Interdisziplinär und facettenreich |
 | 11.10.2016 11:26 Uhr |
Von Brigitte M. Gensthaler und Hannelore Gießen, München / »We live interdisciplinarity« lautete das Motto der Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) Anfang Oktober in München. Drug Delivery für Biologika, Ionenkanäle, genetisch maßgeschneiderte Schweine als Organspender und pharmazeutische Recherche zählten zum Themenspektrum.
Wirkstoffe biologischen Ursprungs, zum Beispiel Proteine oder Nukleinsäuren, sind ebenso potente wie sensible Arzneistoffe. Sie sind meist riesige Moleküle mit diversen elektrischen Ladungen und begrenzter chemisch-physikalischer Stabilität. Biologische Membranen können sie nicht überwinden und peroral sind sie nicht bioverfügbar. »Daher werden Biologika meist als wässrige Lösung zur parenteralen Anwendung auf dem Markt gebracht«, sagte Professor Dr. Achim Göpferich. Arzneiformen, die Biologika kontrolliert über längere Zeit freisetzen, könnten die Therapie bereichern und erleichtern, so der Pharmazeutische Technologe von der Universität Regensburg.
Nanotechnik dient unter anderem dazu, Oberflächen so wasserabweisend zu machen wie ein Lotusblatt. In der Pharmazeutischen Technologie kommen Nanopartikel als Arzneistoff-Carrier zum Einsatz.
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Matrices und Nanopartikel
Göpferich stellte zwei Formulierungsmöglichkeiten für Proteine vor: die Einbettung in hydrophobe Materialien oder in Hydrogele. Aus Ersteren werden die Arzneistoffe durch Degradation und Erosion der Matrices und Diffusion freigesetzt. Häufig überlappen sich diese Mechanismen. Zudem können unerwünschte Abbauprodukte entstehen und physikochemische Reaktionen auftreten. Günstiger seien daher hydrophile Carrier wie Alginate. Dank des hohen Wasseranteils werde die Stabilität des Proteins nicht beeinträchtigt. Durch Interaktion mit dem hydrophilen Polymer könne der Wirkstoff selbst zum Teil des Netzwerks werden. Göpferich zeigte, dass Alginate große Mengen an monoklonalen Antikörpern aufnehmen. In vitro sei die Freisetzung gut steuerbar; in vivo passe die Kinetik aber häufig nicht zur beabsichtigten Indikation.
Als Patentlösung werden oft Nanopartikel angesehen, die via Endozytose in die Zellen gelangen und dort ihre Wirkstoffe freigeben. Sie können durch Lücken im Endothel (Fenestration) aus dem Blut aus- und in Gewebe oder Tumoren einwandern, um ihre Fracht dort freizusetzen. Dieser Nanopartikel-basierte Ansatz müsse weiter erforscht werden.
Neue Aufgaben für alte Substanzen
Seit ihrer Entdeckung in den 1980er-Jahren gehören Calciumkanalblocker zu den wichtigsten Substanzen in der Therapie von Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Nach neueren Erkenntnissen steuern spannungsabhängige Calciumkanäle vom L-Typ (Cav) nicht nur Gefäßkontraktion und Reizleitung im kardiovaskulären System, sondern auch zahlreiche Signalwege in Neuronen und neuroendokrinen Zellen. »Am häufigsten findet man im Gehirn Calciumkanäle der Subtypen Cav1.2 und Cav1.3«, berichtete Professor Dr. Jörg Striessnig von der Universität Innsbruck.
Auch das klinische Bild einiger Erkrankungen weise auf einen Zusammenhang hin. Bei Patienten mit einem Aldosteron produzierenden Adenom der Nebenniere, die zudem neuropsychiatrische Störungen hatten, konnten Mutationen im Calciumkanal Cav1.3 nachgewiesen werden. Dies gelang ebenfalls bei drei nicht verwandten jungen Patienten mit Autismus. Auch bei der Pathogenese von Morbus Parkinson scheint ein Cav1.3-Kanal eine Rolle zu spielen. Diese Befunde regten die Forscher an, Calciumkanalblocker bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen zu untersuchen.
Die Arbeitsgruppe um Striessnig prüfte im Mausmodell, welche Calciumkanal-Untergruppen mit Angst, Depression und Gedächtnisstörungen korrelieren und inwieweit die Calciumkanalblocker Nimodipin und Isradipin neuropsychiatrische Störungen günstig beeinflussen können. An menschlichen embryonalen Nierenzellen (HEK-Zellen), die Cav1.2 und Cav1.3 exprimieren, belegte das Innsbrucker Team die Sensitivität und auch Effektivität von Isradipin. »Nach bisherigen Untersuchungen sind bei diesen Indikationen vermutlich höhere Dosen nötig als in der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen«, sagte Striessnig. Ob das ein Risiko für Hypotonie birgt, müsse noch evaluiert werden.
