Tumorsystem aus der Balance

Tumorsystem aus der Balance

Von Gudrun Heyn, Ravensburg

Metronomische Chemotherapien richten sich nicht nur gegen den Tumor selbst, sondern auch gegen das umgebende Gewebe. Das soll das gesamte Tumorsystem aus seinem empfindlichen Gleichgewicht bringen und nachhaltig schädigen. Inzwischen deuten kleine klinische Studien auf einen Nutzen hin.

Mit einer klassischen, gepulsten Chemotherapie hat die metronomische Chemotherapie kaum noch etwas gemeinsam. Denn bei Letzterer erhalten die Patienten Chemotherapeutika in sehr niedrigen Dosen, dafür jedoch über lange Zeit regelmäßig jeden Tag. Dieses Vorgehen richtet sich nicht nur gegen die Tumorzellen selbst, sondern auch gegen normale Körperfunktionen, die das Tumorsystem aufrechtzuerhalten scheinen. Das multimodale Therapiekonzept wurde beim siebten Norddeutschen Zytostatika Workshop Süd (NZW-Süd) in Ravensburg vorgestellt. »Erfunden wurde das Prinzip 1991 in Deutschland«, berichtete Professor Dr. Albrecht Reichle von der Abteilung Hämatogie und Onkologie am Universitätsklinikum Regensburg. »Dort entschlossen sich Onkologen, Patienten, die am Ende vieler Therapien angelangt waren, noch einmal mit einer niedrig dosierten Therapie zu behandeln.« Später hätten kanadische Wissenschaftler gezeigt, dass infolge metronomischer Chemotherapien immer wieder komplette oder partielle Remissionen bei unterschiedlichen Tumortypen auftreten. Zudem hätten Forscher bewiesen, dass niedrig dosierte Chemotherapeutika wie 5-Fluorouracil oder Cyclophosphamid einen Gegenspieler des Gefäßwachstumsfaktors VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) hochregulieren. Dieses sogenannte Thrombospondin-1 hemmt die Angiogenese (Gefäßneubildung) zur Tumorversorgung. »Außerdem werden die im Blut zirkulierenden Endothelzellen vermindert und die regulatorischen T-Zellen, die bei Tumoren in der Regel stark vermehrt sind, herunterreguliert«, sagte Reichle.

Das gesamte Tumorsystem treffen

Inzwischen hat sich das Therapiekonzept wesentlich erweitert. So werden die Chemotherapeutika heute durch Wirkstoffe ergänzt, die ursprünglich für völlig andere Indikationen entwickelt wurden. Zu ihnen gehören Glitazone, COX-2-Hemmer, Glucocorticoide, Interferon-a und Rapamycin.

»Da diese Substanzen biomodulatorisch wirken, versuchen wir, mit ihnen in das Tumorsystem einzugreifen«, erklärte Reichle. »Dabei fordern wir aber nicht, dass sie als Monotherapie wirken.« Vielmehr sollten sie in einer konzertierten Aktion gerade so viel Druck auf die Prozesse ausüben, die zwischen Tumor und umgebendem Gewebe (Stroma) ablaufen, dass das ganze System aus seinem sensiblen Gleichgewicht kippt und der Tumor Schaden nimmt.

Die Angiogenese gehört zu den Hauptangriffszielen der kombinierten biomodulatorisch-metronomischen Chemotherapie. Für bösartige Tumoren ist sie ab einer kritischen Größe überlebenswichtig, denn ohne neue Gefäße wäre weder ihre Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff noch ein Abtransport der Stoffwechselprodukte gesichert. Die Angiogenese bildet auch in der Hochdosis-Chemotherapie seit einigen Jahren ein wichtiges Wirkprinzip. Doch die eingesetzten Substanzen richten sich jeweils nur gegen einen einzigen Angriffspunkt in dem komplexen Wechselspiel zwischen Stroma und malignem Tumor. Beim monoklonalen Antikörper Bevacizumab ist dies zum Beispiel VEGF. Mitunter übernehmen deshalb andere Zellen unter Beteiligung abweichender Wachstumsfaktoren die vom Tumor angeforderten Aufgaben. Hier könnte die kombinierte biomodulatorisch-metronomiosche Chemotherapie einen Vorteil bieten.

Um das Gesamtsystem zu treffen, zielen die Regensburger Forscher neben der Angiogenese auch auf die Beeinflussung der Inflammation. Denn seit Langem ist bekannt, dass Entzündungsprozesse mitunter das Gefäßwachstum bei Tumoren aufrechterhalten. Dies zeigen zum Beispiel Untersuchungen von Reichles Team an Prostatakarzinomen. Mit der Malignität des Tumors steigt demnach die COX-2-Expression im Gewebe und damit die Entzündungsreaktion. Gleichzeitig konnten die Regensburger Forscher nachweisen, dass mit der Inflammation auch immer mehr teilungsfähige Zellen entstehen. So ist es nicht schwer zu erklären, wie COX-2-Inhibitoren sowohl die Angiogenese als auch die Tumorproliferation ausbremsen können.

