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Anti-Aging: Auf dem Weg zum Jungbrunnen?

TITEL

 
Anti-Aging

Auf dem Weg zum Jungbrunnen?


Von Julia M. Gajer und Manfred Jung / Eine »Anti-Aging-Pille«, die den Alterungsprozess verzögern oder aufhalten könnte, galt lange als Wunschtraum, manchen vielleicht auch als Albtraum. Durch intensive Forschung ist man diesem Traum in den letzten Jahren ein großes Stück nähergekommen. Mit Metformin und einer Vorstufe des Enzym-Kofaktors NAD+ befinden sich zwei niedermolekulare Stoffe in klinischen Studien.

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Alterungsbedingte Krankheiten wie ­Diabetes Typ 2, Herz-Kreislauf- oder neurodegenerative Erkrankungen sind in einer alternden Gesellschaft ein zunehmendes Problem. Wie viel hilfreicher wäre es, ein Medikament zu verabreichen, das den Alterungsprozess aufhalten oder umkehren könnte, ­bevor Krankheiten entstehen, anstatt später deren Symptome isoliert behandeln zu müssen? Genau dieser Ansatz hat viele Wissenschaftler weltweit zum Umdenken bewegt. Während bislang die Aufklärung der Pathogenese einer Krankheit für deren Behandlung im Vordergrund stand, rückt nun zunehmend das Verständnis des Alterungsprozesses in den Fokus, um mehr gesunde Lebensjahre zu ermöglichen (1).

 

Der Alterungsprozess auf zellulärer Ebene

 




Altern kann man aus verschiedenen Blickwinkeln betrachten. Aus biologischer Sicht stößt eine Anhäufung von degenerativen Veränderungen den vermehrten Zelltod an.

Foto: Fotolia/Dmitry Berkut


Altern wird aus biologischer Sicht definiert als eine im Lauf des Lebens zunehmende Anhäufung von degenerativen Veränderungen, die zu Fehlfunktionen der Organe und schließlich zum Tod führt (19). In den vergangenen Jahren konnten einige Faktoren dieses biologischen Prozesses entschlüsselt werden. Die Gesamtheit des Ablaufs ist aber noch nicht vollständig verstanden (2).

 

Altern führt zur Anhäufung von molekularen und zellulären Schäden, die zu Strukturanomalien und Fehlfunktionen von Zellen und Geweben führen (3). So kommt es zu einer Anhäufung seneszenter Zellen, also Zellen, die sich im Zellzyklusarrest befinden, sowie einer Erschöpfung der Stammzellreserve. Weiterhin gibt es Störungen in der ­interzellulären Kommunikation und mitochondriale Fehlfunktionen. Auch das Gleichgewicht von Proteinauf- und -abbau ist gestört. Es finden sich fehlgefaltete Eiweißmoleküle, und es kommt zur Bildung von Aggregaten. Eben diese sind molekulare Kennzeichen etlicher altersbedingter Krank­heiten. So finden sich Tau- und Beta-Amyloid-Ablagerungen bei Menschen mit Morbus Alzheimer sowie alpha-Synuklein-Anhäufungen bei bestimmten Parkinson-Formen.

 

Ein zentraler Punkt ist ein Verlust der Stabilität des Genoms. Zellen haben eine sehr effiziente Reparatur- Maschinerie, die Schäden durch äußere (physikalische, chemische, biologische) und innere (Ablesefehler, reaktive Sauerstoffspezies) Einflüsse präzise ausbessern kann (4). Im Alter nehmen diese Schäden stark zu, sodass die Kapa­zität dieser Mechanismen überschritten wird und nicht mehr alle ­Fehler beseitigt werden können.

 

Telomere sind besondere Bereiche der Desoxyribonukleinsäure (DNA), die die Enden der Chromosomen schützen. Es handelt sich um repetitive Einheiten von DNA, die eine hochspezifische Abfolge von Basenpaaren enthalten. Mit jeder Zellteilung gehen 20 bis 200 Basenpaare verloren. Haben die Telomere eine kritische (kurze) Länge erreicht, teilt sich die Zelle nicht mehr weiter und geht in den Zustand der sogenannten Seneszenz über. In Studien wurde gezeigt, dass kurze Telomere mit zunehmendem Alter korrelieren (6).

