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Alzheimer-Therapie: Früh beginnen, aber womit?

MEDIZIN

 
Alzheimer-Therapie

Früh beginnen, aber womit?


Von Annette Mende, Berlin / Das Krankheitsgeschehen bei Morbus Alzheimer beginnt bereits Jahre vor dem Auftreten erster klinischer Symptome. So früh müsste daher auch eine wirksame Therapie einsetzen. Um dieses Ziel zu erreichen, braucht es Biomarker, die eine beginnende Alzheimer-Erkrankung verlässlich nachweisen – und neuartige Arzneimittel.

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Bei der Suche nach wirksamen Alzheimer-Therapeutika ging man jahrelang davon aus, dass die vermehrte Bildung von β-Amyloid (A β) und dessen Ablagerung im Gehirn in Form von unlöslichen Plaques eine wesentliche Ursache für die Erkrankung ist. Man entwickelte Sekretase-Hemmstoffe wie Tarenflurbil und Semagacestat, die die Aβ-Bildung unterbinden, Aβ-Ag­gregationshemmer wie Tramiprostat, Aβ-Antikörper wie Bapineuzumab und einen passiven Aβ-Impfstoff. »Heute müssen wir konstatieren, dass diese Ansätze durch die Bank gescheitert sind«, sagte Professor Dr. Walter E. Müller von der Goethe-Universität in Frankfurt bei einem Symposium der Hirnliga in Berlin. Mit keiner der getesteten Substanzen habe sich ein therapeutischer Effekt erzielen lassen, so der Pharmakologe.




Bei den Über-90-Jährigen leidet fast jeder Dritte an Alzheimer. Um die Erkrankung zu verhindern, müsste schon sehr früh in der Pathogenese eingegriffen werden noch bevor erste Symptome auftreten.

Foto: imago/GranAngular


Allerdings seien die Plaques bei einigen Patienten aus dem Gehirn verschwunden, die demenziellen Symptome aber geblieben. Dieser Befund widerlege die Theorie, wonach die Aβ-Ablagerungen der primäre Grund für eine Alzheimer-Erkrankung sind. Müller glaubt dennoch, dass das Peptid an der Entstehung der Erkrankung beteiligt ist. Denn bereits Aggregate aus nur wenigen Aβ-Molekülen, die noch nicht als Plaques sichtbar seien, hätten eine nervenzellschädigende Wirkung.

 

Um die Bildung solcher Aβ-Oli­gomere zu verhindern oder ihre Wirkung zu antagonisieren, müsse man allerdings sehr früh intervenieren, lange bevor sich die ersten Symptome einer Demenz bemerkbar machen. Auch ein weiterer Ansatzpunkt für neue Therapien, die Behebung von Störungen der mitochondrialen Funktion, erfordert laut Müller ein frühes Eingreifen. Das stellt sehr hohe Ansprüche an die Verträglichkeit entsprechender Arzneistoffe. Zudem setzt es ein Verfahren voraus, mit dem sich die Diagnose zu einem so frühen Zeitpunkt sicher stellen lässt.

 

FDA senkt Hürde

 

Mit diesen Problemen hat sich jetzt die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA beschäftigt. Angesichts des drängenden Bedarfs an neuen Wirkstoffen (siehe Kasten) will die Behörde die regulatorischen Hürden für die klinische Forschung und die Zulassung möglichst niedrig halten. In einem Leitfaden für die pharmazeutische Indus­trie und einem begleitenden Artikel im »New England Journal of Medicine« (NEJM) umreißen FDA-Mitarbeiter die aus ihrer Sicht größten Herausforderungen der Forschung an Alzheimer-Patienten in der Frühphase der Erkrankung sowie mögliche Lösungen.




Im PET-Bild ist eine Alzheimer-Erkrankung zu erkennen: Rechts ein Gesunder, links ein Alzheimer-Patient.

