Olanzapin-10 mg-Tabletten im Vergleich

Von Mona Abdel-Tawab, Jürgen Meins, Markus Waßmuth, Rebecca Gröner, Stefanie Spahl, Steffen Ziemann und Manfred Schubert-Zsilavecz / Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat eine vergleichende Untersuchung von Olanzapin-10 mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 24 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung wurden Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, Gleichförmigkeit des Gehalts, Reinheit, und das In-vitro-Freisetzungsverhalten untersucht.

Olanzapin ist ein zu den atypischen Neuroleptika zählendes Thienoben­zodiazepin-Derivat, welches hauptsächlich zur Behandlung schizophrener Psychosen, manischer Episoden und zur Rückfallprophylaxe bei bipolaren Störungen eingesetzt wird. Der genaue Wirkmechanismus ist bis heute nicht vollständig geklärt. 

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Material und Methoden

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel aufgelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen. Die Analytik wurde nach der Monographie für »Olanzapine Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 36 <711>) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 7 5) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, Gleichförmigkeit des Gehalts, Reinheit, In-vitro- Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwend­barkeitsfrist.

Gleichförmigkeit der Masse

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 7 5, Ziffer 2 9 5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelnen Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoea festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten erfüllt.

Prüfung des Gehalts und Gleichförmigkeit des Gehalts

Der Gehalt wurde als Durchschnittswert der im Rahmen der Untersuchung der Gleichförmigkeit des Gehalts ermittelten Einzelwerte angegeben. Hierzu wurden zehn einzelne nach dem Zufalls­prinzip entnommene Tabletten nach Probenaufarbeitung mittels Hochdruck­flüssigchroma­tographie (HPLC) an C8-Material als stationäre Phase unter isokratischer Verwendung einer Ace­tonitril-Phosphatpuffer-Lösung mit Natriumdodecylsulfat (1:1) als mobile Phase bei 260 nm vermessen. Die quantitative Bestimmung des Olanzapins aus den Proben erfolgte auf Basis der Peak­fläche. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der betreffenden Monographie der USP 36 vor­geschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Ebenso entsprachen alle untersuchten Präparate den Anforderungen an die Gleichförmigkeit des Gehalts (Tabelle 2).

Reinheit

Die Untersuchung auf Reinheit wurde gemäß USP 36, Monographie für »Olanzapine Tablets« mittels HPLC bei 220 nm und einer Säulentemperatur von 35 °C an einer C-8 stationären Phase durchgeführt. Dabei entsprachen 22 Produkte den Anforderungen der USP. Lediglich zwei Präparate entsprachen aus formalen Gesichtspunkten nicht den USP-Vorgaben. So wurde bei Olanzapin Glenmark 10 mg Tabletten zwar eine Verunreinigung detektiert, die die maximal zulässige Größe für unbekannte Verunreinigungen überschritten hat. Vergleichsanalysen mit der vom Hersteller gestellten Pla­cebomischung zeigten jedoch, dass die detektierte Verunreinigung aus dem Placebo und nicht aus dem Wirkstoff resultiert. Lässt man vor diesem Hintergrund diese Verunreinigung außer Acht, entspricht das Produkt den Vorgaben der USP. Ebenso überschritt eine Verunreinigung in Olanzapin Aristo 10 mg die von der USP definierte maximal zulässige Größe für unbekannte Verunreinigungen. Im Dossier des Herstellers wird diese Verunreinigung jedoch als bekannte Verunreinigung mit höherem Grenzwert aufgeführt. Demnach entspricht dieses Produkt der Anforderung des Dossiers und damit der Zulassungsspezifikation.

In-vitro-Freisetzung

Auch die in-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monogra- phie für »Olanzapine Tablets« der USP 36 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in 900 ml 0,1 N HCl mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 45 Minuten 80 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifi­zierung von Olanzapin erfolgte nach 30 min mittels HPLC bei 260 nm Detektionswellenlänge. Mit dieser Methode wurden mittlere Olanzapingehalte zwischen 98,1 Prozent und 102,0 Prozent der Deklaration bestimmt. Alle Präparate erfüllten somit die Anforderungen der USP Monographie.

BCS

Gemäß den aktuellen BCS (biopharmaceuticsl classification system)-Richtlinien der FDA und EU (2) wurde die Löslichkeit der höchsten therapeu­tischen Einzeldosis von Olanzapin (20 mg) in Testmedien mit unterschiedlichen pH-Werten (1,0; 4,6; 6,8) bei 37 °C durchgeführt.