 

Signalkaskaden bestimmen Lebenszeit

 

Auch Fehlregulierungen in bestimmten Signalkaskaden tragen zum Alterungsprozess bei. Sie alle spielen sowohl eine Rolle bei der Regulierung der Energie­level als auch bei zellulären Prozessen. Zu ihnen gehören das mechanistic target of rapamycin (mTOR), der IGF/ILS-Signalweg (Insulin-ähnlicher-Wachstumsfaktor), die AMP-aktivierte Kinase (AMPK) und die Sirtuine (28, 40, 92).




Beliebtes Modelltier in der Altersforschung

Foto: Fotolia/Irina K


Das Protein mTOR ist eine über viele Spezies konservierte Serin-/Threonin-Kinase, die essenziell für die Regulierung anaboler Prozesse in Zellen ist. Sie liegt als Multiproteinkomplex vor und gilt als wichtiger Sensor, der die Nährstoffverfügbarkeit mit dem Zellwachstum verknüpft (26). In einigen Spezies, darunter Würmer, Fliegen und Mäuse, konnte gezeigt werden, dass eine genetische oder pharmakologische Hemmung von mTOR die Lebensspanne verlängert (27, 28). Unter anderem für Mäuse und Menschen wurde bei Inhibition eine Verbesserung altersbedingter Krankheiten beschrieben (3, 29).

 

Die IGF-1-Signalkaskade war der erste Signalweg, für den eine Beeinflussung des Alterungsprozess gezeigt wurde. Als Reaktion auf die Ausschüttung von Wachstumshormon wird IGF-1 von vielen Zellen, vor allem He­patozyten ausgeschüttet. Vermittelt werden die Signale von IGF-1 über den gleichen Weg wie Insulin. So wird der Glucosestatus der Zelle in Wachstums-Überlebenssignale übersetzt (2, 3). Niedrige Plasmaspiegel von IGF-1 ­korrelieren in Tiermodellen mit einer Verlängerung des Lebens (30).

 

Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist eine Serin-/Threonin-Kinase, die sensibel auf Änderungen im Energiestatus der Zelle reagiert. Sie wird aktiviert durch niedrige Adenosintriphosphat (ATP)-Spiegel und die Leberkinase B1 (LKB1). AMPK reguliert eine Vielzahl von zellulären Prozessen, indem sie über Phosphorylierung von Proteinen in verschiedene Signalkaskaden eingreift (3, 31). Eine Überexpres­sion der AMPK verlängert die Lebensspanne bei Würmern, Fliegen und ­Mäusen.

 

Sirtuine (Sirt) sind Nikotinamid- Adenin-Dinukleotid (NAD+)-abhängige Desacetylasen. Beim Menschen gibt es sieben Isotypen (Sirt-1 bis -7), die an unterschiedlichen Orten in der Zelle lokalisiert sind. Neben der Abspaltung von Acetylgruppen von Lysinresten in Histonen haben Sirtuine viele andere ­Proteine als Targets und regulieren so zahlreiche zelluläre Prozesse (34). Neben der Desacetylierung katalysieren sie auch die Abspaltung von Dicarbonsäuren wie Bernstein- oder Malonsäure und von Fettsäuren wie Myristin- oder Palmitinsäure. In Hefen wurden Sirtu­ine ursprünglich als Regulatoren der Lebensspanne entdeckt (35). Dies konnte bis heute für zahlreiche weitere Arten, aber noch nicht für den Menschen gezeigt werden (36).

 

Einfluss der Epigenetik




Viele Patienten mit Typ-2-Diabetes nehmen Metformin ein. Es könnte ihnen in doppelter Hinsicht nützen.

Foto: Shutterstock/Monkey Business


Über epigenetische Veränderungen des Genoms können auch äußere Einflüsse auf den Alterungsprozess ein­wirken. Unter Epigenetik versteht man vererbbare Änderungen des Erbguts, die nicht auf einer Änderung der DNA beruhen.

