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Nierenzellkarzinom: Deutlich bessere Prognose dank neuer Arzneistoffe

TITEL

 
Nierenzellkarzinom


Deutlich bessere Prognose dank neuer Arzneistoffe

Von Bettina Wick-Urban

 

Viele Jahre lang gab es für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom kaum wirksame Behandlungsmöglichkeiten. Mit Temsirolimus, Sorafenib, Sunitinib und Bevacizumab hat sich ihre Prognose wesentlich verbessert. Wie die neuen Therapeutika das Tumorwachstum beeinflussen und warum sie den bisherigen Standardtherapien überlegen sind, beleuchtet der Artikel.

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Anfang Juni dieses Jahres wurden auf dem amerikanischen Kongress für klinische Onkologie (ASCO) Studiendaten vorgestellt, die zeigten, dass der Tyrosinkinase-Hemmer Sunitinib als bislang erstes Medikament die Gesamtüberlebensdauer von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom auf über zwei Jahre verlängert (1).

 

Schlechte Prognose

 

Bei circa zwei bis drei Prozent der Krebserkrankten wird ein Nierenzellkarzinom festgestellt; in Deutschland gibt es etwa 11.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Das Nierenkarzinom tritt meistens im Alter zwischen 60 und 79 Jahren auf. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Der wichtigste Risikofaktor ist Rauchen, daneben scheinen Übergewicht und hormonelle Faktoren das Risiko zu erhöhen. Der Anstieg der Krebsfälle wird auch auf die verbesserte Diagnostik mit Ultraschall und Computertomografie zurückgeführt. Entscheidend für die Prognose ist das Vorliegen von Metastasen. Ein Jahr nach deren Diagnose lebt noch die Hälfte der Patienten, nach fünf Jahren nur noch fünf bis zehn Prozent. Diese hohe Mortalitätsrate konnte trotz der früheren Erkennung der Tumoren nicht gesenkt werden.

 

Viele Nierenzellkarzinome bleiben asymptomatisch und untastbar bis zu einem fortgeschrittenen Stadium. So wird heute noch mehr als die Hälfte der Tumoren zufällig entdeckt. Die drei typischen Symptome Hämaturie, tastbarer abdominaler Tumor und Lendenschmerzen treten nur bei wenigen Patienten auf; dagegen gehen mehr als 30 Prozent der Patienten mit unspezifischen Symptomen wie Bluthochdruck, Kachexie, Gewichtsverlust, Fieber, Nervenschmerzen oder Anämie zum Arzt. Ungefähr ein Viertel hat bereits bei der Erstdiagnose Metastasen.

 

Histologisch werden drei Typen des Nierenzellkarzinoms unterschieden: Bei 80 bis 90 Prozent der Patienten liegt ein klarzelliges Karzinom vor, bei 10 bis 15 Prozent ein chromophiles und bei circa 4 bis 5 Prozent ein chromophobes Karzinom. Das klarzellige und das chromophile Karzinom nehmen ihren Ursprung vom proximalen Tubulus; das chromophobe Karzinom entwickelt sich vom distalen Tubulus (2, 3).

 

Tumorwachstum begünstigt

 

Die histologischen Subtypen weisen spezifische genetische Veränderungen (Mutationen) auf. Beim klarzelligen Karzinom werden vor allem Veränderungen auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 festgestellt. Hier befindet sich das von Hippel-Lindau (VHL)-Gen, dessen Genprodukt, das VHL-Protein, durch die Mutation seine Funktion verliert. Unter physiologischen Bedingungen ist das funktionelle VHL-Protein Bestandteil eines Ubiquitin-Ligase-Komplexes, der die Bindung von Ubiquitin an den Hypoxie-induzierten Faktor alpha (HIF-α) und dessen Abbau fördert.

 

In Tumorzellen, in denen das VHL-Gen mutiert ist, kumuliert HIF-α; der Faktor reguliert bestimmte Gene, die Erbinformationen für Wachstumsfaktoren enthalten. Dazu gehören der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), der transformierende Wachstumsfaktor alpha (TGF-α), der Plättchenwachstumsfaktor (PDGF), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und der Insulinwachstumsfaktor (IGF). Erhöhte Konzentrationen dieser Faktoren begünstigen das Tumorwachstum (4).

 

Die erhöhten Konzentrationen von HIF-α reichen alleine nicht aus, um einen Tumor entstehen zu lassen, dennoch spielt der Faktor eine wichtige Rolle beim Nierenzellkarzinom.