Als Base konnte Olanzapin zwar vollständig beim pH-Wert von eins (Magen-pH-Wert), nicht aber bei den pH-Werten von 4,6 und 6,8 (Dünndarm-pH-Werte) gelöst werden.

Zur Bestimmung der Permeabilität wurden Transportversuche anhand des Caco-2-Zellmodels durchgeführt. Der Wirkstoff wurde dabei in der höchsten therapeutischen Einzeldosis sowohl in absorptiver (A→B) als auch sekretorischer Richtung (B→A) auf sein Verhalten hin untersucht und der P_app Wert [cm/s] (scheinbarer Permeabilitäts­koeffizient) bestimmt. Der gefundene P_app Wert von 31,60 ± 0,23E-6 [cm/s] (n=3) in absorptiver Richtung (A→B) liegt im hohen permeablen Bereich (> 10E-6) (3) und steht im Einklang mit der in der Literatur erwähnten vollständigen Resorption (1). In sekretorischer Richtung (B→A) steigt dieser Wert auf 85,71 ± 0,02 E-6 (n=3) an, was auf eine mögliche Beteiligung von Effluxpro­teinen hindeutet. Allerdings ist Olan­zapin in der applizierten hohen Dosis von 20 mg kein P-gp Substrat, wie dem unveränderten Papp Wert von 30,47 ± 0,23 E -6 in absorptiver und 78,85 ± 0,34 E-6 (n=3) in sekretorischer Richtung nach jeweiliger Zugabe von Verapamil zu entnehmen ist. Die Reduktion des P_app Wertes auf 8,49 ± 0,36 E-6 (n=3) bei 4°C lässt zudem die Beteiligung aktiver Transportmechanismen vermuten. Auf der Basis der schlechten Löslichkeit im Dünndarmbereich und des hohen Permea­tionsvermögens kann Olanzapin als Arzneistoff der BCS-Klasse II eingestuft werden.

Bewertung der Ergebnisse

Nach der Einführung von Olanzapin (Zyprexa^®) 1996 in Deutschland stehen seit 2011 zahlreiche Generika zur Verfügung, die Gegenstand der vorliegenden Reihenuntersuchung waren. Die von uns erhobenen Daten zeigen zweifelsfrei, dass alle untersuchten Olan­zapin-10 mg-Präparate den Spezifika­tionen entsprechen. Darüber hinaus weisen die analytischen Ergebnisse auf eine hohe pharmazeutische Qualität der untersuchten Arzneimittel hin. Nach den Kriterien der in diesem Jahr von der DPhG aktualisierten Leitlinie zur »Guten Substitutionspraxis, GSP« sind somit alle untersuchten Olanzapin -10 mg-Arzneimittel für den Ersteinsatz zu Beginn einer Therapie geeignet. Bei einem Präparate-Tausch während einer laufenden Therapie (generische Substitution) muss entsprechend der GSP-Leitlinie allerdings berücksichtigt werden, dass Olanzapin ein Vertreter einer Arzneimittelgruppe ist, bei der eine Substitution kritisch sein kann (4). Ein Austausch mit einem Rabattarzneimittel im Rahmen der Aut-idem-Regelung sollte nur dann durchgeführt werden, wenn die in der Leitlinie vorgegebenen Voraussetzungen erfüllt sind.

Hinweis

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Die Firmen Glenmark Arzneimittel GmbH und Aristo Pharma GmbH nahmen zu den bei der Reinheitsbestimmung festgestellten erhöhten Werte einer Verunreinigung, wie oben erläutert, Stellung.

Abschließende Bemerkung des ZL

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungs­gemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

Wir heben an dieser Stelle hervor, dass die in den Pharmakopöen ver­öffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

Gehaltsbestimmungen und Frei­setzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegen­- satz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von jenen der Hersteller abweichen. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL nicht für jedes einzelne Präparat Produkt-spe­zifische Untersuchungen anstellen kann, die mit Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige For­mulierung entwickelt und validiert wurden. /

Referenzen 

1. Fachinformation Zyprexa^®, Stand März 2014
2. FDA-Guideline, 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.
3. Yee, S., 1997. In Vitro Permeability Across Caco-2 Cells Can Predict In Vivo (Small Intestine) Absorption in Man – Fact or Myth. Pharm. Res. 14, 763 – 766.
4. »Gute Substitutionspraxis« (GSP), Leitlinie der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (www.dphg.de)

Kontakt

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.

Carl-Mannich-Straße 20 

65760 Eschborn

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