 

Über die Methylierung der DNA sowie dIe reversible Acetylierung und Phosphorylierung von Lysinresten in Histonen kann die Aktivität von Genen reguliert werden. So können diese für eine vermehrte Ablesbarkeit zugänglich ­gemacht oder stillgelegt werden. Mit dem Alter kommt es zu einer Veränderung in der Genexpression. So konnten in einer Studie mit knapp 15 000 Probanden etwa 1500 Gene in deren Blut identifiziert werden, die im Alter verändert abgelesen werden (5). Wie genau äußere Einflüsse Veränderungen in der Genexpression bewirken, ist noch nicht aufgeklärt.

 

Wie kann man in den ­Alterungsprozess eingreifen?

 

Mit der Entschlüsselung der biologischen Grundlagen des Alterungsprozesses entstand die Hypothese, dass es möglich sei, die Entstehung oder das Fortschreiten von Alterskrankheiten durch äußere Einflussnahme verzögern und die gesunde Lebenszeit verlängern zu können. Tatsächlich konnte dies in Labormodellen belegt werden (6).

 

In den letzten Jahren fanden Forscher für einige Stoffe Hinweise, dass diese potenziell die Lebensspanne verlängern können. Hierzu gehören unter anderem die zugelassenen Arzneistoffe Dasatinib, Acarbose, die Betablocker Nebivolol und Metoprolol sowie Acetylsalicylsäure.




Kalorienreduzierte Ernährung fördert die Gesundheitund ein langes Leben.

Foto: Fotolia/Evgenyi


Die derzeit am besten erforschte Möglichkeit, den Alterungsprozess aufzuhalten, ist eine kalorienreduzierte Ernährung (unter Vermeidung von Mangelernährung). Bei vielen Organismen von der Hefe bis zum Primaten konnte die Lebenszeit hierdurch verlängert werden. Beim Menschen führt eine kalorienreduzierte Ernährung zu einem besseren Gesundheitszustand und zum Rückgang von Risikofaktoren für Krankheiten (7). Vermittelt werden die positiven Effekte einer niedrigkalorischen Ernährung zumindest zum Teil über die Signalwege, die die Nährstoffverwertung vermitteln, gleichzeitig aber auch wichtige Zellprozesse regulieren wie den IGF/ILS-Signalweg, mTOR, die AMPK und Sirtuine (3).

 

Basierend auf diesen Erkenntnissen startete die Suche nach niedermolekularen Stoffen, die in die genannten Stoffwechselwege eingreifen und so ähnliche Effekte wie eine kalorienreduzierte Ernährung bewirken können.

 

Einer der ersten Stoffe, der als Diät-Mimetikum entdeckt wurde, ist der mTOR-Hemmstoff Rapamycin. Eigentlich im Einsatz als Immunsuppressivum und in der Krebstherapie konnte er bei Würmern, Fliegen und Mäusen eine Verlängerung der Lebensspanne und eine Verbesserung von altersbedingten Krankheiten wie Diabetes oder Alzheimer bewirken. In einer Studie mit älteren Menschen wurde gezeigt, dass ­Everolimus, ein mit Rapamycin verwandter Stoff, bei Kurzzeitgabe die ­Immunreaktion auf eine Grippeimpfung stark verbessert (8).

 

Jedoch lösen mTOR-Hemmstoffe bei längerer Gabe erhebliche Nebenwirkungen aus. Dazu zählen vor allem metabolische Dysfunktion, Katarakt und Hodenatrophie (9, 10). Bei gesunden Menschen wurde die Sicherheit von Rapamycin noch nicht überprüft (11).

 

Wundermittel Metformin?

 

Metformin wird seit vielen Jahren als Standardtherapie bei Typ-2-Diabetes eingesetzt. Der Wirkungsmechanismus ist bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Die positiven Effekte sind wahrscheinlich multifaktoriell bedingt (19).




Quelle für Resveratrol

Foto: Fotolia/ Thierry RYO


Metformin kann neben seinen antidiabetogenen Effekten auch eine Vielzahl von altersbedingten Krankheiten positiv beeinflussen (75). So wurde für den Fadenwurm C. elegans sowie bei verschiedenen Mausstämmen und Ratten eine Verlängerung der Lebensspanne beobachtet (83, 84, 85). Es wird vermutet, dass Metformin hier als Diät-Mimetikum wirkt (19). So konnte gezeigt werden, dass es zu niedrigeren Insulinspiegeln und einer Herunterregelung des IGF-1-Signalwegs (74) sowie zu einer mTOR-Hemmung und Aktivierung der AMPK (76, 77) führt.

