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Adjuvanzien: Hilfsstoffe für bessere Vakzinen

PHARMAZIE

 
Adjuvanzien

Hilfsstoffe für bessere Vakzinen

Von Hannelore Gießen

 

Neue Impfstoffe werden weltweit dringend benötigt. Hoffnung auf einen Fortschritt liegt dabei auch auf neuen Hilfsstoffen, die das Immunsystem anstacheln, ohne eine überschießende Reaktion in Gang zu setzen - ein Balanceakt.

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Fast jedes Jahr wird am Ende des Winters der Grippeimpfstoff knapp. Der Grund: Das Risiko einer Grippewelle droht, viele Menschen möchten sich impfen lassen, doch der Impfstoff kann nicht so schnell nachproduziert werden.

 

Um Abhilfe zu schaffen, versuchen Impfstoffentwickler mit weniger Virus-Eiweiß pro Impfung auszukommen, eine stärkere Immunantwort jedoch durch eine Mischung verschiedener Hilfsstoffe herausfordern. Das Ziel: Den Impfstoff »strecken«, ohne die Wirksamkeit aufs Spiel zu setzen.

 

Für eine erfolgreiche Immunantwort sind Adjuvanzien tatsächlich meist unerlässlich. Sie locken Abwehrzellen an und aktivieren sie. Schon seit mehr als 80 Jahren werden Aluminiumsalze als Adjuvans verschiedenen Impfstoffen zugesetzt, beispielsweise den Vakzinen gegen Diphtherie, Keuchhusten, Tetanus, Hepatitis A und B. Doch weshalb Aluminiumsalze das Immunsystem anstacheln, ist nicht völlig geklärt. Wahrscheinlich bilden sie an der Eintrittsstelle ein Depot, aus dem das Virusantigen nach und nach freigesetzt und so dem Immunsystem mit Nachdruck präsentiert wird. Für einige neuere Vakzinen reicht der durch Aluminiumsalze vermittelte Reiz jedoch nicht aus.

 

Inzwischen verwendet man für moderne Impfstoffe oft nur noch einzelne Viruspartikel, die zwar gut verträglich sind, das Immunsystem jedoch oft zu wenig reizen. Gerade deshalb werden intensiv Adjuvanzien gesucht, die diesen Mangel ausgleichen, ohne eine überschießende Reaktion in Gang zu setzen.

 

Öl-Wasser-Gemisch als Hilfsstoff

 

Dem Grippeimpfstoff Fluad®, der speziell zur Impfung älterer Menschen mit schwächerer Immunantwort empfohlen wird, wird das Adjuvans MF59 beigesetzt. Dahinter verbirgt sich eine mikrofluidisierte Öl/Wasser-Emulsion, die Squalen sowie oberflächenaktives Polysorbat (Tween) 80 und Sorbitantrioleat (Span 85) enthält. MF59 gelangt nach der Injektion rasch ins Lymphsystem und scheint den Impf-Antigenen zu einer raschen Aufnahme ins Immunsystem zu verhelfen.

 

Ein Öl-Wasser-Gemisch ist auch der Hilfsstoff einer neuen H5N1-Vakzine. Sollte das derzeit bei Vögeln zirkulierende Influenzavirus vom Typ H5N1 tatsächlich auf den Menschen überspringen, könnte es mit dem bisherigen Impfkonzept rasch eng werden. Innerhalb kurzer Zeit würden Millionen Impfstoffdosen benötigt. Kürzlich stellte eine belgische Forschergruppe eine Klinische Studie mit 400 Probanden vor, bei der ein Grippeimpfstoff verwendet wurde, der bis zu 25-mal weniger Viruspartikel enthielt als eine bereits zugelassene H5N1-Vakzine. Das Ergebnis: Die Probanden, die den Antigen-verminderten Impfstoff erhalten hatten, erzielten einen ebenso guten Antikörperschutz wie die Studienteilnehmer, die mit der Standardvakzine geimpft worden waren.

