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Zwei Neulinge zum November

PHARMAZIE

 

Zwei Neulinge zum November


Von Brigitte M. Gensthaler und Kerstin A. Gräfe / Seit November sind zwei neue Arzneistoffe auf dem Markt. Cenegermin ist ein Wachstumsfaktor, der Hornhautschäden bei der seltenen Augen­erkrankung neurotrophe Keratitis heilt. Bei Tivozanib handelt es sich um einen weiteren Tyrosinkinase-Hemmer, der zur Erst- und Zweitlinien-Behandlung bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenkrebs eingesetzt werden darf.

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Cenegermin

Die neurotrophe Keratitis ist eine degenerative Erkrankung der Hornhaut des Auges, die durch einen Schaden des Nervus trigeminus verursacht wird. Sie kann zu einem vollständigen Seh­verlust führen und wird als seltene Erkrankung eingestuft, da sie bei weniger als 1 von 5000 Menschen auftritt. Derzeit sind keine zugelassenen Arznei­mittel für die direkte Behandlung des Nervenschadens verfügbar.




Die klinische Forschung hat im November zwei weitere Wirkstoffe zur Marktreife gebracht. Foto: Picture Alliance/Ulrich Baumgarten

Mitte November kam das Orphan Drug Cenegermin (Oxervate® 20 µg/ml, Dompé) zur Behandlung von Erwachsenen mit einer mittelschweren oder schweren neurotrophen Keratitis auf den deutschen Markt. Cenegermin ist eine rekombinante Variante des humanen Nervenwachstumsfaktors. Letzterer ist ein endogenes Protein, das an der Differenzierung und am Erhalt von Neuronen beteiligt ist. Als Tropfen gegeben, kann Cenegermin die Heilungsprozesse im Auge unterstützen und den Hornhautschaden repa­rieren.

 

Die empfohlene Dosis beträgt einen Tropfen in das betroffene Auge, sechsmal pro Tag, im Abstand von je zwei Stunden. Die Behandlung dauert acht Wochen. Patienten mit einer Augen­infektion sollten behandelt werden, bevor die Therapie mit Oxervate begonnen wird. Tritt unter der Therapie eine Augeninfektion auf, muss der Patient die Behandlung mit Cenegermin bis zu deren Abklingen unterbrechen. Ebenfalls vor Behandlungsbeginn sollte geklärt sein, ob der Patient eine baldige Operation benötigt, da in diesem Fall die Anwendung von Oxervate nicht empfohlen wird. Da in den Studien unter der Behandlung milde bis mittelschwere Augenschmerzen auftraten, sollten die Patienten angewiesen werden, bei entsprechenden Symptomen den Arzt aufzusuchen.

 

Die gleichzeitige Anwendung von ophthalmologischen topischen Mitteln, die die Heilung des Epithels hemmen – einschließlich Corticosteroiden oder Augentropfen mit Konservierungsmitteln wie Benzalkonium­chlorid, Polyquaternium-1, Benzododeciniumbromid, Cetrimid und anderen quartären Ammoniumderivaten – sollte vermieden werden. Bei topischen ophthalmologischen Arzneimitteln, die ­keinen Einfluss auf die Epithel-Heilung haben, sollte ein Abstand von 15 Minuten eingehalten werden. Wenn Augensalbe, Gel oder andere zähflüssige ­Augentropfen gegeben werden, sollte Oxervate zuerst angewendet werden. Bei Patienten mit Augenkrebs sollte ­Cenegermin nur mit Vorsicht angewendet werden. Kontaktlinsenträger sollten die Linsen vor dem Eintropfen entfernen und erst 15 Minuten danach wieder einsetzen.

 

Heilung der Hornhaut

 

Aus Vorsichtsgründen sollte das neue Präparat während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei stillenden Frauen entscheidet der Arzt, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf die Behandlung verzichtet werden soll.

