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Donepezil, neues Mittel gegenMorbus Alzheimer

02.03.1998
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Donepezil, neues Mittel gegen
Morbus Alzheimer

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Trotz weltweit zunehmender intensiver Forschungsbemühungen zur Aufklärung der Pathogenese der Alzheimer Demenz, stützen sich die derzeit verfügbaren Therapieansätze lediglich auf einige herauskristallisierte Ansatzpunkte in einem zunehmend komplexer werdenden pathogenetischen Netzwerk; von einer Kausaltherapie sind sie noch weit entfernt. Mit Tacrin (Cognex®) wurde in Deutschland im September 1995 der erste Cholinesterasehemmstoff zur Behandlung des M. Alzheimer zugelassen. Mit Donepezil (Aricept®) wurde zum 1. Oktober 1997 ein weiterer Cholinesterasehemmstoff in den pharmazeutischen Markt eingeführt.

Das Therapieprinzip basiert auf der Hypothese, daß im Zusammenhang mit der Erkrankung unter anderem ein Verlust cholinerger Neurone gerade in den Hirnarealen auftritt, die für die Gedächtnis- und kognitive Leistung verantwortlich sind. Durch eine Unterstützung der cholinergen Neurotransmission soll die kognitive Leistung verbessert werden.

Chemische Klassifikation


Donepezil - (±)-2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-methyl]-IH-
inden-1-on - ist ein Cholinesterasehemmstoff. Es handelt sich um ein Piperidinderivat, welches sich chemisch von anderen Cholinesterasehemmern unterscheidet. Strukturell ist Donepezil weder mit den Acridinen (Tacrin und andere) noch mit Carbamaten (Physostigmin und andere) verwandt.

Indikationen und Anwendung


Aricept®, ist zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz zugelassen. Die Behandlung sollte durch einen in der Diagnose und Therapie der Erkrankung erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Die Diagnose ist gemäß anerkannter Richtlinien (zum Beispiel DSM IV, ICD 10) zu stellen.

Die Therapie sollte nur begonnen werden, wenn der Patient eine Bezugsperson hat, die die regelmäßige Medikamenteneinnahme überwacht. Sie sollte solange fortgeführt werden, wie der Patient einen therapeutischen Nutzen daraus zieht; dieser sollte daher regelmäßig beurteilt werden. Ist kein Nutzen mehr nachweisbar, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Die Verwendung von Donepezil bei Patienten mit schweren Formen der Alzheimer-Demenz wurde bisher nicht untersucht.

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag begonnen; die Einnahme der Tablette erfolgt am Abend kurz vor dem Schlafengehen. Die 5-mg-Dosis sollte für mindestens einen Monat aufrechterhalten werden, um die ersten klinischen Anzeichen eines Behandlungserfolges feststellen und gleichbleibende Plasmakonzentrationen von Donepezil erreichen zu können. Nach einer klinischen Beurteilung kann die Dosis auf 10 mg Donepezilhydrochlorid pro Tag erhöht werden. Die empfohlene tägliche Maximaldosis beträgt 10 mg. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Funktionsstörungen der Leber oder Niere kann die gleiche Dosis verabreicht werden.

Nach Absetzen der Therapie wird ein langsamer Abbau der günstigen Wirkung von Donepezil beobachtet. Es bestehen keine Anzeichen auf einen Rebound-Effekt nach abruptem Absetzen der Medikation.

Wirkungen und Wirkungsmechanismus


Donepezil ist ein spezifischer und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase (AChE), der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Der Wirkstoff hemmt dieses Enzym 1000mal effektiver als die in der Peripherie überwiegend vorkommende Butyrylcholinesterase (BuChE, Pseudocholinesterase). Die Selektivität von Donepezil-Behandlung drückt sich in der um das 1250fach niedrigeren IC50 für AChE im Vergleich zur IC50 für BuChE aus. In therapeutischer Dosierung kommt es somit nicht zur Beeinflussung der BuChE-Aktivität, was mit der unter der Donepezil niedrigen Inzidenz peripherer Nebenwirkungen in Verbindung gebracht wird.

In-vivo-Untersuchungen zeigten eine dosisabhängige Hemmung der AChE-Aktivität im Gehirn der Ratte. Auch die Dauer der Aktivitätshemmung war dosisabhängig. Die Gabe von 5 beziehungsweise 10 mg/kg Donepezil führte zu einer Senkung der cerebralen AChE-Aktivität, die 4 beziehungsweise 8 Stunden lang anhielt (p<0,01).

Das Ausmaß der AChE-Hemmung, gemessen an der Erythrozytenmembran beim Menschen, ist abhängig von der Donepezil-Plasmakonzentration und somit von der verwendeten Dosis. Bei Dosierungen zwischen 0 und 5 mg/Tag liegt eine lineare Korrelation sowohl zwischen applizierter Menge und Steady-state-Plasmaspiegel als auch zwischen Plasmaspiegel und erzielter AChE-Hemmung vor. Bei Dosierungen von 5 mg/Tag (entsprechend einem mittleren Plasmaspiegel im Steady-State von etwa 30 ng/ml) wird im Mittel eine etwa 64prozentige AChE-Hemmung erzielt.

Bei höheren Dosierungen und entsprechend höheren Plasmaspiegeln ist die Steigerung der AChE-Hemmung nur noch begrenzt möglich, und die entsprechende Kurve flacht ab. Bei einer Dosis von 10 mg/Tag (Steady-state-Plasmaspiegel beträgt im Mittel 47 ng/ml) liegt eine 77prozentige AChE-Hemmung vor. Bei Plasmaspiegeln zwischen 50 und 75 ng/ml erreicht die AChE-Hemmung ein Plateau von 77 bis 84 Prozent. Eine tägliche Gabe von mehr als 10 mg Donepezil erscheint somit nicht sinnvoll. Als häufigste unerwünschte Wirkungen traten gastrointestinale Störungen wie Nausea, Erbrechen und Diarrhoe auf. Eine Hepatotoxizität, wie unter Tacrin beobachtet, ist bisher für Donezepil nicht beschrieben worden.

Wenn auch das Fortschreiten der neurodegenerativen Erkrankung durch Donezepil (wie auch unter Tacrin) nicht beeinflußt wird, so kann dennoch durch den Erhalt der kognitiven Leistung die Lebensqualität des Patienten für einen begrenzten Zeitraum aufrechterhalten werden. Die individuelle Lebens- und Pflegeplanung kann somit durch eine frühzeitig einsetzende Therapie für Patient und Angehörige verbessert werden.

PZ-Artikel von Barbara Peruche und Martin Schulz, Eschborn
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