 

Die Entdeckung der molekularbiologischen Vorgänge hat die Entwicklung der neuen Medikamente erst ermöglicht. Diese Arzneistoffe sind bislang nur für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom zugelassen. Bei Tumoren in früheren Stadien ist nach wie vor die Entfernung der befallenen Niere die Therapie der Wahl. Patienten, bei denen eine Nephrektomie möglich ist, haben eine gute Heilungsprognose.

 

Auch bei metastasiertem Nierenzellkarzinom wird das befallene Organ möglichst entfernt. Studien haben gezeigt, dass eine Operation in Kombination mit einer Interferon-α-Therapie die Überlebenszeit der Patienten verlängert. Eine Heilung ist jedoch nicht möglich (2).

 

Immuntherapie wenig wirksam

 

Da eine vollständige Entfernung des Tumorgewebes beim metastasierten Karzinom nicht möglich ist, steht die systemische Therapie im Vordergrund. Vor der Zulassung der neuen Arzneistoffe gab es kaum Behandlungsmöglichkeiten, da das Nierenzellkarzinom gegen die meisten Chemotherapeutika resistent ist. Grund hierfür sind die hohen Konzentrationen einer ATPase (auch P-Glykoprotein genannt) in den Tumorzellmembranen, die die Medikamente aus den Zellen pumpt. Im Mittel sprechen nur etwa sechs Prozent der Patienten auf herkömmliche Zytostatika an (2, 5). Daher waren bis vor Kurzem nur die Immunmodulatoren Interferon-alpha (IFN-α) und Interleukin-2 (IL-2) für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms verfügbar.


Objektive Gesamttumoransprechrate

Um die Wirksamkeit neuer Krebsmedikamente mit etablierten Arzneistoffen vergleichen zu können, wurde die „objektive Gesamttumoransprechrate” in der international anerkannten RECIST-Leitlinie (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) definiert. Zur Ermittlung werden maximal zehn der größten Tumorläsionen ausgewählt. Die Durchmesser dieser Zielläsionen werden mithilfe einer computer- oder magnetresonanztomografischen Aufnahme bestimmt und die Summe aller Durchmesser erfasst. Zusätzlich werden alle anderen Tumorläsionen (Nichtzielläsionen) gezählt. Anhand der Kriterien in Tabelle 1 wird das Ansprechen beider Läsionstypen auf die Therapie beurteilt. Die Kombination der Ansprechraten für Ziel- und Nichtzielläsionen ergibt die objektive Gesamttumoransprechrate. Diese wird meist als primäres Studienkriterium gewählt, um ein Maß für die Wirksamkeit zu erhalten.

In zulassungsrelevanten Phase-III-Vergleichsstudien werden zusätzlich klinisch relevante Kriterien wie die Gesamtüberlebensdauer, Überlebensdauer bis zum Fortschreiten des Tumorwachstums oder die Lebensqualität beurteilt (33).


IL-2 (Aldesleukin, Proleukin®) wurde als erster Arzneistoff in klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom getestet. Es wird von bestimmten T-Lymphozyten gebildet und fördert die Aktivierung und Proliferation anderer T-Lymphozyten, den CD4- und CD8-Zellen. Diese erkennen Tumorzellen als Fremdgewebe und lösen eine Immunantwort aus, die zur Zerstörung und Eliminierung des Tumors führt. IL-2 in hohen Dosen zeigt im Vergleich zu niedrig dosiertem IL-2 eine höhere Gesamttumoransprechrate (Kasten und Tabelle 1) und führt bei mehr Patienten zu einem vollständigen Verschwinden des Tumors über drei Jahre. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Überlebenszeit wurde jedoch nicht festgestellt. Problematisch ist die starke Toxizität von hoch dosiertem IL-2. Beobachtet wurden unter anderem Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Hypotonie, Arrhythmie, Lungenödem, psychische Störungen, Fieber, Ausschläge und Infektionen. Interleukin-2 wird daher nur angewandt, wenn die Patienten wenige oder keine Begleiterkrankungen haben und in guter körperlicher Verfassung sind. Ob und wie IL-2 mit den neuen Arzneistoffen kombiniert werden kann, ist noch nicht erforscht (6, 7).