 

Weiterhin werden nach Metformin-Gabe eine Hemmung des mitochondrialen Komplexes 1 der Atmungskette, eine verringerte Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (78) sowie weniger DNA-Schäden (79) beobachtet. Der Arzneistoff hat ebenfalls positive Einflüsse auf Entzündungsprozesse, Autophagie und Zellalterung (80, 81, 82). Derzeit ist aber unklar, ob Metformin wirklich in verschiedene Stoffwechselwege eingreift oder ob die beobachteten Effekte Konsequenzen eines übergeordneten Mechanismus sind (74).

 

Es gibt bereits einige Studien mit Typ-2-Diabetikern, die die potenziellen Anti-Aging-Effekte von Metformin untersucht haben. In einer Studie mit übergewichtigen und adipösen Patienten wurden positive Effekte auf Gesundheit und Überleben erzielt. Dies zeigte sich in einer geringeren Inzidenz für Krebs und kardiovaskuläre Krankheiten sowie einer verringerten Gesamtsterblichkeit (86). In einer weiteren Studie zeigte sich gar ein längeres Überleben von Typ-2-Diabetikern unter Metformin im Vergleich zur Kontrollgruppe, die aus gleichaltrigen Nichtdiabetikern bestand. Eine weitere Patientengruppe, die einen Sulfonylharnstoff als Antidiabetikum erhielt, hatte dagegen eine erhöhte Sterblichkeit im Vergleich zur Kontrolle und Metformin-Kohorte (87). In weiteren Studien ­wurden zudem positive Effekte einer Metformin-Therapie auf kognitive Funktionen und auch auf Depressionen beobachtet (88, 89, 90).

 

Aufgrund seines langjährigen Einsatzes als Antidiabetikum mit sehr ­gutem Sicherheitsprofil läuft seit 2016 unter dem Namen TAME (Targeting Aging with Metformin) in den USA die erste Studie mit gesunden Menschen. Eingeschlossen sind circa 3000 Menschen zwischen 65 und 80 Jahren, die eine bis drei der folgenden Krankheiten Krebs, Herzkrankheiten oder neurodegenerative Erkrankungen haben oder Risikofaktoren dafür zeigen. Diabetes-Patienten sind ausgeschlossen. Die Studie läuft in 15 Zentren in den USA und kostet etwa 50 Millionen Dollar. Ihr Ziel ist es zu ermitteln, ob Metformin die Entwicklung altersbedingter Krankheiten verzögern kann.

 

Ist die TAME-Studie erfolgreich, könnte sich ein Paradigmenwechsel in der Medizin abzeichnen. Nicht mehr jede Erkrankung wird isoliert behandelt, sondern der Alterungsprozess per se und viele damit verwobene Vorgänge (74, 91).


Eine vorsichtige Bewertung

Durch das stark gewachsene Verständnis des Alterungsprozesses kommen wir möglichen Anti-Aging-Medikamenten immer näher. Mit den derzeit laufenden klinischen Studien mit Metformin und NMN könnte sich ein Paradigmenwechsel in der Medizin abzeichnen: Der Alterungsprozess als solcher wird behandelt und nicht eine einzelne Krankheit.

 

Hierbei gibt es verschiedene Herausforderungen. Da Altern per se nicht als Krankheit von den Zulassungs­behörden anerkannt wird, ergeben sich rechtliche Hürden bei der Genehmigung klinischer Studien. Daher wird NMN als Nahrungsergänzungsmittel und nicht als Arzneimittel entwickelt. Dabei sind die Anforderungen an die Tests zur Sicherheit deutlich geringer. Weitere Hürde: Effekte auf den Alterungsprozess des Menschen können wahrscheinlich nur über sehr lange Stu­dienzeiträume beobachtet werden. Hier wären zuverlässige Surrogat-Biomarker für eine Alterung von großer Hilfe.

 

Den Alterungsprozess aufzuhalten oder zu verlangsamen, erscheint für eine alternde Gesellschaft überaus wertvoll. Vorrangiges Ziel sollte sein, mehr gesunde Lebensjahre genießen zu dürfen als eine bloße Verlängerung der Lebensspanne zu erreichen. Natürlich kann und sollte jeder durch eine gesunde Lebensweise den Alterungsprozess günstig beeinflussen.


