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Lixisenatid bei Typ-2-Diabetes

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Lixisenatid bei Typ-2-Diabetes


Von Sven Siebenand / Ein vorrangiges Ziel der Typ-2-Diabetes- Therapie sollte ein HbA1c-Wert unter 7 Prozent sein. Um das zu erreichen, müssen sowohl der Nüchtern-Plasma-Glucosewert als auch der Zuckerwert nach dem Essen gut eingestellt sein. Eine Therapieoption dafür ist die Kombination aus einem Basal­insulin und einem prandialen GLP-1-Rezeptoragonisten. Zu Letzteren gehört der neue Wirkstoff Lixisenatid, der seit Mitte März verfügbar ist.

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Darmzellen geben Inkretin-Hormone in den Blutkreislauf ab, darunter das Glucagon-like-peptide 1 (GLP-1). Es spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung physiologischer Blutzuckerwerte. Das Hormon selbst kann nicht als Medikament eingesetzt werden, da es sehr schnell durch das körpereigene Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) abgebaut wird.




Für eine optimale Blutzuckereinstellung ist es wichtig, sowohl an der postprandialen Glucose (PPG) als auch an der Nüchtern-Plasma-Glucose (NPG) anzusetzen.

Inkretin-Mimetika wie Exenatid, Liraglutid und nun auch Lixisenatid besitzen eine leichte veränderte Struktur und erlangen dadurch eine deutlich höhere Wirkdauer. Das Lixisenatid-Molekül hat Ähnlichkeit mit Exendin-4, einem Polypeptid, das im Speichel der nordamerikanischen Gila-Krustenechse enthalten ist. Exenatid ist die biotechnologisch hergestellte Variante davon. Lixisenatid und Exenatid unterscheiden sich am C-terminalen Ende der Peptidkette. Im Vergleich zu Exenatid fehlt bei Lixisenatid an einer Stelle die Aminosäure Prolin. Am Kettenende trägt dieses dafür sechs Lysin- Moleküle.

 

Alle GLP-1-Rezeptoragonisten ahmen die Wirkungen des natürlich vorkommenden Peptids nach. Über GLP-1-Rezeptoren an der Oberfläche der Betazelle führt GLP-1 zu einer Aktivierung einer intrazellulären Signalkaskade, was wiederum eine gesteigerte Synthese und Bereitstellung von Proinsulin in den Vesikeln des endoplasmatischen Retikulums nach sich zieht. Weiterhin werden verschiedene Konvertasen aktiviert, die eine Spaltung des Proinsulins in Insulin und C-Peptid bewirken. Die Abgabe der somit »voraktivierten« Vesikel aus der Betazelle in die Blutbahn erfolgt dann streng glucoseabhängig über einen Glucokinase-B-vermittelten Verschluss der K+/ATP-Kanäle und einem damit verbundenen Cal­cium-Einstrom in die Zelle. Im Gegensatz zur Insulinfreisetzung unter Sul­fonylharnstoffen werden hierdurch Unterzuckerungen vermieden.

 

Die zu dieser Arzneistoffklasse zählenden Wirkstoffe lassen sich in zwei Gruppen mit unterschiedlich gewichteter Wirkung einteilen. Grund dafür sind die Unterschiede in der Pharmakokinetik. Lang wirksame GLP-1-Rezeptoragonisten wie Liraglutid oder das einmal wöchentlich zu injizierende Exenatid-Präparat sind überlegen, wenn es da­rum geht, den Nüchtern-Blutzucker zu senken. Kurz wirksame Vertreter wie Lixisenatid und Exenatid haben eine Halbwertszeit von etwa 2,5 Stunden. Sie sind vorteilhaft, wenn es da­rum geht, postprandial erhöhte Blutzuckerwerte zu senken. Dies wird mit einer langanhaltenden Unterdrückung beziehungsweise Verzögerung der Magenentleerung begründet.

 

Nur einmal täglich

 

Zugelassen ist Lixisenatid (Lyxumia® Injektionslösung, Sanofi-Aventis) zur Behandlung von Typ-2-Diabetikern in Kombination mit oralen Antidiabetika und/oder Basalinsulin, wenn diese zusammen mit Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend senken konnten.

 

Anders als das ebenfalls kurz wirksame Exenatid-Präparat Byetta® muss Lixi­senatid nicht zweimal täglich, sondern nur einmal pro Tag in Oberarm, Oberschenkel oder Abdomen gespritzt werden. Patienten beginnen mit einer Dosis von 10 µg pro Tag, nach zwei Wochen kann auf die tägliche Erhaltungsdosis von 20 µg umgestellt werden. Das Mittel sollte laut Fachinformation möglichst in der Stunde vor der ersten Mahlzeit des Tages oder in der Stunde vor dem Abendessen subkutan injiziert werden. Sinnvoll ist es, die Mahlzeit auszuwählen, bei der die Haupt-Glucoselast des Tages entsteht. Wird die Injektion versäumt, sollte sie in der Stunde vor der nächsten Mahlzeit nachgeholt werden.