Tabelle 1: Beurteilung der Gesamttumoransprechrate gemäß der RECIST-Leitlinie
CR: komplette Remission; PR: partielle Remission; SD: stabile Erkrankung; PD: progressive Erkrankung


Zielläsion   Nichtzielläsio   Neue Läsionen   Tumorgesamtansprechrate 
CR: vollständiges Ansprechen des Tumors, alle Läsionen sind verschwunden   CR: vollständiges Ansprechen des Tumors, alle Läsionen sind verschwunden, Tumormarkerspiegel haben sich normalisiert   keine   komplette Remission 
CR   SD oder teilweises Ansprechen: Zurückbleiben einer oder mehrerer Läsionen oder Tumormarkerspiegel bleiben oberhalb des normalen Grenzwertes   keine   partielle Remission 
PR: teilweises Ansprechen des Tumors; Summe der Durchmesser der Läsionen hat um mindestens 30 Prozent abgenommen   SD   keine   partielle Remission 
SD: weder Ab- noch Zunahme der Ausdehnung der Läsionen   SD   keine   stabile Erkrankung 
PD: Fortschreiten der Erkrankung; Summe der Durchmesser der Zielläsionen hat um mindestens 20 Prozent zugenommen   CR oder SD   keine oder vorhanden   progressive Erkrankung 
CR, PR, SD oder PD   PD: Auftreten neuer oder Vergrößern bestehender Läsionen   keine oder vorhanden   progressive Erkrankung 
CR, PR, SD oder PD   CR oder SD   vorhanden   progressive Erkrankung 

Interferon-α (Interferon-alfa 2a, Roferon-A®) wird ebenfalls von Immunzellen, den Makrophagen und Lymphozyten, produziert und beeinflusst die Immunantwort des Körpers. IFN-a hemmt das Zellwachstum und verstärkt die Präsentation bestimmter Oberflächenmoleküle auf Immunzellen, die an der Tumorabwehr beteiligt sind. In klinischen Studien lag die Gesamtansprechrate der Tumore unter 20 Prozent. Selten verschwand der Tumor vollständig und wenn, dann nur kurzzeitig. Häufig kam es zu Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Haarausfall, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie grippeähnlichen Symptomen (6, 8, 9).

 

Die starke Toxizität der Immunmodulatoren und die damit verbundene eingeschränkte Lebensqualität sowie die geringe Zahl an Tumoren, die darauf ansprechen, haben den Druck auf die Forschung verstärkt, effektivere und besser verträgliche Substanzen für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom zu entwickeln.

 

Den VEGF blockieren

 

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) wird bei klarzelligem Nierenzellkarzinom aufgrund der erhöhten Konzentration von HIF-α verstärkt produziert. Diese Erkenntnis hat zur Entwicklung einer neuen Klasse von Arzneistoffen geführt, die die Wirkung von VEGF hemmen und dadurch Tumorwachstum und -ausbreitung unterbinden.

 

Der erste zugelassene Angiogenese-Hemmstoff war Bevacizumab (Avastin®). Der rekombinante humane monoklonale Antikörper bindet an VEGF-Moleküle und verhindert damit das Andocken an den Rezeptor, der sich auf endothelialen Zellen befindet (Abbildung 1).


Abbildung 1: Wirkmechanismus der Angiogenese-Inhibitoren (nach 9)




VEGFR-2: Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor Typ 2; PI3K: Phosphoinositol-3-Kinase; Akt/PKB: Proteinkinase B; p38MAPK: p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinase; MEK: Mitogen-aktivierte Proteinkinase und extrazellulär Signal-regulierte Kinase; Erk: extrazelluläre Rezeptorkinase


VEGF ist ein dimeres Glykoprotein, das für die Neubildung der Blutgefäße (Angiogenese) essenziell ist. VEGF bewirkt die Zellteilung und -migration und schützt die Gefäßzellen vor dem Zelltod (Apoptose). Die Bindung des Wachstumsfaktors an verschiedene membranständige Rezeptoren löst die Phosphorylierung des intrazellulären Rezeptoranteils aus; dadurch wird die Tyrosinkinasefunktion aktiviert. Das Enzym phosphoryliert und aktiviert andere Kinasen im Zellinneren, die wiederum weitere Kinasen aktivieren. Über mehrere Schritte werden über diese Signalkaskade bestimmte Gene im Zellkern aktiviert. Die Proteine, die von diesen Genen kodiert werden, vermitteln die angiogenetische Wirkung (9).

 

Die Wirksamkeit von Bevacizumab beim metastasierten Nierenzellkarzinom wurde in mehreren Studien untersucht. Patienten, bei denen die Tumorerkrankung trotz Immuntherapie fortgeschritten war, erhielten den Antikörper in zwei Dosierungen oder Placebo intravenös jede zweite Woche (10, 11). Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da eine Zwischenanalyse gezeigt hatte, dass bei Patienten unter Bevacizumab die Zeit bis zum Fortschreiten des Tumorwachstums signifikant verlängert war. Die Gesamtüberlebenszeit wurde nicht signifikant verlängert. Eine neue Analyse kommt allerdings zum Schluss, dass der Grund hierfür der frühzeitige Studienstopp war und der damit verbundene Wechsel der Patienten im Placeboarm in die Verumgruppe.