Suche nach ­Sirtuin-Aktivatoren

 

Auch Sirtuine spielen bei der Vermittlung positiver Effekte auf die Lebensspanne verschiedener Organismen eine wichtige Rolle. Zunächst konnte gezeigt werden, dass das orthologe Sir2 in Hefen und Fliegen für lebensverlängernde Effekte verantwortlich ist (35). Bei Säugetieren kommt es zu einer Induktion der Sirt1-Level durch Fasten oder kalorienreduzierte Ernährung (38). Transgene Sirt1-Mäuse zeigen phänotypisch die Effekte, die auch durch reduzierte Kalorienzufuhr erreicht werden (39). Mäuse, die Sirt1 im Gehirn überexprimieren, leben länger (40).

 

All diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die Effekte einer kalorienreduzierten Ernährung auf zellu­lärer Ebene zumindest zum Teil über die Sirtuine vermittelt werden. Was lag daher näher, als nach niedermolekularen Stoffen zu suchen, die diese Enzyme auf pharmakologischem Wege aktivieren?




Abbildung 1: Nikotinamidadenindinukleotid (NAD) und seine Bausteine

Grafik: Stephan Spitzer


Bei einem ersten Screening nach Sirtuin-Aktivatoren wurden mehrere Klassen an Stoffen pflanzlicher Herkunft, darunter Flavone, Stilbene, Chalcone und Anthocyanidine, gefunden (37). Der potenteste Sirtuin-Aktivator war Resveratrol, das unter anderem in Rotwein vorkommt. Es erhöhte die Sirt1-vermittelte Desacetylierungsreak­tion in einem biochemischen In-vitro-Assay deutlich (41). Nach der Entdeckung der Sirt1-Aktivatoren natür­lichen Ursprungs begann die Suche nach synthetischen Aktivatoren, sogenannten STACs (Sirt1 activating compounds), die potenter, besser löslich und höher bioverfüg­bar sind. Hier fanden sich Strukturen mit einem Imidazol- oder Benzimidazol-Grundgerüst sowie auch Harnstoff-Derivate (37).

 

Zwischenzeitlich wurde die Sirtuin-Aktivierung als Artefakt angesehen. Inzwischen ist jedoch belegt, dass unter bestimmten Bedingungen tatsächlich eine direkte Aktivierung von Sirt1 erfolgen kann. Der Mechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt, man geht aber schon von einer spezifischen Interaktion von Aktivator und Enzym aus (37).

 

Resveratrol und einige synthetische STACs verlängern bei Hefen und anderen Modellorganismen die Lebensspanne (42). Bei Hefen, dem Fadenwurm C. elegans und der Fruchtfliege Drosophila melanogaster werden diese Effekte über das orthologe Sir2 vermittelt (41, 43). Weiterhin induzieren diese Stoffe physiologische Veränderungen sowie Änderungen in der Genexpression, die denen gleichen, die durch niederkalorische Ernährung bewirkt werden (44, 45). Darüber hinaus zeigen Resveratrol und die STACs positive ­Effekte in Modellen vieler altersbedingter Krankheiten wie Krebs, Dia­betes, kardiovaskuläre Erkrankungen, Alzheimer oder Parkinson (44, 46).

 

Im Menschen erhöht Resveratrol die Insulinsensitivität (48). Bei Übergewichtigen kommt es nach 30-tägiger Einnahme zu ähnlichen Effekten auf den Energiestoffwechsel und das metabolische Profil wie bei einer kalorienreduzierten Ernährung. So zeigten die Probanden unter anderem eine Ökonomisierung des Stoffwechsels, niedrigere Glucose- und Triglycerid-Level, eine verringerte postprandiale Lipolyse sowie niedrigere systolische Blutdruckwerte (49). In einer Studie mit normalgewichtigen Frauen mit normaler ­Glucosetoleranz hatte Resveratrol hingegen keine Effekte auf metabolische Funktionen (50). Der Grund hierfür ist nicht geklärt. Es scheint, als ob Resveratrol das Gleichgewicht bei metabolischen Dysfunktionen wieder herstellen kann, jedoch wenig Wirkung auf gesunde Menschen hat (37). Allerdings kann dieser Stoff zahlreiche zelluläre Prozesse beeinflussen, sodass schwierig zu differenzieren ist, welche Effekte aus der Sirt1-Aktivierung resultieren (42).