 

Die Zulassung basiert auf den ­Phase-II-Studien NGF0212 und NGF0214 an knapp 200 Patienten mit mittelschwerer oder schwerer neurotropher Keratitis, bei denen nicht chirurgische Behandlungen ohne Erfolg waren. In beiden Studien wurde den Patienten für acht Wochen Oxervate oder der Wirkstoffträger (Vehikel) sechsmal täglich in das betroffene Auge oder die betroffenen Augen geträufelt. In den Studien erreichten 74 beziehungsweise 70 Prozent der mit Oxervate behandelten Patienten eine vollständige Heilung der Hornhaut, verglichen mit 43 beziehungsweise 30 Prozent in den Vehikel-Gruppen. Häufigste Nebenwirkungen waren Augenschmerzen und -entzündung, erhöhter Tränenfluss, Schmerzen im Augenlid und Fremdkörpergefühl im Auge.

 

Kühl lagern

 

In der Apotheke muss der Wochen-­Karton mit sieben Durchstechflaschen im Gefrierschrank (-20 °C ± 5 °C) auf­bewahrt werden. Der Patient lagert den Karton zu Hause bei 2 bis 8 °C im Kühlschrank. Zur Anwendung über den Tag wird jeden Tag eine Mehrdosen-Durchstechflasche aus dem Kühlschrank entnommen. Eine geöffnete Durchstechflasche kann im Kühlschrank oder unter 25 °C aufbewahrt werden, muss aber innerhalb von zwölf Stunden verwendet werden. Nach dieser Zeitspanne muss der Patient den Inhalt der Durchstechflasche entsorgen, unabhängig davon, wie viel noch darin vorhanden ist.

 

--> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

Tivozanib

Für erwachsene Patienten mit fort­geschrittenem Nierenkrebs gibt es seit Anfang November eine neue Therapieoption. Tivozanib (Fotivda® 890 µg und 1340 µg Hartkapseln, Eusa Pharma) ist zugelassen als Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) sowie in zweiter Linie für Patienten, die noch nicht mit VEGFR- und mTOR-Signalweginhibitoren behandelt wurden und bei denen die Krankheit nach einer Zytokin-­Therapie fortgeschritten ist.



Tivozanib ist wie Sunitinib, Sorafenib oder Pazopanib ein oraler Tyrosin­kinase-Hemmer (TKI). Er richtet sich selektiv gegen die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren 1 bis 3 (VEGFR-1 bis -3) sowie die Kinase c-KIT. Durch die Inhibition der VEGFR-Aktivierung hemmt der Arzneistoff die Neubildung von Blutgefäßen (Angio­genese) und Gefäßpermeabilität im ­Tumorgewebe, was das Tumorwachstum verlangsamt.




Wasserstoff: hellblau Sauerstoff: rot Stickstoff: dunkelblau Chlor: magenta

Grafiken: Wurglics


Die empfohlene Dosis beträgt 1340 µg einmal täglich über 21 Tage, gefolgt von einer siebentägigen Pause. Das entspricht einem Behandlungs­zyklus von vier Wochen. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis die Krankheit fortschreitet oder inakzeptable Toxizitäten auftreten. Bei älteren Patienten sowie bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosis­anpassung nötig. Nebenwirkungen können jedoch eine Unterbrechung und/oder eine Dosisreduktion auf 890 µg einmal täglich erfordern. Der Patient kann die Kapseln mit oder ohne Nahrung schlucken.

 

Hypericum kontrainduziert

 

Wichtig für die Beratung: Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert. Der Patient muss die Einnahme vor Beginn der Tivozanib-Therapie beenden. Die CYP-Enzym-­induzierende Wirkung des Phytopharmakons kann aber noch mindestens zwei Wochen nach dem Absetzen anhalten Starke CYP3A4-Induktoren können die Halbwertszeit von Tivozanib verringern. Daher sollte eine gleichzeitige Gabe nicht oder nur mit Vorsicht ­er­folgen.

 

Frauen sollten eine Schwangerschaft während der TKI-Einnahme vermeiden. Dies gilt auch für Frauen, deren Partner das Medikament bekommt. Da nicht bekannt ist, ob Tivozanib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt, sollten die Frauen zusätzlich eine Barriere-Methode einsetzen.