 

Immunsystem gezielt alarmiert

 

Fortschritte in der Impfstoffentwicklung basieren neben technologischen Kniffen vor allem auf einem besseren immunologischen Verständnis. So sind vor allem Toll-like-Rezeptoren in das Interesse der Immunologen gerückt. Diese Rezeptoren sind Teil des angeborenen Immunsystems und fungieren als eine Art Alarmsignal. Dabei treten unterschiedliche Toll-like-Rezeptoren in Aktion, je nachdem, ob sie als Antigen einzelne DNA-Partikel oder Zellwandbestandteile von Bakterien entdecken.

 

Durch eine gezielte Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren hoffen Impfstoffentwickler nun, das Immunsystem in die Richtung lenken zu können, wie sie für den entsprechenden Erreger erforderlich ist.

 

Lipopolysaccaride als Verstärker

 

Inzwischen ist bekannt, dass es eine der Hürden, zum Beispiel bei der Entwicklung eines effektiven Malariaimpfstoffes, darin besteht, dass neben der humoralen Immunantwort mit Antikörpern auch eine zelluläre Reaktion mit zytotoxischen T-Zellen erforderlich ist.

 

Ein Adjuvans, das diese Abwehrspezialisten auf den Plan ruft, ist das Monophosphoryl-Lipid A (MPL-A), ein gereinigtes Derivat von Lipopolysacchariden aus Bakterienzellwänden. Kombiniert mit einem Aluminiumsalz zu dem Komplex AS04 ist dieses Adjuvans in einem speziellen Impfstoff gegen Hepatitis B (FendrixTM) enthalten, der seit 2005 in der EU zugelassen und unter anderem in den Niederlanden auf dem Markt ist. Fendrix ist ein spezieller Impfstoff für Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, die ein hohes Risiko aufweisen, eine Hepatitis-B-Infektion zu erleiden. Der Impfstoff induziert höhere Antikörpertiter, setzt jedoch auch eine Zell-vermittelte Immunantwort in Gang, die in höheren Seroprotektionsraten resultiert. Dabei wurden nicht nur mehr, sondern auch spezifischere Antikörper gebildet, die zu einer länger anhaltenden Virus-Neutralisations-Kapazität führen.

 

Kürzlich wurde in der amerikanischen Fachzeitschrift »Science« publiziert, wie MPL-A vermutlich zytotoxische T-Zellen aktiviert: MPL-A bindet an den Toll-like-Rezeptor TLR4, dessen Aktivierung normalerweise eine starke Entzündungsreaktion auslöst. MPL-A induziert jedoch nur eine Aktivierung zytotoxischer T-Zellen, nicht jedoch anderer Entzündungszellen. Das Adjuvans AS04 ist auch in dem neuen Impfstoff gegen humane Papillomaviren der Gruppe 16 und 18 enthalten, der kürzlich auch in Deutschland als CervarixTM auf den Markt kam.

 

Eine ähnliche Kombination, das Adjuvans AS02, besteht aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion, Monophosphoryl-Lipid MPL und QS21, das aus der Rinde des südamerikanischen Baumes Quillaria saponaria gewonnen wird. Ursprünglich für eine Malaria-Vakzine entwickelt, wird AS02 bei einer ganzen Reihe von Vakzinen-Kandidaten erprobt, bei denen eine starke T-Zell-vermittelte Immunantwort für einen effektiven Schutz benötigt wird.

 

Hoffnung auf neue Impfstoffe

 

Wurden Adjuvanzien für Impfstoffe früher empirisch gefunden, so werden sie heute auf Basis eines rationalen Ansatzes entwickelt. Wissenschaftler erzielten Fortschritte bei Adjuvanzien durch vertieftes immunologisches Verständnis sowie pharmazeutisch-technolgisches Know-how, beispielsweise durch die Entwicklung von Liposomen und Virosomen.

 

Auch die WHO knüpft Hoffnungen an die Entwicklung neuer Adjuvanzien, da sie eine Chance bieten, effektive Impfstoffe gegen Malaria, HIV oder Tuberkulose zu entwickeln. Vermutlich wird es in Zukunft gelingen, durch Kombination verschiedener Adjuvanzien, die Immunantwort des Körpers über mehrere Toll-like-Rezeptoren gezielt in Gang zu setzen. Doch der Weg bis dahin dürfte noch weit sein.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 48/2007

 

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