Schnell freisetzende Mirtazapin-30-mg-Tabletten im Vergleich |
 | 08.12.2008 14:08 Uhr |
Schnell freisetzende Mirtazapin-30-mg-Tabletten im Vergleich
Von Astrid Kaunzinger, Petra Grötsch, Kerstin Bohlmann, Meike Krzywon, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz
Das ZL hat eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Mirtazapin-30-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 26 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.
Mirtazapin gehört zu den noradrenerg und spezifisch serotonerg wirkenden Antidepressiva. Der Arzneistoff blockiert 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren, nicht aber den 5-HT1-Rezeptorsubtyp, wodurch die Serotoninwirkung über diesen Rezeptor relativ verstärkt wird (= spezifisch serotonerg). Präsynaptisch blockiert Mirtazapin zentrale α2-Rezeptoren, was zu einer vermehrten Noradrenalinfreisetzung führt. Die pharmakokinetischen Eigenschaften des chiralen Moleküls sind sowohl alters- als auch geschlechtsabhängig (Frauen und ältere Erwachsene zeigen höhere Plasmaspiegel) und enantioselektiv: Während das (S)-(+)-Enantiomer für die α2- und 5-HT2-Rezeptorblockade verantwortlich ist, bewirkt das (R)-(-)-Enantiomer die Blockade des 5-HT3-Rezeptors. Das (R)-(-)-Enantiomer besitzt zudem eine längere Plasmahalbwertszeit als das (S)-(+)-Enantiomer (circa 18 versus circa 10 Stunden), zusätzlich wirkt sich ein etwaiger genetischer CYP2D6-Polymorphismus auf die beiden Enantiomere unterschiedlich aus. Während die Verstoffwechselung des (R)-(-)-Enantiomers davon unbeeinflusst bleibt, muss bei sogenannten schwachen Metabolisierern mit einer deutlich längeren Halbwertszeit für das (S)-(+)-Enantiomer gerechnet werden (80 Prozent höhere AUC) (1).
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Mirtazapin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, aber teilweise präsystemisch in Darmwand und Leber metabolisiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach zwei Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 Prozent. Eine Metabolisierung von Mirtazapin erfolgt in erster Linie über die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4 durch N-Demethylierung, N-Oxidation und 8-Hydroxylierung. Nur der Demethyl-Metabolit scheint pharmakologisch aktiv zu sein.
Mirtazapin wird einmal täglich eingenommen, die übliche Dosierung liegt bei 15 bis 45 mg. Nach vier bis sechs Tagen wird ein Steady-State-Zustand erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 20 bis 40 Stunden.
Material und Methoden
In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.
| Nr. | Handelsname | Hersteller/Pharmazeutischer Unternehmer/ Import, Umverpackung und Vertrieb | Chargen-Nr. | Haltbarkeit |
|---|---|---|---|---|
| 1 | MirtaLich 30 mg Tabl. | Winthrop | 5176306J | 02/2010 |
| 2 | Mirtazapin AAA-Pharma 30 mg Tabl. | AAA-Pharma | 0612126 | 11/2008 |
| 3 | mirtazapin-biomo 30 mg Tabl. | biomo-Pharma | 070432 | 03/2009 |
| 4 | MIRTAZAPIN-TEVA 30 mg Tabl. | Teva Generics | 0627018U | 07/2008 |
| 5 | Mirtazapine ratiopharm 30 mg Tabl. | Pharma Westen Ges.m.b.H. | 06F02K8518 | 06/2008 |
| 6 | Mirtazapin-neuraxpharm 30 mg Tabl. | Neuraxpharm | 052496 | 02/2009 |
| 7 | Mirtazapin STADA 30 mg Tabl. | STADApharm | 2762 | 06/2009 |
| 8 | Mirtazapin-ISIS 30 mg Tabl. | Alphapharm-Isis GmbH | 603001U | 03/2009 |
| 9 | Mirtazapin real 30 mg Tabl. | Dolorgiet GmbH | 609990 | 08/2008 |
| 10 | Mirtazapin AL 30 mg Tabl. | Aliud | 70810B | 12/2009 |
| 11 | Mirtazapin AbZ 30 mg Tabl. | AbZ-Pharma | H09423 | 01/2009 |
| 12 | Mirtazapin 30 mg Tabl. | Eurim-Pharm | G23553 | 05/2008 |
| 13 | Mirtazapin Heumann 30 mg Tabl. | Heumann Pharma | F05097 | 11/2009 |
| 14 | Mirta TAD 30 mg Tabl. | TAD Pharma | 2060830 | 10/2008 |
| 15 | Mirtazapin Hexal 30 mg Tabl. | Hexal | 7E6984 | 04/2010 |
| 16 | Mirtazelon 30 mg Tabl. | Krewel -Meuselbach | 71104A | 03/2010 |
| 17 | Mirtazapin Sandoz 30 mg Tabl. | Sandoz | 7U0386 | 09/2009 |
| 18 | Mirtazap AWD 30 mg Tabl. | AWD Pharma | 6D007A | 04/2008 |
| 19 | Mirtazapin-CT 30 mg Tabl. | CT Arzneimittel | H00944 | 11/2008 |
| 20 | Mirtazapin dura 30 mg Tabl. | Merck dura | 125855G | 02/2010 |
| 21 | Mirtazapin-1A Pharma 30 mg Tabl. | 1 A-Pharma | 7B6031 | 03/2010 |
| 22 | Mirtazza 30 mg Tabl. | Temmler Pharma | .06005 | 04/2009 |
| 23 | Mirtazapin Basics | Basics GmbH | 71009 | 02/2009 |
| 24 | Mirtazapin-Hormosan 30 mg Tabl. | Hormosan Pharma | 71027 | 02/2010 |
| 25 | Mirtazapin-ratiopharm 30 mg Tabl. | ratiopharm | H04476 | 12/2008 |
| 26 | Mirtazapin Kwizda 30 mg Tabl. | F.Joh. Kwizda Ges.m.b.H (A) | 6L6862 | 05/2008 |
Die Analytik wurde nach der Monographie für »Mirtazapine Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 30) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 6.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Identität, Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt und In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.