 

Ein teilweiser Rückgang des Tumors wurde trotz der Wirksamkeit auf das Tumorwachstum nur bei vier Patienten in der Hochdosisgruppe (10 mg/kg KG) festgestellt. Dies zeigt, dass die Tumorgrößenmessung, die derzeit als Standardmethode zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit gilt, bei den neuen Arzneistoffen nur begrenzt aussagekräftig ist. Möglicherweise sind die Zeit bis zum Fortschreiten des Tumorwachstums und/oder die Gesamtüberlebenszeit bessere Kriterien für die Wirksamkeit der neuen Arzneistoffe. Eventuell müssen auch neue Prüfparameter gefunden werden.

 

Die AVOREN-Studie untersuchte die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Bevacizumab plus IFN-alfa-2a (Roferon®) gegenüber IFN-alfa-2a alleine bei nicht vorbehandelten Patienten (12, 13). Alle 649 Patienten, bei denen zuvor eine Nephrektomie erfolgt war, erhielten bis zum Fortschreiten der Erkrankung alle zwei Wochen Bevacizumab (10 mg/kg KG) plus IFN oder dreimal wöchentlich IFN (9 Millionen Internationale Einheiten).

 

Die Kombination der Medikamente verdoppelte die progressionsfreie Überlebenszeit im Vergleich zur Monotherapie (10,2 gegenüber 5,4 Monaten) und erhöhte signifikant die objektive Tumoransprechrate (Tabelle 2). Ob die Kombination die Gesamtüberlebenszeit verlängert, steht erst Ende 2008 fest.


Tabelle 2: Vergleich der Studienergebnisse der neuen Arzneistoffe

Behandlung, Referenz   Anzahl Patienten   Vorbe­handlung   Gesamtansprech­rate (Prozent)   Zeit bis zur Tumor­progression (Monate)   Gesamtüber­lebenszeit (Monate) 
hoch dosiertes versus niedrig dosiertes Bevacizumab versus Placebo (10)   116   IL-2   10 versus 0 versus 0   4,8 versus 3,0 versus 2,5
(p < 0,001 hoch dosiert versus Placebo)  
nicht signifikant 
Bevacizumab plus IFN alfa-2a versus IFN alfa-2a (12)   649   keine   31 versus 13
(p = 0,0001)  
10,2 versus 5,4
(p = 0,0001)  
Ergebnisse liegen noch nicht vor 
Sunitinib (14)   168   IL-2 oder IFN-α   42   8,2   nicht berichtet 
Sunitinib versus IFN-α (1, 15)   750   keine   31 versus 6   11,1 versus 5
(p = 0,00001)  
26,4 versus 21,8 
Sorafenib versus Placebo (16)   903   IL-2 oder IFN-α   10 versus 2
(p < 0,001)  
5,5 versus 2,8
(p < 0,01)  
Ergebnisse liegen noch nicht vor 
Sorafenib versus IFN-α (17)   189   keine   5 versus 9   5,7 versus 5,6   nicht berichtet 
Temsirolimus in verschiedenen Dosierungen (19)   111   IL-2 oder IFN-α   7   5,8   15,0 
Temsirolimus versus IFN-α versus Temsirolimus plus IFN-α (20)   626   keine   8,6 versus 4,8 versus 8,1
(nicht signifikant)  
3,8 versus 1,9 versus 3,7
(p = 0,0001 versus IFN-α)  
10,9 versus 7,3 versus 8,4
(p = 0,008 versus IFN-α) 

Die Kombination hatte eine höhere Toxizität, was sich in der höheren Abbruchrate (28 gegenüber 12 Prozent) aufgrund von Nebenwirkungen widerspiegelte. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen unter Bevacizumab waren Blutungen, arterielle Thromboembolien und gastrointestinale Perforationen. Am häufigsten traten Bluthochdruck, Proteinurie, Müdigkeit, Schwächegefühl, Durchfall und Bauchschmerzen auf.

 

Bevacizumab ist zugelassen zur Erstbehandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms in Kombination mit IFN-alfa-2a (13).

 

Hemmstoffe der Tyrosinkinase

 

Wie Bevacizumab hemmen die peroral bioverfügbaren Tyrosinkinasehemmer Sunitinib (Sutent®) und Sorafenib (Nexavar®) die Angiogenese. Beide Substanzen blockieren die Phosphorylierung des intrazellulären Tyrosinkinaseanteils des VEGF-2- und des PDGF-β-Rezeptors und verhindern dadurch das Andocken bestimmter intrazellulärer Kinasen an die phosphorylierte Region des Rezeptors (Abbildung 1). Die Kinasen ändern durch das Andocken an den Rezeptor ihre Konformation und können dann ebenfalls phosphoryliert werden und eine weitere Kinase binden, die dadurch aktiviert wird. Am Ende der Signalkaskade, die über mehrere Zwischenschritte führt, werden bestimmte Gene im Zellkern aktiviert und die für die Angiogenese notwendigen Proteine synthetisiert.