Foto: Pleon


Zwar sei man bei der Identifizierung von Biomarkern, die eine beginnende Alzheimer-Erkrankung anzeigen, schon recht weit gekommen, schreiben Nicholas Kozauer und Russell Katz im NEJM (doi: 10.1056/NEJMp1302513). Dazu zählen sie etwa die Messungen der Amyloid-Last des Gehirns mittels Positronenemissionstomografie und der zerebrospinalen Konzentrationen von Aβ und τ-Proteinen. Allerdings sei bislang noch unklar, ob die Beeinflussung eines oder mehrerer dieser Biomarker Auswirkungen auf den klinischen Verlauf der Erkrankung hat. Als Kriterium für die Auswahl von Patienten für klinische Studien könnten die Marker aber herangezogen werden, wenn der Betroffene gleichzeitig erste Anzeichen einer kognitiven Störung zeigt.

 

Im Fall einer erfolgreichen Therapie sollte aus Sicht der FDA eine Verbesserung der Kognition immer auch mit einer Verbesserung der Alltagsbewältigung von Alzheimer-Patienten einhergehen. Allerdings sei diese Forderung bei Interventionen in der Erkrankungs-Frühphase, nicht zu erfüllen, da die Patienten zu diesem Zeitpunkt höchstens leichte demenzielle Symptome zeigen und in der Regel im Alltag noch gut zurechtkommen. Daher stellt die Behörde Herstellern von vielversprechenden Arzneistoffkandidaten ein beschleunigtes Zulassungsverfahren auf Basis von Surrogatendpunkten in Aussicht. Als ein solcher alternativer Endpunkt könnte beispielsweise die Verbesserung der Kog­nition dienen; der Hersteller könnte die geforderten Daten zur Verbesserung der Alltagsbewältigung dann nach der Zulassung nachliefern.

 

Bis neue Alzheimer-Medikamente auf den Markt kommen könnten, wird es aber wohl noch eine Weile dauern. Um das persönliche Alzheimer-Risiko zu senken, ist daher vorerst kein Arzneimittel, sondern eine Ernährungsumstellung die beste Empfehlung. »Als Pharmakologe muss ich leider sagen, dass es die mit Abstand besten Daten zur Prävention der Alzheimer-Erkrankung für die mediterrane Ernährung gibt«, sagte Müller. Noch größer sei der Schutzeffekt bei Mittelmeerdiät plus häufiger Bewegung. Er betonte allerdings, dass dies nur dann gelte, wenn beides konsequent durchgehalten werde: »Einmal in der Woche zum Italiener zu gehen, hat mit Sicherheit keinen Effekt auf das individuelle Alzheimer-Risiko.« /


Alzheimer und andere Demenzen

Rund 1,4 Millionen Menschen in Deutschland sind derzeit an Demenz erkrankt. Mit 70 Prozent der Fälle ist Morbus Alzheimer die mit Abstand häufigste Form. 20 Prozent der Patienten leiden an gefäßbedingten (vaskulären) Demenzen, bei den restlichen 10 Prozent der Patienten liegen diverse andere Ursachen zugrunde. An der typischen Alterserkrankung Alzheimer leiden fast ausschließlich Menschen über 65 Jahre. In dieser Altersgruppe ist eine von 100 Personen betroffen, mit 80 Jahren eine von fünf und mit 90 sogar jeder Dritte. Zur symptomatischen Behandlung der Demenz stehen derzeit die Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil, Galantamin und Rivastigimin, der NMDA-Rezeptor-Antagonist Memantin und der Ginkgo-biloba-Extrakt EgB761 zur Verfügung. Leider kann keine dieser Substanzen das Fortschreiten der Erkrankung stoppen oder umkehren. Um die Diagnose Alzheimer zu stellen, kombinieren Ärzte zunehmend klinische Symptome wie Vergesslichkeit mit der Bestimmung von Biomarkern.



Beitrag erschienen in Ausgabe 14/2013

 

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