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HIV-Impfstoff: Schluss mit Scheitern

PHARMAZIE

 
HIV-Impfstoff

Schluss mit Scheitern


Von Christina Hohmann-Jeddi / Die Forschung zu einer HIV- Vakzine ist von Rückschlägen geprägt. Von 200 Kandidaten in klinischer Prüfung war nur ein einziger in einer Wirksamkeits­studie mäßig effektiv. Neue Technologien und ein verbessertes Verständnis des Erregers sollen das jetzt ändern.

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Seit der Erstbeschreibung im Jahr 1981 hat die Immunschwächekrankheit Aids etwa 39 Millionen Menschenleben gekostet. Der Erreger, das humane Immundefizienz-Virus (HIV), hat sich seitdem weltweit stark verbreitet. Insgesamt leben derzeit etwa 37 Millionen Menschen mit einer HIV-Infektion. Um die Pandemie zu beenden oder zumindest stark einzudämmen, ist eine effiziente Vakzine notwendig.




Einer von vielen: Die Entwicklung des HIV-Impfstoffkandidaten »Remune« wurde inzwischen wegen mäßiger Wirksamkeit eingestellt.

Foto: dpa



An deren Entwicklung arbeiten Forscher weltweit seit der Entdeckung des Erregers im Jahr 1983. Die Bilanz nach mehr als 30 Jahren ist ernüchternd: 200 potenzielle Impfstoffkandidaten schafften es in die klinische Prüfung. Von diesen wurden vier in Wirksamkeitsstudien untersucht, wobei nur ein Prime-Boost-Ansatz mit zwei Impfstoffen eine mäßige und vorübergehende Wirksamkeit zeigte.

 

Warum ist die Entwicklung so schwierig? Die Gründe hierfür beschrieben Dr. Anthony Fauci, Direktor des US-amerikanischen Instituts für Allergien und Infektionserkrankungen (NIAID), und die Impfstoffforscherin Dr. Margaret Johnston bereits 2008 (»NEJM«, DOI: 10.1056/NEJMp0806162). Das Hauptproblem ist, dass das mensch­liche Immunsystem nicht mit einer adäquaten Immunreaktion auf eine Infektion reagiert. Normalerweise simulieren Impfungen die normale Immunantwort auf eine Infektion, die in der Regel den Erreger eliminiert und die Infektion beendet. Beides passiert bei einer HIV-Infektion nicht. Eine Vakzine muss also das Immunsystem zu einer Reaktion bringen, die besser ist als die natürliche.

 

Die natürliche Immunantwort ist aus verschiedenen Gründen inadäquat. Ein Problem ist, dass das Virus innerhalb weniger Tage eine Latenz etabliert. Das RNA-Virus baut sein Genom in das Wirtsgenom ein und in einigen Zellen kann es dort lebenslang persistieren. Für eine durch eine Vakzine induzierte Immunreaktion bliebe also nur ein kurzes Zeitfenster, um den Erreger zu beseitigen.

 

Mutagenität austricksen

 

Zudem befällt der Erreger die Immunzellen (speziell CD4+-T-Lymphozyten), die für eine effektive Immunabwehr benötigt werden. Ein weiteres Problem ist die starke Mutagenität und Hypervariabilität des Virus. Der Erreger verändert seine Oberflächenproteine so rasch, dass, sobald das Immunsystem Antikörper gegen diese produziert hat, sie das Virus nicht mehr neutralisieren können. Es werden neue Antikörper gebildet, die dann wiederum kein Ziel mehr finden. Eine Lösung für dieses Problem sind breit neutralisierende Antikörper (bnAb), die die meisten oder im besten Fall alle HIV-Typen und somit auch mutierte Formen erkennen. Diese entstehen bei einem Teil der Infizierten im Verlauf der Infektion und sind gegen konservierte Regionen des Hüllproteins Envelope (Env) gerichtet, die aber im Innern der dreidimensionalen Struktur des Proteins liegen und somit für das Immunsystem schlecht zugänglich sind.

 

Effiziente Impfstoffe gegen HIV sollten sowohl breit neutralisierende Antikörper hervorrufen als auch eine zytotoxische T-Zellantwort, schreiben Fauci und Johnston. Neutralisierende Antikörper fangen das Virus direkt ab, zytotoxische T-Zellen erkennen und vernichten infizierte Zellen und unterbinden somit eine Replikation des Virus. Mit dem herkömmlichen Ansatz, inaktivierte Erreger oder Teilstücke zu verwenden, sei man gescheitert. Man müsse für eine effiziente Vakzine Antigene designen und neue Techniken entwickeln. Noch nie war für die Entwicklung eines Impfstoffs so viel Grundlagenforschung nötig wie beim HI-Virus, so Fauci und Johnston.