 

Sorafenib ist ein Multikinasehemmer und hemmt zusätzlich die intrazelluläre Raf-Kinase, die am Anfang einer anderen intrazellulären Signalkaskade steht, die die Angiogenese beeinflusst (9).

 

Sunitinib verlängert Leben

 

Sunitinib zeigte sehr hohe Ansprechraten in zwei Studien mit Patienten, bei denen die Tumorerkrankung trotz einer Behandlung mit IL-2 oder IFN-α weiter fortgeschritten war (Tabelle 2). Ein teilweiser Rückgang der Tumorläsionen wurde bei 42 Prozent und ein Stillstand des Tumorwachstums bei weiteren 24 Prozent der Patienten über drei oder mehr Monate beobachtet (14). Die durchschnittliche Zeit bis zum Fortschreiten des Tumorwachstums betrug 8,2 Monate. Bei Patienten mit einem partiellen Rückgang der Tumorläsion dauert es bis zur Progression sogar 14,8 Monate. Der Arzneistoff wurde relativ gut vertragen. Am häufigsten berichteten die Patienten über Müdigkeit und Schwächegefühl. Weiterhin wurden Durchfall, Stomatitis, Dermatitis, Bluthochdruck, Anämien, Neutropenien und ein Anstieg der Lipasen beobachtet.

 

In einer Vergleichsstudie mit IFN-α bei Patienten, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten, zeigte sich Sunitinib in allen Studienparametern signifikant überlegen (1, 15). Bei fast einem Drittel der Patienten sprach der Tumor auf die Behandlung an. Die Zeit bis zum Fortschreiten des Tumorwachstums war mehr als doppelt so hoch in der Sunitinib-Gruppe (11 versus 5 Monate). Selbst bei Patienten mit sehr schlechter Prognose war der Unterschied noch signifikant (4 versus 1 Monat). Die durchschnittliche Gesamtüberlebensdauer betrug 26,4 Monate in der Sunitinib-Gruppe und 21,8 Monate in der IFN-Gruppe.

 

Der Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit war bei den Patienten am größten, die im Anschluss an die Studie keine weitere Behandlung erhielten. Hier verdoppelte Sunitinib die Überlebenszeit im Vergleich zu IFN-α (28 versus 14 Monate). Sunitinib ist damit das erste Medikament zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms, das die Gesamtüberlebenszeit auf mehr als zwei Jahre verlängert.

 

Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen der früheren Studien. Im Vergleich zu IFN-α traten mehr Nebenwirkungen auf, diese waren jedoch im Allgemeinen weniger schwerwiegend.

 

Aufgrund dieser Ergebnisse ist Sunitinib momentan die bevorzugte Therapie in der Erstbehandlung des metastastierten Nierenzellkarzinoms.

 

Sorafenib zur Zweitbehandlung

 

Trotz der Blockade mehrerer Signalkaskaden waren die Tumoransprechraten von Sorafenib in den bisherigen klinischen Studien niedriger als bei Sunitinib. In der TARGET-Studie (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial; 16) sprach der Tumor bei zehn Prozent der Sorafenib-Patienten teilweise auf die Behandlung an (Tabelle 2). Zusätzlich kam das Tumorwachstum bei fast drei Viertel der Patienten unter Sorafenib zum Stillstand, unter Placebo bei etwas mehr als der Hälfte. Die durchschnittliche Zeit bis zum Fortschreiten des Tumorwachstums betrug 5,5 Monate in der Sorafenib- und 2,8 Monate in der Placebogruppe. Eine erste Zwischenauswertung deutete daraufhin, dass Sorafenib ebenfalls die Gesamtüberlebenszeit bei diesen vorbehandelten Patienten verlängert.

 

Sorafenib wurde relativ gut vertragen; neun Prozent der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Das Spektrum ist ähnlich wie bei Sunitinib; dazu gehören Durchfall, Hautausschläge, Müdigkeit und Dermatitis an Händen und Füßen. Es wurden wenige schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet, unter anderem kardiale Ischämien und Bluthochdruck (16).

 

Bei zuvor unbehandelten Patienten war Sorafenib nicht wirksamer als IFN-α. Die Zeit bis zum Fortschreiten des Tumorwachstums war vergleichbar (17). Ein vollständiger oder teilweiser Rückgang des Tumors wurde bei mehr Patienten in der IFN-a-Gruppe beobachtet.