Gleichförmigkeit der Masse
Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 6.0, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelnen Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoe festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten voll erfüllt.
Gehaltsprüfung
Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Mirtazapine Tablets« der USP 30 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) an C18-Material als stationärer Phase quantifiziert. Mit isokratischer Elution wurde die Absorption der Proben im UV bei 290 nm gegenüber Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 Prozent bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der USP 30 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 97,3 und 103,7 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (siehe dazu auch Diskussion der Ergebnisse und Tabelle 2).
| Nr. | Handelsname | Chargen-Nr. | Gehalt [%] der Deklaration | Freisetzung nach 15 min > 80% | Freisetzung nach 30 min |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | MirtaLich 30 mg Tabl. | 5176306J | 97,6 | 100,9 | 103,8 |
| 2 | Mirtazapin AAA-Pharma 30 mg Tabl. | 0612126 | 98,4 | 98,5 | 103,9 |
| 3 | mirtazapin-biomo 30 mg Tabl. | 070432 | 98,0 | 97,6 | 104,7 |
| 4 | MIRTAZAPIN-TEVA 30 mg Tabl. | 0627018U | 97,7 | 99,3 | 102,6 |
| 5 | Mirtazapine ratiopharm 30 mg Tabl. | 06F02K8518 | 98,0 | 102,2 | 102,4 |
| 6 | Mirtazapin-neuraxpharm 30 mg Tabl. | 052496 | 99,8 | 97,3 | 104,6 |
| 7 | Mirtazapin STADA 30 mg Tabl. | 2762 | 99,0 | 97,5 | 103,1 |
| 8 | Mirtazapin-ISIS 30 mg Tabl. | 603001U | 97,9 | 102,9 | 103,7 |
| 9 | Mirtazapin real 30 mg Tabl. | 609990 | 98,5 | 105,1 | 105,5 |
| 10 | Mirtazapin AL 30 mg Tabl. | 70810B | 102,1 | 99,1 | 103,6 |
| 11 | Mirtazapin AbZ 30 mg Tabl. | H09423 | 102,2 | 104,3 | 104,7 |
| 12 | Mirtazapin 30 mg Tabl. | G23553 | 99,5 | 102,9 | 103,8 |
| 13 | Mirtazapin Heumann 30 mg Tabl. | F05097 | 100,8 | 103,1 | 103,7 |
| 14 | Mirta TAD 30 mg Tabl. | 2060830 | 101,3 | 101,9 | 103,0 |
| 15 | Mirtazapin Hexal 30 mg Tabl. | 7E6984 | 100,5 | 93,9 | 100,9 |
| 16 | Mirtazelon 30 mg Tabl. | 71104A | 100,5 | 103,4 | 103,7 |
| 17 | Mirtazapin Sandoz 30 mg Tabl. | 7U0386 | 103,7 | 95,6 | 101,6 |
| 18 | Mirtazap AWD 30 mg Tabl. | 6D007A | 101,1 | 103,1 | 103,6 |
| 19 | Mirtazapin-CT 30 mg Tabl. | H00944 | 97,3 | 100,2 | 101,2 |
| 20 | Mirtazapin dura 30 mg Tabl. | 125855G | 100,3 | 99,5 | 101,8 |
| 21 | Mirtazapin-1A Pharma 30 mg Tabl. | 7B6031 | 99,2 | 90,4 | 100,0 |
| 22 | Mirtazza 30 mg Tabl. | 06005 | 99,6 | 102,3 | 102,7 |
| 23 | Mirtazapin Basics | 71009 | 100,4 | 103,9 | 105,0 |
| 24 | Mirtazapin-Hormosan 30 mg Tabl. | 71027 | 101,9 | 92,7 | 101,2 |
| 25 | Mirtazapin-ratiopharm 30 mg Tabl. | H04476 | 101,4 | 101,5 | 102,2 |
| 26 | Mirtazapin Kwizda 30 mg Tabl. | 6L6862 | 101,7 | 93,5 | 101,3 |
In-vitro-Freisetzung
Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Mirtazapine Tablets« der USP 30 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen, darf die in 0,1 n Salzsäure mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 15 Minuten 80 Prozent der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Mirtazapin aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach Probenaufarbeitung UV-photometrisch bei 315nm. Der Gehalt wurde durch Vergleich der Absorption der Probenlösung mit der Absorption von in Freisetzungsmedium gelöster Mirtazapin-Referenzsubstanz definierter Konzentration bestimmt. Zur Beurteilung der biopharmazeutischen Eigenschaften wurden zusätzlich nach 30 Minuten Proben gezogen und deren Wirkstoffgehalt bestimmt. Nach 15 Minuten wurden bereits Wirkstoffgehalte zwischen 90,4 Prozent und 105,1 Prozent der Deklaration bestimmt, damit erfüllen alle Arzneimittel die Anforderungen der USP 30 (Messwerte siehe Tabelle 2, Anmerkung: da bei der UV-Photometrie die Absorption aller Bestandteile der Prüflösung bei der angegebenen Wellenlänge erfasst wird, sind Werte größer als 100,0 Prozent generell möglich; eine obere prozentuale Grenze für die Wirkstoff-Freisetzung wird in der USP nicht angegeben). Nach Ablauf von 30 Minuten war die Wirkstoff-Freisetzung in allen Präparaten vollständig.