 

Neue Wege

 

Wie weit die Forschung derzeit ist, fassen Wissenschaftler um Dr. Jeffrey T. Safrit von der International Aids Vaccine Initiative im Fachjournal »Vaccine« zusammen (2016, DOI: 10.1016/j. vaccine.2016.02.074). Demnach werden derzeit zwei Wege verfolgt. Zum einen versuchen Forscher, aus den Ergebnissen der einzigen erfolgreichen Wirksamkeitsstudie zu lernen und die Effizienz des Prime-Boost-Ansatzes zu verbessern. In der Studie RV144 wurden zwei Vakzinen hintereinander verabreicht. Zunächst erhielten die Probanden ALVAC HIV, einen Kanarienpocken-Vektor, der die HIV-1-Gene env, gag und pro enthielt. Anschließend bekamen die Probanden den bivalenten Impfstoff AIDSVAX® B/E, der zwei Varianten des Glykoproteins gp120 (die äußere Untereinheit des Hüllproteins Env) enthält. Am Ende des Studienzeitraums von 3,5 Jahren lag die Effektivität der Impfung bei 31 Prozent.

 

Nun untersuchen Forscher, wie der Schutz – zumindest bei einem Teil der Geimpften – zustande kam. Er ist gekoppelt an einen hohen Titer nicht neutralisierender IgG-Antikörper, die an eine bestimmte Region des Env-Proteins, den sogenannten V1V2-Loop, binden. Anhand der Ergebnisse versuchen Forscher die Effizienz des Ansatzes durch veränderte Regime und andere Adjuvanzien noch weiter zu steigern. Mit einer Wirksamkeit von 50  Prozent könnte eine Vakzine bereits eine Zulassung erhalten.

 

Der andere Weg ist die Erforschung der breit neutralisierenden Antikörper. Etwa 5 Prozent der HIV-Infizierten produzieren solche effektiven Antikörper nach Jahren der Infektion, schreiben die Autoren. Die Bildung zu induzieren ist demnach möglich, sie durch eine Impfung auszulösen, gestaltet sich aber schwierig. Obwohl die bnAb eine bestehende Infektion nicht mehr beseitigen können, wird angenommen, dass Antikörper, die bereits vor dem ersten Kontakt mit dem Erreger existieren, vor einer Infektion schützen. Dafür sprechen Ergebnisse aus Tierversuchen, in denen eine passive Immunisierung mit bnAb bei Makaken eine Infektion verhinderte. Ob dies auch bei Menschen funktioniert, wird seit 2016 in den Antibody-Mediated-Prevention-Studies des NIAID untersucht.

 

Mehr als 100 solcher breit neutralisierenden Antikörper sind bereits entdeckt und analysiert worden. Sie binden ausschließlich an fünf konservierte Regionen des Env-Proteins. Diese Regionen sind für die Funktion des Proteins essenziell und bleiben daher unverändert. Env besteht aus zwei Untereinheiten, dem äußeren gp120 und dem in der Membran verankerten gp41, die nicht kovalent miteinander verbunden sind. Jeweils drei dieser Hetero­dimere lagern sich zusammen und bilden eine Art Stachel. Während sich die Vakzineforschung zunächst auf das Glykoprotein gp120 richtete, hat sich mittlerweile herausgestellt, dass das Trimer deutlich besser in der Lage ist, die Bildung von bnAb zu bewirken. Seitdem wird versucht, eine Vakzine mit dem Trimer als Antigen zu entwickeln, was sich wegen dessen Instabilität allerdings als schwierig herausstellte. Mittlerweile wird eine Trimer-gp140-Vakzine in einer Phase-I-Studie erprobt.

