ZL-Untersuchung zur Stabilität

Von Hanna Bröckelmann, Iska Krüger, Holger Latsch und Mona Tawab / Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) hat im Rahmen der Rezepturringversuche die Stabilität der Zubereitungen Prednisolon 0,25 Prozent und Prednisolonacetat 0,25 Prozent geprüft, jeweils in Kombination mit Salicylsäure 5,0 Prozent in Wollwachsalkoholcreme DAB.

Schwach wirksame Externsteroide wie Prednisolon und Prednisolonacetat werden vor allem zur Behandlung der atopischen Dermatitis, des Kontakt­ekzems, Lichtdermatosen und unspezifischer Hautveränderungen eingesetzt. Der NRF-Rezepturhinweis »Prednisolon zur Anwendung auf der Haut« empfiehlt bei wasserhaltigen Zubereitungen in jedem Fall Prednisolon gegen Prednisolonacetat auszutauschen, da das suspensierte Prednisolon in wasserhaltigen Grundlagen eine mangelnde physikalische Stabilität aufgrund einer Umkristallisation zum Prednisolon-Sesqui­hydrat aufweist.

Vor diesem Hintergrund wurden begleitend zum Rezepturringversuch Prednisolon 0,25 Prozent und Salicylsäure 5,0 Prozent in Wollwachsalkoholcreme DAB folgende Zubereitungen hinsichtlich ihrer Stabilität und Partikelgröße über sechs Monate lang untersucht:

• Prednisolon 0,25 Prozent, Salicylsäure 5,0 Prozent in Wollwachs­alkoholcreme DAB
• Prednisolon 0,25 Prozent in ­Wollwachsalkoholcreme DAB
• Prednisolonacetat 0,25 Prozent, ­Salicylsäure 5,0 Prozent in Wollwachs­alkoholcreme DAB
• Prednisolonacetat 0,25 Prozent in Wollwachsalkoholcreme DAB

Als Positiv-Kontrolle des Kristallwachstums diente erneut Prednisolon 0,25 Prozent in Anionischer Hydrophiler Creme DAB. Weiterhin wurde zum Vergleich Prednisolonacetat 0,25 Prozent in Anionischer Hydrophiler Creme DAB mikroskopisch betrachtet.

Herstellung

Alle Prüfmuster wurden mit Fantaschale und Pistill hergestellt, wobei jeweils die Wirkstoffe vorgelegt und mit einer kleinen Menge unkonservierter Fertiggrundlage angerieben wurden. Anschließend wurde der Anreibevorgang durch Zugabe weiterer Anteile der Grundlage fortgesetzt. Falls erforderlich wurden die Salicylsäure-haltigen Zubereitungen über den Dreiwalzenstuhl gegeben, um Pulveragglomerate ausschließen zu können. Nach der Herstellung wurde von jeder Zubereitung der pH-Wert ermittelt (Tabelle 1).

Prüfbedingungen

Die Zubereitungen wurden im Klimaschrank bei Raumtemperatur (25 °C, 60 Prozent r.F.) sowie im Kühlschrank (2 bis 8 °C) über einen Zeitraum von sechs Monaten in Spenderdosen gelagert. Ein Teil der Zubereitungen wurde arbeitstäglich geöffnet und ein etwa 1 cm langer Cremestrang entnommen, um die tägliche Entnahme durch den Patienten zu simulieren (In-Use-Stabilität). Die Zubereitungen mit Anionischer Hydrophiler Creme DAB wurden im Klimaschrank bei 25 °C und 60 Prozent r.F. gelagert.

(* bereits nach 24 Stunden)

Die analytische Untersuchung erfolgte mittels ZL-validierter HPLC-UV-Analytik. Die Wirkstoffgehalte der ungeöffneten Proben (Non-In-Use-Proben) wurden nach 7, 14, 21, 28 Tagen und nach 3 und 6 Monaten bestimmt, die der In-Use-Proben nach 7, 14, 21, 28 und 42 Tagen. Zur Untersuchung des Wirkstoffgehalts wurden von jedem Ansatz eine Probe an einer tiefen und einer oberflächlichen Stelle der Kruke entnommen. Die Gehaltsbestimmung wurde als Doppelbestimmung durchgeführt. Am Startzeitpunkt (t₀) wurden pro Zubereitung direkt nach der Herstellung sechs Proben von unterschiedlichen Stellen der Fantaschale entnommen, getrennt aufgearbeitet und untersucht. Dadurch wurde sichergestellt, dass der Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe homogen verteilt in der Zubereitung vorlagen und für die Untersuchung verwendet werden konnten. Die Homogenität war gegeben, wenn die Wirkstoffgehalte der sechs Proben nicht mehr als ± 5 Prozent vom gemeinsamen Mittelwert abwichen.