Biopharmazeutische Klassifizierung
Gemäß den aktuellen FDA- und EU- Richtlinien des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems (BCS) wird ein Arzneistoff als hoch permeabel eingestuft, wenn der in Caco-2-Zellen ermittelte Permeabilitätskoeffizient (Papp-Wert) ≥ 10 E-6 cm/s ist. Die Untersuchungen im ZL ergaben für die höchste Einzeldosis von Mirtazapin eine hohe Permeabilität mit einem Papp-Wert von 44,0 E-6 in apikaler-nach-basolateraler Richtung. Hierbei handelt es sich um einen aktiven Transportmechanismus wie die Konzentrations- und Temperaturabhängigkeit des Permeabilitätskoeffizienten belegen. Darüber hinaus deutet eine wesentlich höhere Permeabilität in umgekehrter Richtung (basolateral-nach-apikal) mit einem Papp-Wert von 89,3 E-6 auf einen extensiven Efflux-Mechanismus hin. Allerdings ist Mirtazapin kein Substrat des Effluxproteins p-Glycoprotein, denn die Zugabe von Verapamil (p-Glycoprotein Substrat) führte zu keiner wesentlichen Veränderung des Papp-Wertes, weder in apikaler-nach-basolateraler noch in basolateraler-nach-apikaler Richtung. Offensichtlich sind andere Transportproteine an dem Efflux von Mirtazapin beteiligt.
Die in vitro ermittelten Daten spiegeln sich auch in vivo nach oraler Einnahme von Mirtazapin wider, wie die pharmakokinetischen Eigenschaften von Mirtazapin bestätigen. So wird der antidepressive Wirkstoff rasch und vollständig vom gastrointestinalen Trakt absorbiert, um seine maximale Plasmakonzentration nach ein bis zwei Stunden zu erreichen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch nur 50 Prozent aufgrund seines hohen Effluxes aus den Enterozyten und seinem hohen First-pass-Metabolismus in der Leber.
Im ZL wurden die Untersuchungen zur Löslichkeit von Mirtazapin an 45 mg (höchste therapeutische Tagesdosis) in 250 ml Flüssigkeit und verschiedenen Testmedien (pH-Bereich 1,0 bis 6,8) bei 37 °C durchgeführt. Hierbei konnte eine vollständige Löslichkeit über den gesamten pH-Bereich nachgewiesen werden. Zudem ist Mirtazapin in sauren und neutralen Lösungen, die für die physiologische Resorption vorwiegend relevant sind, über einen Zeitraum von drei Stunden stabil.
Auf der Basis der experimentellen Erkenntnisse im Rahmen des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems ist Mirtazapin den Arzneistoffen der BCS-Klasse I zuzuordnen, die sowohl eine hohe Löslichkeit als auch eine hohe Permeabilität aufweisen. Es ist davon auszugehen, dass die Galenik die Wirkstoff-Freisetzung aus der Formulierung nicht beeinflusst.
Zusammenfassung
Alle untersuchten Mirtazapin-30-mg-Präparate erfüllen die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 26 schnell freisetzenden Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.
Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es wurden keine Einsprüche erhoben.
Abschließende Bemerkung des ZL
Das ZL hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.
Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.
Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden.
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Timmer, CJ. et al. (2000): Clinical pharmacokinetics of mirtazapine. Clin Pharmacokinet. 38(6): 461-474
Für die Verfasser:
Dr. Astrid Kaunzinger
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn
