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Schutz durch NSAR und Glitazone

PHARMAZIE

 
Morbus Alzheimer

Schutz durch NSAR und Glitazone

von Conny Becker, Berlin

 

Nicht steroidale Antiphlogistika und Glitazone nehmen ein neues Indikationsgebiet ins Visier: die Alzheimer-Demenz. In einer kürzlich veröffentlichten Studie erklären Forscher, warum sich die Substanzen für eine Therapie der Hirnerkrankung eignen könnten.

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Epidemiologische Daten sprechen dafür, dass einige nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) das Risiko senken, an Alzheimer zu erkranken. In einer prospektiven Studie aus dem Jahr 2001 mit rund 7000 Über-55-Jährigen konnte der Langzeitgebrauch das Risiko sogar auf ein Fünftel verringern. Seit Längerem spekulieren Wissenschaftler darüber, wie es dazu kommt. Zunächst wurde die antientzündliche Wirkung über die Hemmung der Cyclooxygenase als entscheidender Mechanismus vermutet, da in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten inflammatorische Proteine gefunden wurden. Dann entdeckten Forscher, dass die Spiegel des schwerlöslichen β-Amyloids, das für die Degeneration der Nervenzellen verantwortlich ist, von NSARs gesenkt werden. Auf welche Weise sie die Bildung der gefährlichen Amyloid-Peptide hemmen, war jedoch weiterhin unklar.

 

Nun sind Dr. Magdalena Sastre von der Universität Bonn und ihr internationales Team dem mysteriösen Mechanismus auf die Spur gekommen (Sastre, M., et al., PNAS 103, 2 (2006) 443-448). Sie entdeckten, dass die NSARs Ibuprofen, Indomethacin und Naproxen die Bildung der β-Sekretase vermindern, demjenigen Enzym, das aus dem Vorstufenprotein APP (Amyloid-Precursor-Protein) das β-Amyloid herausschneidet. Eine Schlüsselrolle in diesem Mechanismus spielt demnach der Rezeptor PPARγ, dessen Konzentration im Gehirn von Alzheimer-Patienten laut der Studie um bis zu 40 Prozent reduziert ist. »Cytokine scheinen die Produktion dieses PPAR-Rezeptors zu drosseln«, so Studienleiterin Sastre. »Das ist wahrscheinlich der Grund dafür, dass Entzündungen im Gehirn die Entstehung von Alzheimer begünstigen.« Die drei NSARs (Sulindac Sulfid und Acetylsalicylsäure dagegen nicht) können diesen Effekt umkehren und aktivieren den Rezeptor, der die Transkription im Zellkern mitreguliert -  und damit unter anderem die Expression der β-Sekretase. In Zellexperimenten konnten die Forscher zeigen, dass eine Aktivierung von PPARγ die Aktivität des Promotors im β-Sekretase-Gen senkt. Umgekehrt war die Transkription des Gens in PPARγ-Knockout-Zellen hochreguliert. Ihre Folgerung: PPARγ ist ein Supressor dieses Promotors.

 

In Tierversuchen erste Erfolge

 

Da der PPARγ-Rezeptor im Mittelpunkt der Untersuchung stand, lag es nahe, auch den Effekt einer Substanz zu testen, die bereits auf Grund der PPARγ-Aktivierung therapeutisch genutzt wird. So behandelten Sastre und ihr Team transgene Mäuse neben Ibuprofen auch mit Pioglitazon. Wie erhofft, erhöhten sowohl das NSAR als auch das Antidiabetikum die Konzentration von PPARγ im Mäusehirn signifikant (um das Dreifache verglichen mit Kontrolltieren). Ferner verringerten die Arzneistoffe die Sekretase-Expression sowie die Konzentration von β-Amyloid. Die Forscher sehen ihre Hypothese, dass die Aktivierung von PPARγ eine entscheidende Rolle bei der Regulation der β-Amyloid-Bildung spielt, bestätigt.

 

Mit dem Hersteller Takeda sei bereits eine kleine klinische Studie zum Einsatz von Pioglitazon bei Patienten mit Alzheimer beziehungsweise milden kognitiven Defiziten geplant, sagte Professor Dr. Michael T. Heneka von der Universität Münster, der ebenfalls an der Leitung der Studie beteiligt war. Dabei hält der Neurologe einen möglichst frühen Einsatz für besonders viel versprechend, da bislang vor allem der präventive Effekt nachgewiesen werden konnte. So konnte er in einer Studie aus dem Jahr 2005 bei Mäusen zeigen, dass eine siebentägige orale Therapie mit Pioglitazon oder Ibuprofen die Entzündung in den Gliazellen sowie die β-Sekretase-Konzentration vermindern kann. Dadurch waren dieβ-Amyloid-Plaques im Hippocampus und im Cortex der Tiere reduziert. Heneka räumte im Gespräch mit der PZ jedoch ein, dass es noch einige Zeit dauern werde, bis ausreichend Daten für den breiten Einsatz bei Risikopatienten vorhanden sind.


Neuer Cholinesterasehemmer aus dem Abwasserkanal

Forscher der ETH und der Universität Zürich haben aus einem Cyanobakterium einen neuen Wirkstoff gegen Morbus Alzheimer gewonnen, meldet die ETH Zürich. Das Cyanobakterium Nostoc 78-12A, das normalerweise in Abwasserkanälen in den USA zu finden ist, produziert demnach einen Wirkstoff, der künftig gegen Alzheimer eingesetzt werden könnte. Dem schweizerischen Team ist es gelungen, das so genannte Nostocarbolin aus dem Keim zu isolieren. In In-vitro-Tests wiesen die Wissenschaftler nach, dass die neue Substanz die Cholinesterase ebenso hemmt wie Galanthamin. Neben seinem Potenzial als Medikament könnte der neue Cholinesterasehemmer auch als natürliches Pflanzenschutzmittel dienen, zudem hemmt es das Algenwachstum. Die ETH Zürich hat das günstig produzierbare Nostocarbolin patentieren lassen.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 06/2006

 

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