 

Sorafenib ist zur Zweitbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zugelassen, bei denen eine Therapie mit IL-2 oder IFN-α versagt hat oder nicht möglich ist (18).

 

Immunsuppressivum gegen Krebs

 

Der vierte neue Wirkstoff Temsirolimus (Torisel®) hemmt die Angiogenese und beeinflusst zusätzlich die Regulierung des Zellwachstums (Abbildung 2). Temsirolimus ist eine Esterverbindung des bei Transplantationen eingesetzten Makrolids Sirolimus (Rapamycin, Rapamune®). Es wird im Vergleich zum peroral bioverfügbaren Sirolimus als intravenöse Infusion einmal wöchentlich verabreicht. Seine Halbwertszeit beträgt 17,7 Stunden. Nach drei bis vier Tagen fallen die Plasmakonzentrationen auf einen subtherapeutischen Spiegel ab, während der aktive Hauptmetabolit Sirolimus mit der längeren Halbwertszeit (73,3 Stunden) weiterhin in therapeutischen Konzentrationen vorliegt. Daher wird angenommen, dass hauptsächlich der Metabolit wirksam ist. Bislang gibt es jedoch nur einige kleine Studien mit Sirolimus zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms.


Abbildung 2: Wirkungsmechanismus von Temsirolimus




Inhibition der Bildung von Hypoxie-induziertem Faktor HIF-α; mod. nach (5)


Beide Substanzen bilden zusammen mit zwei intrazellulären Proteinen (FKBP-12 und RAPTOR) einen Komplex, der die Enzymaktivität der Kinase mTOR (mammalian target of rapamycin) hemmt (Abbildung 2). Dadurch werden weitere Kinasen und letztlich die Synthese bestimmter Proteine gehemmt, die bei der Zellteilung und Angiogenese eine Rolle spielen. Dazu gehört unter anderem HIF-α. Aktiviert wird die mTOR-Signalkette ebenfalls durch die Bindung von Wachstumsfaktoren wie VEGF oder PDGF oder Hormone wie Insulin an ihre Rezeptoren (5).

 

In klinischen Studien verlängerte Temsirolimus die Überlebenszeit von Patienten, bei denen sich der Tumor trotz IL-2 oder IFN-α vergrößert hatte (19). Zwar sprach der Tumor nur bei 7 Prozent der Patienten auf die Therapie an, jedoch betrug die mittlere Zeit bis zum erneuten Tumorwachstum 5,8 Monate und die Gesamtüberlebenszeit 15 Monate (Tabelle 3). Bei zuvor unbehandelten Patienten verlängerte Temsirolimus im Vergleich zu IFN-α signifikant die Überlebenszeit (20). Die Kombination der beiden Wirkstoffe verlängerte die Überlebenszeit jedoch nicht (8,4 Monate).

 

Die Patienten litten unter Temsirolimus seltener an schweren Nebenwirkungen als unter IFN-α. Bei Gabe des mTOR-Hemmers traten häufiger Übelkeit, Erbrechen, Ausschlag, Schwäche, Durchfall, Stomatitis, Anämie und erhöhte Cholesterolspiegel auf.

 

Temsirolimus ist zur Erstbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen, bei Patienten mit mindestens drei von sechs prognostischen Risikofaktoren (21).

 

Kombitherapie in der Prüfung

 

Ein Vergleich der neuen Wirkstoffe ist schwierig, da sich die Populationen und Designs der bisherigen Studien deutlich voneinander unterscheiden und Ergebnisse direkter Vergleichsstudien noch nicht vorliegen. Klar ist aber, dass die neuen Medikamente nicht nur besser wirksam, sondern auch deutlich weniger toxisch sind als die Standardtherapien IL-2 und IFN-α. Dies trägt wesentlich zu einer besseren Lebensqualität bei, wie Studien mit Sunitinib oder Sorafenib im Vergleich zu IFN-α zeigten. Die Patienten waren insgesamt zufriedener (15, 22).