 

Die Wirksamkeit von Tivozanib wurde in der multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie TiVO-1 nachgewiesen. 517 Patienten mit fortgeschrittenem RCC bekamen entweder 1340 µg Tivozanib einmal täglich über drei Wochen gefolgt von einer Woche Pause oder 400 mg Sorafenib zweimal täglich. Alle Studienteilnehmer waren bereits operiert und hatten nach Auftreten von Metastasen entweder bisher keine oder nicht mehr als eine ­systemische Therapie (Immun- oder Chemotherapie) erhalten. In einer ­separaten Erweiterungsstudie konnten Patienten in die Tivozanib-Gruppe wechseln, wenn der Krebs unter Sorafenib weiterwuchs.

 

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die objektive Ansprechrate (ORR). Unter Tivozanib hatten die Patienten ein längeres PFS als mit Sorafenib: median 11,9 versus 9,1 Monate (gesamte Studien­population). Betrachtete man nur die nicht vorbehandelten Patienten, war das PFS noch etwas besser: 12,7 versus 9,1 Monate. Die ORR lag bei 33,1 versus 23,3 Prozent zugunsten von Tivozanib. Beim medianen OS zeigte sich allerdings ein leichter Trend zugunsten von Sorafenib: Es war in der Sorafenib-Gruppe mit 30,8 Monaten etwas länger als mit Tivozanib (28,2 Monate). Laut Hersteller ist dies der Tatsache geschuldet, dass deutlich mehr Patienten im Sorafenib-Arm eine Zweitlinientherapie erhalten hatten als im Tivozanib-Arm (75,7 Prozent versus 38,4 Prozent).

 

Auf den Blutdruck achten

 

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Hypertonie (47,6 Prozent der Patienten) sowie Dysphonie, Fatigue und Diarrhö, die jeweils rund ein Viertel der Patienten betrafen. Die wichtigste schwere Nebenwirkung ist Hypertonie. Zu den Nebenwirkungen, die in der ­TiVO-Studie unter Sorafenib häufiger auftraten, zählen das Hand-Fuß-Syndrom und Diarrhö. Wegen unerwünschter Ereignisse mussten 14 Prozent der Patienten unter Tivozanib (43 Prozent unter Sorafenib) die Dosis reduzieren und 19 Prozent (versus 36 Prozent) die Therapie unterbrechen. Aber nur 4 respektive 5 Prozent brachen die Therapie wegen Arzneimittel-bezogener Nebenwirkungen ab.

 

--> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation


Kommentar

Innovatives Doppel

Bei Patienten mit der seltenen Augen­erkrankung neurotrophe Keratitis ist der Spiegel an Wachstumsfaktoren, die für das Überleben von Zellen auf der Augenoberfläche wichtig sind, niedriger als bei Gesunden. Das im Präparat Oxervate® enthaltene Cenegermin ist eine Kopie des menschlichen Wachstumsfaktors. Er hilft, Schäden an der Augenoberfläche bei der potenziell zur Erblindung führenden Erkrankung zu reparieren. In Studien konnte gezeigt werden, dass dank dieser Sprunginnovation die Anzahl an Pa­tienten, die eine vollständige Heilung der Augenoberfläche erzielen, verglichen mit Placebo um etwa 30 bis 40 Prozent erhöht wird.

 

Mit Tivozanib geht es beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom einen Schritt voran. Der Wirkmechanismus ist nichts Neues und von anderen Kinasehemmern bekannt. Wie zum Beispiel Sorafenib richtet sich Fotivda® gegen die VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinasen und hemmt die Angiogenese. Im Vergleich zu Sorafenib hat der Neuling aber das progressionsfreie Über­leben um etwa drei Monate verlängern können. Auch die Gesamtansprechrate lag unter ­Tivozanib höher, sodass die Einstufung als Schritt­innovation vertretbar ist.

 

Sven Siebenand

Stellvertretender Chefredakteur



Beitrag erschienen in Ausgabe 49/2017

 

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