 

Beeinflussung von NAD+-Spiegeln




Abbildung 2: Mehrere Synthesewege führen in vivo zu NAD.

Grafik: Stephan Spitzer


Mit zunehmendem Alter sinken die Konzentrationen von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+, Abbildung 1) und damit verbunden die Sirtuin-Aktivität im Körper. Belegt ist dies für C. elegans, Ratten, Mäuse und Menschen (51, 52, 53). Neben einer direkten pharmakologischen Aktivierung dieser Enzyme versucht man auch, die NAD+-Spiegel wieder zu erhöhen. Dies kann durch Ankurbelung der NAD+-Synthese geschehen. Hier können entweder die in diesen Prozess involvierten Enzyme aktiviert oder Vorläufersubstanzen für die NAD+-Biosynthese gegeben werden. Weiterhin kann der NAD+-Verbrauch gesenkt werden, etwa durch Hemmung anderer NAD+ verbrauchender Enzyme (54).

 

NAD+ wurde Anfang des 20. Jahrhunderts als Enzym-Kofaktor für Redoxreaktionen entdeckt. Erst später entschlüsselte man seine Funktion als Kosubstrat verschiedener Enzyme, die metabolische Prozesse im Körper katalysieren. Es kann im Körper auf verschiedene Arten gebildet werden. Aus den Vorläufersubstanzen Nikotinamid (NA), Nikotinsäure (NS), Nikotinamid­ribosid (NR) und natürlich vorkommenden Vitaminen entsteht NAD+ im sogenannten Preiss-Händler- und Salvage-Weg (Abbildung 2). Die De-novo-Synthese geht von der Aminosäure Tryptophan aus (55).

 

Aus Nicotinamid entsteht in zwei Schritten NAD+. Dabei stellt die Umwandlung von NA zu Nikotinamid­mononukleotid (NMN) durch die Nikotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPRT) den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt dar (56). Die Ablesung des Gens für die NAMPRT wird von zwei Transkriptionsfaktoren (BMAL und CLOCK) kontrolliert, die wichtige Komponenten der inneren Uhr sind. Durch diese zirkadiane Steuerung oszillieren NAD+-Level in einem 24-Stunden-Rhythmus (57).

 

Neben den Sirtuinen gibt es weitere NAD+-abhängige Enzymfamilien. Poly-ADP-Ribosyltransferasen (PARP) spielen eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Schäden, bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität und beim Zelltod (58). Die cADPR-­Synthasen (CD38 und CD157) bilden zyk­lische ADP-Ribose (cADPR), ein Sig­nalmolekül, das den intrazellulären ­Calcium-Einstrom kontrolliert (54). Selektive PARP-Hemm­stoffe wie Olaparib, Niraparib und ­Rucaparib werden in der Therapie von Ovarialkrebs eingesetzt und sind in ­klinischer Entwicklung als antiinflam­matorische Arzneimittel bei Herzinfarkt (60). Die Hemmung dieser Enzyme erhöht die NAD+-Level, vor allem wenn PARP-Enzyme überaktiviert sind. Auch PARP-Knockout-Mäuse zeigen erhöhte NAD+-Spiegel (61). Gleiches gilt für die cADPR-Synthase CD38 (52).

 

Möchte man die NAD+-Level über eine Zufuhr von NAD+-Vorläufersub­stanzen erhöhen, stellt sich die Frage, welcher dieser Stoffe am effektivsten ist. Dies ist bisher noch ungeklärt (54).