Tabelle 3: Ergebnisse zur Kombinationstherapie

Medikation, Studienphase, Referenz   Anzahl Patienten   Vorbehandlung   Ergebnisse 
Bevacizumab plus Sorafenib
Phase I (24)  
48   IL-2, IFN-α   objektive Tumoransprechrate: 46 Prozent
Zeit bis zur Tumorprogression: 11,2 Monate
Bevacizumab erhöhte signifikant Toxizität von Sorafenib besonders in höheren Dosierungen; vor allem Hand-Fuß-Dermatitis, Bluthochdruck, Proteinurie, Hautausschläge 
Bevacizumab plus Sunitinib
Phase I (25)  
26   keine   objektive Tumoransprechrate: 52 Prozent
starke Toxizität vor allem bei Dauergabe der vollen Dosen: Bluthochdruck, Proteinurie, Thrombozytopenie; Dosisreduktion bei 40 Prozent der Patienten
Studienabbruch aufgrund Toxizität bei 44 Prozent 
Temsirolimus plus Sunitinib
Phase I (26)  
3   ja   Studie abgebrochen
bereits bei niedrigster Dosierung hohe Toxizität: Hautausschläge, Cellulitis, Gicht, Thrombozytopenie 
Everolimus plus Bevacizumab
Phase II (27)  
59   Sorafenib oder Sunitinib (n = 29), unbehandelt (n = 30)   objektive Tumoransprechrate: 21 Prozent
Zeit bis zur Tumorprogression: 9 Monate bei unbehandelten und 6 Monate bei vorbehandelten Patienten
Behandlung relativ gut vertragen
wenig schwerwiegende Nebenwirkungen: Proteinurie, Müdigkeit, Stomatitis bei voller Dosierung beider Medikamente 
Sorafenib plus Everolimus
Phase I (28)  
11   keine   3 Patienten mit partieller Tumorantwort
Kombination in niedriger Dosierung von Everolimus relativ gut verträglich 

Trotz der besseren Wirksamkeit der neuen Arzneistoffe verschwindet der Tumor unter einer Monotherapie nur selten. Neue Studien sollen zeigen, ob die gleichzeitige oder sequenzielle Gabe von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen die Heilungschance der Patienten verbessern kann. Erste Daten legen nahe, dass vor allem die Kombination die Wirksamkeit verstärkt.

 

Beide Ansätze sind nicht unproblematisch. Hauptproblem bei gleichzeitiger Gabe ist die höhere Toxizität. Diese trat vor allem bei gleichzeitiger Gabe von Bevacizumab oder Temsirolimus mit Tyrosinkinasehemmern auf. Everolimus, ein weiterer mTOR-Inhibitor, war in Kombination mit Bevacizumab oder Sorafenib weniger toxisch. Die sequenzielle Gabe von Arzneistoffen mit ähnlichem Wirkmechanismus birgt das Risiko der Kreuzresistenz. Keine Resistenz wurde beobachtet bei Bevacizumab-refraktären Patienten, die Sunitinib erhielten, oder bei Tyrosinkinasehemmer-resistenten Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden (Tabellen 3 und 4).

 

Arzneistoffe in Entwicklung

 

Weitere neue Arzneistoffe sind in klinischer Entwicklung. Der mTOR-Inhibitor Everolimus, der im Gegensatz zu Temsirolimus peroral gegeben werden kann, verdoppelte die Zeit bis zum Fortschreiten des Tumorwachstums im Vergleich zu Placebo bei therapierefraktären Patienten (4 versus 2 Monate). Die Patienten hatten zuvor Sunitinib, Sorafenib oder IFN-α einzeln oder zusammen erhalten (23). Auch neue Tyrosinkinaseinhibitoren wie Pazopanib und Axitinib, von denen man sich eine noch stärke Wirksamkeit erhofft, befinden sich in der klinischen Entwicklung.


Tabelle 4: Ergebnisse zur sequenziellen Therapie

Medikation, Studienphase, Referenz   Anzahl Patienten   Vorbehandlung   Ergebnisse 
Sorafenib
Phase II (29)  
31   Bevacizumab oder Sunitinib   objektive Tumoransprechrate: 0 Prozent
Zeit bis zur Tumorprogression: 3,8 Monate
58 Prozent der Patienten hatten WHO Grad 3 Nebenwirkungen, am häufigsten Hand-Fuß-Dermatitis, Bluthochdruck, Müdigkeit 
Sunitinib
Phase II (30)  
61   Bevacizumab   objektive Tumoransprechrate: 13 Prozent
häufigste WHO Grad 3 Nebenwirkungen: Müdigkeit, Durchfall, Hand-Fuß-Dermatitis, Bluthochdruck 
Temsirolimus
Retrospektive Analyse (31)  
19   VEGF targeted Therapie   objektive Tumoransprechrate: 0 Prozent
32 Prozent der Patienten hatten WHO Grad 3 Nebenwirkungen: Müdigkeit, Hyperkaliämie, Neutropenie, erhöhte Triglyzeridspiegel 
Everolimus
Phase II (32)  
22   Sunitinib oder Sorafenib   objektive Tumoransprechrate: 16 Prozent
Zeit bis zur Tumorprogression: 5,5 Monate
meist milde Nebenwirkungen
häufigste Grad 3 oder 4 Nebenwirkung: Pneumonitis (27 Prozent) 

Daneben werden Wirkstoffe mit unterschiedlichem Wirkmechanismus erprobt, die teilweise bereits für die Behandlung anderer Tumore zugelassen sind. Gefitinib (Iressa®) und Lapatinib (Tykerb®) hemmen die Kinasefunktion der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptorfamilie (EGF/ErbB-2-R). Der EGFR wird in erhöhten Konzentrationen auf Nierentumorzellen gefunden. Die Blockade der Rezeptorfunktion hemmt das Tumorzellwachstum. Die bisherigen Studien zeigten divergierende Ergebnisse.

