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate geschieht und daß die Bildung von Antikörpern nach mehr als zwölf Monaten Therapie selten ist. Es wird empfohlen, die Patienten regelmäßig auf IgG-Antikörper zu untersuchen. Patienten mit Antikörpern gegen Imiglucerase haben ein höheres Risiko für die Entwicklung von Überempfindlichkeitsreaktionen.

In einer Vergleichsstudie, bei der 15 Patienten Ceredase und 15 Patienten Cerezyme erhielten, entwickelten 40 Prozent der Patienten in der Ceredase-Gruppe IgG-Antikörper, in der Cerezyme-Gruppe nur 20 Prozent.

Klinische Prüfung

Verschiedene klinische Studien haben die Wirksamkeit von Alglucerase in der Substitutionstherapie des Morbus Gaucher belegt. In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Imiglucerase (Cerezyme) mit der von Alglucerase (Ceredase) in der Therapie der Typ-I-Gaucher-Krankheit verglichen. 15 Patienten (vier Kinder und elf Erwachsene) erhielten Ceredase und 15 Patienten (drei Kinder und zwölf Erwachsene) Cerezyme. Beide Präparate wurden alle zwei Wochen über neun Monate mit einer Dosis von 60 E/kg Körpergewicht infundiert. Beide Präparate waren gleich wirksam. In der Ceredase-Gruppe entwickelten 40 Prozent IgG-Antikörper, in der Cerezyme-Gruppe nur 20 Prozent. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in keiner der beiden Gruppen festgestellt.

Wertende Zusammenfassung

Bis zur Einführung der Alglucerase in die Therapie des Morbus Gaucher beschränkten sich die Therapieansätze auf eine symptomatische Behandlung, wie beispielsweise Splenektomie zur Besserung der Symptome eines Hypersplenismus, sowie bei schwer betroffenen Patienten auf Leber- und Knochenmarktransplantationen. Aufgrund des extrem hohen Bedarfs an Plazenta zur Gewinnung der Alglucerase wurde die Expression des Glucocerebrosidase-Gens in Ovarzellen des chinesischen Hamsters forciert. Mit der Einführung von Imiglucerase in die Therapie steht dieses Enzym nun in praktisch unbegrenzter Menge zur Verfügung. Das nun erhältliche rekombinante Produkt Imiglucerase ist äquipotent mit der Alglucerase, HCG-frei und wird aufgrund seiner besseren Verfügbarkeit wohl zunehmend das Plazentapräparat ersetzen. Ein weiterer Vorteil ist, daß dieses Produkt frei von potentiellen pathogenen Verunreinigungen ist.

Zur Zeit entstehen bei der Therapie mit diesem Enzym noch hohe Kosten. Werden 30 E Alglucerase oder Imiglucerase pro kg Körpergewicht alle zwei Wochen infundiert, so entstehen etwa Kosten von 560.000,- DM pro Jahr (etwa DM 12,- pro Einheit, angenommenes Körpergewicht 60 kg). Diese Kosten werden mit der Änderung der Arzneimittelpreisverordnung drastisch reduziert.

PZ-Artikel von Martin Schulz, Eschborn

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