Des Weiteren wurden die Zubereitungen hinsichtlich des Kristallwachstums mikroskopisch untersucht. Folgende Anforderungen mussten erfüllt sein:

• maximal 20 Partikel > 50 µm und ≤ 90 µm
• maximal 1 Partikel > 90 µm und ≤ 180 µm
• kein Partikel > 180 µm.

Ergebnisse

Alle Zubereitungen, bei denen Wollwachsalkoholcreme DAB als Grundlage verwendet wurde und beide Wirkstoffe eingearbeitet wurden, wiesen über den jeweiligen geprüften Zeitraum (sechs Monate bei den Non-In-Use- Proben und 42 Tage bei den In-Use-Proben) keine Gehaltsminderung von Prednisolon beziehungsweise Prednisolonacetat und Salicylsäure auf. Dabei zeigten sich beim Wirkstoffgehalt weder zwischen der Lagerung bei Raumtemperatur (25 °C, 60 Prozent r.F.) und bei erniedrigter Temperatur im Kühlschrank (2 bis 8 °C) noch zwischen den In-Use- und den Non-In-Use-Proben ein Unterschied.

Die Wollwachsalkoholcreme-Zubereitungen, in die jeweils nur das Externsteroid eingearbeitet wurde, wurden nur hinsichtlich der In-Use-Stabilität geprüft. Dabei zeigte sich beim Wirkstoffgehalt kein Unterschied zwischen der Lagerung bei Raumtemperatur und bei erniedrigter Temperatur im Kühlschrank. Da laut Literatur sowohl Prednisolon als auch Prednisolonacetat im schwach Sauren ihr Stabilitätsoptimum haben, ist davon ausgehen, dass diese Zubereitungen über sechs Monate stabil sind.

Alle Wirkstoffgehalte blieben über den gesamten Untersuchungszeitraum bei etwa 100 Prozent ± 6 Prozent stabil und lagen somit innerhalb der für die in Apotheken hergestellten Arzneimittel üblichen Spezifikationsgrenze von 90,0 bis 110,0 Prozent.

Auch die mikroskopische Untersuchung zeigte keinen Unterschied der Zubereitungen mit Wollwachsalkoholcreme DAB. Keine Zubereitung zeigte innerhalb von sechs Monaten ein Kristallwachstum. Erwartungsgemäß verhielten sich die Zubereitungen mit Anionischer Hydrophiler Creme DAB abweichend. In den Prednisolon-haltigen Zubereitungen konnten bereits nach 24 Stunden nadelförmige Kristalle nachgewiesen werden, deren Wachstum innerhalb der sechs Monate stark anstieg, wohingegen die Prednisolon­acetat-haltige Zubereitung über sechs Monate kein Kristallwachstum zeigte (Tabelle 2).

Sechs Monate haltbar

Die Kombination von Salicylsäure und Prednisolon ist laut dem Kommentar im NRF-Rezepturenfinder des Laboratorium des Deutschen Arzneimittel-Codex/ Neuen Rezeptur Formulariums (DAC/NRF) zum Eintrag »Prednisolon 0,25 Prozent – Salicylsäure 5 Prozent – Wollwachs­alkoholcreme DAB« möglich. Informationen zur Wirkstoffkombination und der Stabilität stammen aus ehemaligen SR-Vorschriften. Diese geben eine Aufbrauchsfrist von drei Monaten im Kühlschrank an. Laut DAC/NRF ist daher für eine bei Raumtemperatur aufbewahrte Zubereitung eine Aufbrauchsfrist von vier Wochen vertretbar. Durch die vorliegende Stabilitätsuntersuchung kann nun für eine bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank gelagerte Zubereitung eine Aufbrauchsfrist von sechs Monaten empfohlen werden (Tabelle 3). Dies gilt für alle untersuchten Zubereitungen, bei denen Wollwachsalkoholcreme DAB als Grundlage verwendet wurde.

Das Kristallwachstum in der Anionischen Hydrophilen Creme DAB scheint nicht durch den pH-Wert begünstigt worden zu sein, da der ermittelte pH-Wert dieser Zubereitung innerhalb des pH-Bereichs der beiden Zubereitungen mit Wollwachsalkoholcreme DAB liegt, die stabil waren. Vielmehr scheint der Wassergehalt der Grundlage ursächlich zu sein. Die Anionische Hydrophile Creme DAB besitzt einen Wassergehalt von 70 Prozent, im Vergleich dazu besitzt die Wollwachsalkoholcreme DAB einen Wassergehalt von 50 Prozent. In einer zukünftigen Stabilitätsuntersuchung soll das Kristallwachstum von Prednisolon in wasserhaltigen Grundlagen untersucht werden. /

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