 

Bortezomib greift in den Proteinabbau ein und zeigte in ersten Studien Wirksamkeit beim Nierenkrebs. Vorinostat hemmt die Deacetylierung von Histonen. Dies sind niedermolekulare Proteine, die in den Chromosomen mit der Erbsubstanz DNA Komplexe bilden und so für deren Tertiärstruktur verantwortlich sind. Werden die Histone deacetyliert, wird die DNA kompakter gepackt und die Faktoren, die das Ablesen der genetischen Information initiieren, können nicht angreifen. In der Folge bricht die Proteinsynthese ab. Vorinostat fördert die Synthese bestimmter Proteine, die das Tumorwachstum hemmen oder zum Zelltod (Apoptose) führen (6).

 

Prognose verbessert

 

Die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms hat sich in den vergangenen Jahren durch Einführung neuer Arzneistoffe verbessert. Die Patienten haben eine längere Lebenserwartung und ihre Lebensqualität ist vor allem aufgrund der geringeren Toxizität dieser Substanzen deutlich besser. Die Heilungsraten sind jedoch immer noch sehr gering (siehe dazu »Großbritannien: Medikamente gegen Nierenkrebs gestrichen«). Möglicherweise kann die gleichzeitige oder sequenzielle Gabe der neuen Arzneistoffe zu einem langfristigen Verschwinden des Tumors beitragen. Problematisch sind die höhere Toxizität und mögliche Kreuzresistenzen. Neue, eventuell noch potentere Wirkstoffe befinden sich in der klinischen Entwicklung.


Literatur

  1. Figlin, R., et al., Overall survival with sunitinib versus interferon (IFN)-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J. Clin. Oncol. 26, Suppl (2008); hier: Abstract 5024.
  2. Ljungberg, B., et al., Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology 2008, www.uroweb.org
  3. Fischer, C., Oberneder, R., Leitlinie Nierenzellkarzinom. Dt. Krebsgesellschaft 2002.
  4. Kim, W., Kaelin, W., The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein: new insights into oxygen sensing and cancer. Curr. Opin. Genet. Dev. 13 (2003) 55-60.
  5. Klatte, T., et al., Understanding the natural biology of kidney cancer: implications for targeted cancer therapy. Rev. Urol. 9 (2007) 47-56.
  6. Costa, L., Drabkin, H., Renal cell carcinoma: new developments in molecular biology and potential for targeted therapies. Oncologist 12 (2007) 1404-1415.
  7. Fachinformation Proleukin®, Stand Jan. 2008.
  8. Fachinformation Roferon-A®, Stand April 2007.
  9. Garcia, J., Rini, B., Recent Progress in the management of advanced renal cell carcinoma. CA Cancer J. Clin. 57 (2007) 112-125.
  10. Yang, J., et al., A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N. Engl. J. Med. 349 (2003) 427-434.
  11. Fojo, A., et al., Effect of bevacizumab (Bev) on the growth rate constants of renal carcinoma (RCC) tumors. In: (1) Abstract 11044.
  12. Escudier, B., et al., Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370 (2007) 2103-2111.
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Die Autorin

Bettina Wick-Urban studierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg. Nach ihrer Promotion 1996 am Friedrich-Miescher-Institut in Basel und der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg mit einer Arbeit über Tumortoxine arbeitete sie von 1996 bis 1998 als Referentin bei der Arzneimittelinformationsstelle der ABDA. Von 1999 bis 2004 war sie in der klinischen Forschung eines amerikanischen Pharmaunternehmens tätig, davon zwei Jahre in den USA. Seitdem ist Wick-Urban im selben Unternehmen in verschiedenen Positionen im Marketing und medizinischen Marketing beschäftigt. Mitte 2006 schloss sie ein einjähriges Journalismusfernstudium ab.

 

Dr. Bettina Wick-Urban

Pfarrer-Keutner-Straße 14

61350 Bad Homburg

E-Mail: urban.wick(at)t-online.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 33/2008

 

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