Spironolacton-50-mg-Filmtabletten im Vergleich

Von Astrid Kaunzinger, Jan Hüsch, Sabrina Stenzel, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz / Das ZL hat 2011 eine vergleichende Untersuchung von Spironolacton-50-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 17 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.

Im Jahr 2011 wurden insgesamt 115,6 Millionen Tagesdosen Spironolacton (Mono- und Kombinationstherapie) zulasten der Krankenkassen verordnet, was einem Zuwachs von rund 6 Prozent im Vergleich zu 2010 entspricht. Spironolacton wird der Gruppe der kaliumsparenden Diuretika zugeordnet. Es wird nach oraler Gabe schnell zu etwa 75 Prozent resorbiert. Als Steroid unterliegt es einer ausgeprägten Biotransformation. Hauptsächlich in der Leber und den Nieren wird der Wirkstoff zu seinem Hauptmetabo­liten 7α-Thiomethyl-spironolacton und Canrenon verstoffwechselt.

In der Rubrik Originalia werden wissen­schaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von vier Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

Teilbarkeit

Gemäß Ph.Eur. 7.0 »Tabletten« wurden nach vorschriftsmäßiger Teilung von n=30 Tabletten, 30 einzelne Teilstücke gewogen und anschließend die Standardabweichungen vom Durchschnitts-gewicht bestimmt. Die Prüfung gilt als bestanden, wenn bei höchstens 1 der 30 gewogenen Teilstücke die Einzelmasse zwischen 15 und 25 Prozent von dem Mittelwert abweicht, aber bei keinem Teilstück > 25 Prozent. Alle Präparate, in deren Gebrauchsinformationen explizit auf Teilbarkeit hingewiesen wurde, erfüllten diese Anforderungen.

BCS

Gemäß den aktuellen FDA- und EU-BCS-Richtlinien (1) wurde die Löslichkeit der höchsten therapeutischen Einzeldosis von Spironolacton in Testmedien mit unterschiedlichen pH-Werten (1,0; 4,6; 6,8) bei 37 °C durchgeführt. Die übliche Initialdosis beträgt in der Regel 100 bis 200 mg (verteilt auf ein bis zwei Einzeldosen) und kann auf eine maximale Tagesdosis von 400 mg gesteigert werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 50 bis 100 mg (maximal 100 bis 200 mg) (2).

Die Inkubation erfolgte, zur Simulation der physiologischen Bedingungen im Magen und Dünndarm, über einen Zeitraum von einer (pH 1) beziehungsweise drei Stunden (pH 4,6 und 6,8). Spironolacton zeigte dabei in allen drei Medien nahezu identische Löslichkeiten im Bereich von 23 bis 29 µg/ml (pH 1: 27,8±1,0 µg/ml; pH 4,6: 29,1±1,4 µg/ml; pH 6,8: 23,7±0,5µg/ml, n=3). Spironolacton gilt als praktisch unlöslich in Wasser, theoretische Angaben zur maximalen Löslichkeit liegen im Bereich von 22 µg/ml (3). Die gefundene mittlere Löslichkeit stimmt mit 26,87 µg/ml gut mit den bereits beschriebenen Werten überein. Basierend auf der mittleren Löslichkeit, kann nur bei einer Einzeldosis von < 7 mg von einer vollständigen Löslichkeit ausgegangen werden (in 250 ml (1)).

Zur Bestimmung der Permeabilität wurden Transportversuche anhand des Caco-2 Zellmodels durchgeführt. Der Wirkstoff wurde dabei sowohl in absorptiver (A→B) als auch sekretorischer Richtung (B→A) auf sein Verhalten hin untersucht und der Papp-Wert [cm/s] (scheinbarer Permeabilitätskoeffizient) bestimmt. Der gefundene Papp-Wert von 26,16±0,65E-6 [cm/s] (n=3) in absorptiver Richtung (A→B) liegt im hoch permeablen Bereich (> 10E-6, (4)). In sekretorischer Richtung (B→A) steigt dieser Wert leicht auf 35,93±2,87E-6 an (n=3), was ein Hinweis auf eine geringe Beteiligung des P-Glykoproteins sein kann. Der Einsatz von Verapamil, einem Inhibitor des P-Glykoproteins, führt allerdings nur zu einer leichten Erhöhung des Papp-Werts auf 33,46±1,5E-6 (n=3) in absorptiver Richtung (AB) und zu gleichbleibenden Werten in sekretorischer Richtung (BA; 36,82±0,83E-6, n=3), was gegen eine starke Beteiligung der Effluxpumpe spricht. Eine mögliche Beteiligung aktiver Carrier wurde durch Transportversuche bei 4 °C in A→B-Richtung untersucht. Hier zeigte sich ein nur leicht erniedrigter Papp-Wert von 23,46±0,50E-6 (n=3), was einen starken Einfluss aktiver Carrier unwahrscheinlich macht. Die gefundenen Werte stimmen gut mit Daten zur In-vivo-Bioverfügbarkeit überein, wonach Spironolacton bei oraler Gabe zu etwa 73 Prozent aufgenommen wird (2), was sich bei der Einnahme zu einer Mahlzeit noch weiter steigern kann (5).

*) Anmerkung: vermeintlich »differierende« Ergebnisse können zum Beispiel dadurch erklärt werden, dass zur Gehaltsbestimmung und Freisetzung unterschiedliche beziehungsweise unterschiedlich empfindliche/selektive Verfahren eingesetzt wurden.

Aufgrund einer üblichen Erhaltungsdosis von 50 bis 100 mg kann bei der Einnahme von Spironolacton nicht von einer vollständigen Löslichkeit ausgegangen werden. Aus den Transportversuchen lässt sich eine hohe Permeabilität ableiten, womit Spironolacton der BCS Klasse II mit einer hohen Permeabilität und geringer Löslichkeit zugeordnet werden kann.

Zusammenfassung

Alle untersuchten Spironolacton-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Prä­parate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

Hinweis

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es erfolgten keine Einsprüche.

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können – im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff – zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden. /

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FDA-Guideline, 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.

Fachinformation Spironolacton-ratiopharm, Spironolacton Stada

www.drugbank.ca/drugs/DB00421

Yee, S., 1997. In Vitro Permeability Across Caco-2 Cells Can Predict In Vivo (Small Intestine) Absorption in Man – Fact or Myth. Pharm. Res. 14, 763 – 766.

Fachinformation Spironolacton Aristo, Spironolacton Heumann

Kontakt

Zentrallaboratorium der Deutschen Apotheker, Carl-Mannich-Straße 20, 65760 Eschborn

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