 

Tryptophan, der Ausgangsstoff der De-novo-Synthese, wird bei verschiedenen Krankheiten wie Schlafstörungen und Depressionen ohne nennenswerte Nebenwirkungen eingesetzt (62). Allerdings ist der Beitrag der De-novo-Synthese zum Gesamt-NAD+-Spiegel umstritten (54). Nikotinsäure, Nikotinamid, Nikotinamidmononukleo­tid und Nikotinamidribosid scheinen über den Salvage-Syntheseweg einen größeren Anteil zu haben (Abbildung 2, unten). Es gibt jedoch Anhaltspunkte, dass das System der inneren Uhr mit dem Alter aus dem Gleichgewicht gerät (63). Da die Genexpression des wichtigsten Enzyms der NAD+-Synthese, die NAMPRT, über die innere Uhr reguliert wird, scheint es logisch, eher direkte Vorläufersubstanzen wie das Mononukleotid und das Ribosid einzusetzen.

 

Die Gabe verschiedener NAD+-Vorläufersubstanzen erhöhte in verschiedenen Zelllinien sowie bei Mäusen die NAD+-Spiegel (52, 64, 65). Damit einher gingen viele positive Effekte auf verschiedene altersbedingte Krankheiten. So verbesserten sich die Insulinresistenz, Glucose-Intoleranz und Insulinsekretion in verschiedenen Mausmodellen nach Gabe von NMN (52, 66, 67). Ebenso sind zahlreiche neuroprotektive Effekte beschrieben. Erhöhte NAD+-Level nach NR- oder NMN-Gabe reduzierten die Bildung von β-Amyloid-Ablagerungen und schwächten so den kognitiven Verfall in Alzheimer-Modellen mit Nagern ab (68, 69, 70).

 

Auch kardiovaskuläre Krankheiten verbesserten sich unter der Gabe von NAD+-Vorläufersubstanzen. NMN schützt das Herz vor Schäden durch ­Ischämien, indem es dem Ischämie-bedingten Abfall der NAD+-Level entgegenwirkt (71). Eine Langzeitstudie mit Wildtyp-Mäusen, die über einen Zeitraum von zwölf Monaten NMN mit dem Trinkwasser erhielten, bestätigte diese positiven Effekte. Die Mäuse nahmen weniger Gewicht zu, hatten einen erhöhten Energiestoffwechsel, verbesserte Insulinsekretion, bessere Plasma-Fettwerte und Sehkraft sowie eine höhere Knochendichte. Es wurden keine altersbedingten Änderungen in der Genexpression beobachtet. NMN zeigte keinerlei Nebenwirkungen (72).

 

Basierend auf diesen Erkenntnissen läuft in Japan die erste klinische Studie mit NMN. Ziel ist die Bestimmung der Sicherheit und Bioverfügbarkeit von NMN im Menschen (73). Mit Spannung wird erwartet, ob die positiven Ergebnisse aus den Mäuse-Studien sich auf Menschen übertragen lassen. /

 

Literatur bei den Verfassern


Die Autoren

Julia M. Gajer studierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs Universität Freiburg im Breisgau. Von 2008 bis 2011 war sie wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut für pharmazeutische Wissenschaften der Uni Freiburg im Arbeitskreis von Professor Dr. M. Jung. Hier wurde sie im Oktober 2011 promoviert. Seither ist sie in Teilzeit in öffentlichen Apotheken in Stuttgart und seit 2017 in Neubeuern (Landkreis Rosenheim) tätig. Dr. Gajer startet mit einer Profi-Lizenz bei internationalen Triathlonrennen über die Mittel- und Langdistanz und wurde mehrfache deutsche und zweifache Europameisterin.

 

Manfred Jung studierte Pharmazie an der Universität Marburg und wurde dort 1993 promoviert. Nach einem Postdoktorat an der Universität Ottawa, Kanada, erfolgte die Habilitation im Fach ­Pharmazeutische Chemie an der Universität Münster im Jahr 2000. Seit 2003 ist er Professor für Pharmazeutische Chemie am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Uni­versität Freiburg. Jung ist seit 2012 ­Co-Sprecher und Koordinator des Graduiertenkollegs im SFB 992 »Medical Epigenetics« und seit 2015 Dekan der Fakultät für Chemie und Pharmazie. 2016 erhielt er den Phoenix Pharmazie Wissenschaftspreis im Fach Pharmazeutische Chemie für seine Forschung an Sirtuin-Modulatoren.

 

Professor Dr. Manfred Jung

Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Albertstraße 25
79104 Freiburg
E-Mail: manfred.jung@pharmazie.uni-freiburg.de




Beitrag erschienen in Ausgabe 07/2018

 

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