Zellen und Organe aus Tieren
Eine ganz andere Facette der interdisziplinären Forschung zeigte Professor Dr. Eckhard Wolf vom Institut für molekulare Tierzucht und Biotechnologie am Genzentrum der LMU München. Bereits seit vierzig Jahren wird daran gearbeitet, Herz, Lunge oder Nieren von Säugetieren als Transplantate in der Humanmedizin einzusetzen. Schweine erwiesen sich als besonders geeignet. Sie sind einfach zu züchten, ihr Stoffwechsel ähnelt dem des Menschen und ihre Organe haben eine ähnliche Größe wie die humanen. Allerdings gab es schier unüberwindbare Hürden. Vor allem verhindern Abstoßungsreaktionen, dass ein fremdes Organ im Körper auf Dauer überleben kann.
Schweine sind dem Menschen ähnlich genug, um sich zur Zucht von Spenderzellen und -organen zu eignen.
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»Entscheidende Fortschritte in der gentechnischen Veränderung der Tiere gelangen 2002 und vor allem 2014«, informierte der Tierarzt. So ist es beispielsweise gelungen, ein chimäres Schwein mit einem humanen Pankreas zu züchten. Wolf hofft, so einen Weg zu entwickeln, um der steigenden Zahl an Kindern mit Typ-1-Diabetes zu helfen. »Eine Xenotransplantation von Schwein-Inselzellen ist eine realistische Option«, ist sich der Genforscher sicher. Allerdings müsse man noch eine effektive Immunsuppression entwickeln.
Die größten Hoffnungen ruhen jedoch auf der Transplantation ganzer Organe. In einem Sonderforschungsbereich wurden Spenderschweine gezüchtet, auf deren Herzzellen ein zuckerhaltiges Antigen fehlt, das eine besonders starke Abstoßungsreaktion auslöst. Außerdem wurden Schweineherzen so modifiziert, dass das menschliche Blut nicht gerinnt, wenn es durch deren Gefäße fließt. Dabei spielen Thrombin im Blut und Thrombomodulin auf den Blutgefäßzellen eine wichtige Rolle. Die Wissenschaftler züchteten Tiere, die auf ihren Blutgefäßzellen menschliches Thrombomodulin tragen.
Die gentechnisch veränderten Schweineherzen wurden in Paviane transplantiert, die damit bis zu 945 Tage ohne Abstoßungsreaktion überlebten. »Xenotransplantate können früher in der Klinik beim Patienten ankommen als Methoden, die sich aus der Stammzellforschung ableiten«, sagte Wolf. Gentechnisch veränderte Schweine dienen zudem als Krankheitsmodelle für die Forschung. So züchteten die Münchner Forscher transgene Tiere, die aufgrund einer Mutation früh einen Typ-1-Diabetes entwickeln (MIDY). Inzwischen existiert eine ganze Biobank an MIDY-Schweinen, an denen die Pathogenese von Folgeerkrankungen wie diabetische Mikro- und Makroangiopathien erforscht wird.
Gezielt suchen mit PubPharm
Vor knapp zwei Wochen ging die Rechercheplattform PubPharm, eine kostenlose Suchmaschine für pharmazeutische Fachliteratur, online. Unter www.pubpharm.de finden Benutzer mehr als 40 Millionen Publikationen, davon 26 Millionen aus Medline (PubMed). »Es gibt zudem einen großen Anteil an Literatur mit spezifisch pharmazeutischen Inhalten sowie Bücher, E-Books und Dissertationen«, berichtete Dr. Anke Krüger von der Universitätsbibliothek Braunschweig, die den deutschlandweiten Fachinformationsdienst (FID) Pharmazie betreut.
Ein wichtiges Ziel der Plattform ist es, die Recherche und den Zugriff auf Volltexte zu optimieren. Einmal kostenfrei registriert, finden Nutzer hier Volltexte von 51 pharmazeutischen Fachzeitschriften, die vom FID lizensiert wurden. Standortabhängig sind viele weitere Texte zugänglich. Mit diversen Filtern kann man das Suchergebnis verfeinern, wie Krüger an Beispielen zeigte. Geplant ist die Integration weiterer Daten, beispielsweise von Wirkstoffen und deren Struktur. Das Projekt wird seit 2015 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert. /