 

Mosaik-Antigene




Eine von HIV infizierte T-Zelle unter dem Elektronenmikroskop

Foto: picture alliance/AP Photo


Für die fünf konservierten Regionen werden nun Antigene mithilfe der sogenannten Reverse Vaccinology designt. Hierbei wird zunächst die Struktur der konservierten Region mit Bindestelle des bnAb ermittelt, dann wird eine Kopie des Proteinabschnitts erstellt und dieses Antigen auf seine immunogene Wirkung getestet. Zum Teil sind diese Antigene wenige Aminosäuren lang und müssen auf eine Art Gerüstprotein aufgebracht werden, um stabil zu sein. Hier wird es in Kürze Vakzinekandidaten zu den einzelnen konservierten Regionen geben, schreiben die Forscher um Safrit.

 

Eine weitere Herangehensweise ist die Entwicklung sogenannter Mosaik-Antigene. Diese bestehen aus einer Reihe von aneinandergehängten geeigneten Epitopen aus verschiedenen HIV-Stämmen, um eine möglichst breite Immunantwort zu erreichen. Eine erste DNA-Mosaik-Vakzine wird bereits in Kombination mit zwei weiteren DNA-Impfstoffen und einer Boosterung mit einem modifizierten Pockenvirus-Impfstoff (MVA) in einer Phase-I-Studie getestet.

 

Ein Charakteristikum der bnAb ist, dass sie das Produkt einer Art Koevolution mit dem Virus im Wirt sind. Deshalb entstehen sie auch erst nach Jahren der Infektion. Sie mutieren häufig, bis sie ihre reife, breit wirksame Form erreicht haben. Dies bedeutet, dass die Bildung von bnAb eventuell nicht mit einer einzelnen Vakzine erzielt werden kann, sondern eine Abfolge von Immunisierungen mit bestimmten Antigenen benötigt, um diese Koevolution zu simulieren. Der als sequenzielle Immunisierung bezeichnete Ansatz wird derzeit präklinisch untersucht und war bei Mäusen erfolgreich (»Cell« 2016, DOI: 10.1016/j.cell.2016.07.030).

 

In präklinischen und Phase-I-Studien befinden sich auch Impfstoffe mit replizierenden Vektoren. Verwendet werden hier replikationsfähige Adeno-, Vesiculostomatitis-, Zytomegalie- oder Sendai-Viren, die mit HIV-Genen ausgestattet sind. Diese sollen eine persistierende Infektion bewirken und so den Effekt einer attenuierten Lebendimpfung nachahmen. In Tierversuchen haben sich verschiedene Vakzinen als sicher und effizient erwiesen. In Phase I befinden sich derzeit vier verschiedene Impfstoffe dieser Art.

 

DNA-Impfstoffe

 

Zudem werden DNA- und RNA-Impfstoffe gegen HIV entwickelt. Bei diesem Ansatz werden Plasmide verimpft, die HIV-Gene enthalten, die im Körper des Geimpften abgelesen und in Protein übersetzt werden. DNA-Impfstoffe können bislang noch keine ausreichend starke Immunantwort auslösen, weshalb versucht wird, die Effizienz durch Adjuvanzien oder Kombination mit anderen Impfstoffen zu verbessern. Einen mRNA-Impfstoff hat das deutsche Startup-Unternehmen CureVac entwickelt. Die in der präklinischen Prüfung befindliche Vakzine enthält messengerRNA, die für das Env-Protein kodiert. Sie soll ebenfalls zur Bildung von bnAb anregen.

 

Noch einfacher wäre es, die Bau­anleitung für diese Breitband-Antikörper bei der Impfung zu injizieren. »Es ist möglich, bekannte breit neutralisierende Antikörper gegen HIV auf der Basis von mRNA zu kodieren und so im Körper herzustellen, was zur vorübergehenden Bildung protektiver Antikörper führt«, teilt das Unternehmen auf Anfrage der Pharmazeutischen Zeitung mit. »Bisherige bei CureVac durchgeführte präklinische Versuche mit solchen Antikörpern (RNAntibody®) zeigten, dass so wirksamer Schutz gegen verschiedene Viren vermittelt werden kann.«

 

Eine Reihe von innovativen Impfstoffkandidaten wird in den kommenden Jahren die klinische Phase erreichen, schreiben Safrit und seine Kollegen in »Vaccine«. Die Finanzierung der Forschung wird sich dann der Größe der Pipeline anpassen müssen. Schon jetzt werden jährlich etwa 840 Millionen Euro in die HIV-Impfstoffforschung investiert. Nach Jahren des Scheiterns sind Experten auf dem Forschungsfeld wieder optimistisch, dass die Entwicklung einer effektiven HIV-Impfung möglich ist. /



Beitrag erschienen in Ausgabe 13/2017

 

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