 

Im klinischen Studienprogramm der Phase III, GetGoal, wurden weltweit mehr als 5000 Patienten in elf Studien eingeschlossen. In bislang veröffentlichten Studien hat Lixisenatid den primären Wirksamkeits-Endpunkt der HbA1c-Senkung erreicht. Dabei wurde Lixisenatid mit Placebo in der Regel als Zusatztherapie zu entweder Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Basalinsulin oder einer Kombination aus zwei dieser Arzneimittel bei Patienten verglichen, bei denen eine vorangegangene Behandlung erfolglos gewesen war. Das Ergebnis nach 24 Wochen: Lixisenatid in Kombination mit Antidiabetika senkte es den HbA1c-Wert um 0,4 bis 0,9 Prozent stärker als eine Standardtherapie plus Placebo. In einer weiteren Studie wurde Lixisenatid mit Exenatid als Zusatztherapie zu Metformin bei Patienten verglichen, deren Blutzuckerwerte mit Metformin nicht ausreichend kontrolliert werden konnten. Nach einer 24-wöchigen Behandlung zeigte sich unter Lixisenatid einmal täglich eine Reduzierung des HbA1c-Wertes um etwa 0,8 Prozent, verglichen mit einer Reduzierung um knapp 1 Prozent mit Exenatid zweimal täglich.

 

Vor allem zu Beginn der Therapie kann es unter Lixisenatid – wie bei anderen GLP-1-Rezeptoragonisten – zu Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall kommen. Im Lauf der Behandlung können diese Nebenwirkungen jedoch allmählich abklingen. In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Basalinsulin traten auch Hypoglykämien auf. Der Arzt kann daher erwägen, die Dosis des Sulfonylharnstoffs beziehungsweise des Insulins zu reduzieren, um das Hypogly­kämie-Risiko zu senken. Achtung: Lixisenatid darf aufgrund des erhöhten Unterzuckerungs-Risikos nicht in Kombination mit einem Basalinsulin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet werden.

 

Als weitere sehr häufige Nebenwirkung von Lixisenatid wird in der Fachinformation Kopfschmerz genannt. Zudem wird davor gewarnt, dass die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis assoziiert sein kann (siehe nebenstehende Meldung). Daher sollten die Patienten deren charakteristische Symptome kennen: anhaltende starke Bauchschmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, muss Lixisenatid abgesetzt werden.

 

Nicht empfohlen wird Lixisenatid für Patienten mit schwerer Nierenfunk­tionsstörung. Bei mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist zumindest Vorsicht angebracht. Kontraindiziert ist das Medikament für Typ-1-Diabetiker sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit. Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffes sind bei Kindern und Jugendlichen unter 18  Jahren bisher nicht bewiesen und die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

 

In der Fachinformation wird ferner darauf hingewiesen, dass der neue Wirkstoff aufgrund der verlangsamten Magenentleerung die Resorptionsrate oral angewendeter Arzneimittel senken kann. Deshalb sollten zum Beispiel Patienten, die Arzneistoffe mit enger therapeutischer Breite einnehmen, gerade zu Beginn der Lixisenatid-Therapie engmaschig überwacht werden. Zudem kann dazu geraten werden, diese Medikamente bei gleichzeitiger Anwendung von Lixisenatid nach einem festen Schema einzunehmen. Beispielsweise können Patienten angewiesen werden, diese möglichst zu einer Mahlzeit einzunehmen, bei der kein Lixi­senatid gespritzt wird.

 

Patienten kann der Apotheker zudem darüber aufklären, dass das Medikament nach Anbruch nicht über 30 Grad Celsius gelagert werden sollte und die Verschlusskappe des Pens nach der Injektion wieder aufgesetzt werden muss, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht angebrochene Injektionslösung sollten Patienten im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad Celsius aufbewahren. /

 

Vorläufige Bewertung: Analogpräparat


Kommentar

Im März ein Analog­präparat

Lixisenatid ist nach Exenatid und Liraglutid der dritte Vertreter der GLP-1-Rezeptoragonisten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Im direkten Vergleich mit Exenatid konnte kein Vorteil, aber auch kein Nachteil für die neue Substanz gesehen werden. Im Vergleich mit Liraglutid waren zwar die postprandialen Glucosewerte unter Lixisenatid besser als unter Liraglutid, die Senkung der HbA1c-Werte aber vergleichbar. Ob die einmal tägliche Gabe von Lixisenatid gegenüber der zweifachen Gabe von Exenatid als Vorteil angesehen werden kann, muss bezweifelt werden. Deshalb kann nach der zurzeit vorliegenden Datenlage Lixisenatid vorläufig nur als Analogpräparat bewertet werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck



Beitrag erschienen in Ausgabe 14/2013

 

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