Auch der Wirkmechanismus des Glucocorticoids Dexamethason und des Antidiabetikums Pioglitazon ist inzwischen im Groben bekannt. Sie führen zu einer Modulation von Transkriptionsfaktoren und damit zu einer Regulation der Genexpression. Während Dexamethason den ACTH-Rezeptor aktiviert, sind Glitazone wie Pioglitazon Agonisten der Rezeptoren PPAR-γ und PPAR-α. Beobachtet werden antiproliferative Effekte, die Einleitung des programmierten Zelltods (Apoptose) sowie eine Redifferenzierung entarteter Tumorzellen. Außerdem scheinen Glitazone an den Rezeptor für Thrombospondin-1 zu binden, dieses hochzuregulieren und damit angiogenetische Prozesse auszubremsen. »Allerdings ist es schwierig, genau festzulegen, wie die zur Biomodulation eingesetzten Substanzen im Einzelnen wirken«, erklärte Reichle.

Studien mit Erfolg

Inzwischen zeigt eine Reihe kleiner klinischer Studien, dass eine metronomische, biomodulatorische Therapie die Interaktion zwischen Tumor und dem umgebenden Gewebe empfindlich stören kann. Dies ergab eine retrospektive Analyse, die Reichle und Professor Dr. Thomas Vogt von der Abteilung für Dermatologie des Universitätsklinikums Regensburg vergangenen Juni im Fachjournal »Cancer Microenvironment« veröffentlichten (Doi: 10.1007/s12307-008-0012-5). Die Autoren werteten Daten von 224 Patienten mit unterschiedlichen metastasierenden Tumoren aus, die an klinischen Phase-II-Studien teilgenommen hatten und von der neuen Therapie zu profitieren scheinen, insbesondere von Kombinationen der verschiedenen Wirkstoffe. In einer randomisierten Studie erhielten beispielsweise 76 Patienten mit einem metastasierten Melanom entweder niedrig dosiertes, metronomisches Trofosfamid allein oder in Kombination mit dem COX-2-Hemmer Rofecoxib und Pioglitazon. Durch diese Dreierkombination ließ sich ein medianes Überleben der Patienten von 18,8 Monaten erreichen. Dabei waren zuvor mehr als 60 Prozent der Studienteilnehmer bei mindestens einer gegebenen Chemotherapie refraktär geblieben. Außerdem senkte die kombinierte metronomische Therapie bei vielen Patienten einen unspezifischen Entzündungsmarker, das C-reaktive Protein (CRP), der im Zuge der Tumorerkrankung gestiegen war. Diese Patienten scheinen bei der metronomischen Therapie bezüglich des Überlebens einen Vorteil zu haben.

Interessante Ergebnisse wurden auch bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom erzielt. Bei einer Therapie mit niedrig dosiertem Capecitabin, Pioglitazon und dem COX-2-Hemmer Etoricoxib erreichten Patienten ein medianes progressionsfreies Überleben von 4,7 Monaten. Die CRP-Werte fielen nur geringfügig ab. Dagegen führte die gleiche Therapie in Kombination mit niedrig dosiertem Interferon-α zu einer deutlichen Senkung des Inflammationsmarkers. Zudem erhöhte sich das mediane progressionsfreie Überleben auf 11,5 Monate. »Offensichtlich muss eine gewisse Ausgewogenheit der Rezeptorstimulation vorliegen, damit das Tumorsystem anspricht«, kommentierte Reichle.

Dass die Substanzen einzeln keine Wirkung zeigen, wohl aber ihre konzertierte Aktion, ließ sich in Studien zum hormonrefraktären Prostatakarzinom zeigen. Eingesetzt wurde Capecitabin, das bislang nicht als effektives Zytostatikum bei diesen Tumoren gilt, sowie Pioglitazon, Dexamethason und Etoricoxib, die einzeln das Fortschreiten der Erkrankung sicherlich nicht aufhalten. In der Summe jedoch kam es bei einzelnen Patienten zur kompletten Remission. Das mediane Überleben der Teilnehmer erreichte 14,4 Monate. Dabei waren viele von ihnen bereits bis zu fünffach erfolglos vortherapiert.

In allen Studien profitierten die Patienten von relativ geringen Nebenwirkungen und einer Verbesserung des Allgemeinbefindens. Zwar gibt es bislang keine randomisierten Studien mit großen Teilnehmerzahlen oder metronomische, biomodulatorische Standardtherapien. Doch sprechen die bisher erreichten Ergebnisse aus Reichles Sicht dafür, dass sich die multimodalen Verfahren für palliativmedizinische Patienten eignen könnten.

Weitere Themen im Ressort Pharmazie...