Haftung oft beanstandet |
 | 15.11.2011 16:50 Uhr |
ZL / Transdermale therapeutische Systeme (TTS) gewinnen immer mehr an Bedeutung in der Applikation hochwirksamer Pharmaka. Zahlreiche Anfragen an das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker belegen dies. Beanstandungsgrund ist zumeist eine schlechte Haftung oder (daraus resultierend) eine mangelnde Wirksamkeit der TTS. Ursache ist allerdings in der Regel eine unsachgemäße Handhabung.
TTS-Pflaster sollen auf der Haut kleben, den enthaltenen Wirkstoff kontinuierlich über einen längeren Zeitraum freigeben und diesen über die Haut systemisch verfügbar machen. Da sie nur eine relativ kleine Fläche zur Freisetzung bieten und zudem die Aufnahmefähigkeit und Durchlässigkeit der Haut limitiert ist, eignen sich als freizusetzende Wirkstoffe nur hochwirksame Agenzien. Prädestiniert sind Hormonsubstitutionen mit Estradiol oder Testosteron, hochpotente Schmerzmittel (wie Fentanyl) oder auch Nikotin.
Abhängig von ihrem Aufbau werden TTS in zwei Kategorien unterteilt. Unterschieden werden membrankontrollierte Systeme und matrixdiffusionskontrollierte TTS, wobei sich Letztere auf dem Markt durchgesetzt haben.
Beanstandungen, mit denen sich Apotheken an das ZL wenden, beruhen zumeist auf schlechter Haftung oder (daraus resultierend) mangelnder Wirksamkeit der TTS. Wenn ein TTS-Pflaster nicht richtig hält oder nach kurzer Zeit sogar abfällt, ist oft unsachgemäße Handhabung (meist Entnahmeprobleme) die Ursache. Bei der Entwicklung der Haftschicht müssen die Hersteller einige Kompromisse eingehen. Die verwendeten druckempfindlichen, hochviskosen Haftkleber müssen bei guten kohäsiven und adhäsiven Eigenschaften auch eine verlässliche Freisetzung des Wirkstoffs gewährleisten. Zudem sollten sie nicht reizend oder allergieauslösend wirken und die strukturelle Integrität der äußeren Epidermis nicht allzu sehr beeinträchtigen. Auch wenn die Haftvermittler an den lipophilen Charakter der Haut angepasst werden, verhindert ein üppiger Fettfilm doch den Hautkontakt. Vor der Anwendung des Pflasters ist die entsprechende Hautpartie demnach zu reinigen und zwar nicht mit stark rückfettenden Mitteln. Verschiedene Duschcremes oder feuchtigkeitsspendende Seifen sind ebenso zu vermeiden wie eine Behandlung mit einer Bodylotion oder etwa Sonnenmilch. Die Haut sollte nach einem Waschvorgang mit heißem Wasser abkühlen und gut trocknen, sie sollte nicht mit Schweiß benetzt und nicht verletzt oder gereizt sein. Eventuelle Behaarung kann schonend entfernt werden. Das Pflaster sollte nicht geknickt und nicht auf der Klebefläche berührt werden. Nach Auflegen auf die Haut sollte es etwa eine halbe Minute lang fest und gleichmäßig angedrückt werden, insbesondere an den Rändern. Für eine korrekte Handhabung ist der Beipackzettel zu beachten.
Mit dem sogenannten Shear-Tester wird die Klebkraft von Pflastern bestimmt. Für die Prüfung werden diese auf eine bestimmte Größe zugeschnitten und mit einer definierten Fläche auf polierte Edelstahlplatten geklebt. Die Platten werden eingesetzt und die Pflaster mit Gewichten beschwert. Dabei wird die Zeit gemessen, die benötigt wird, um die Pflaster von der Oberfläche abzuziehen: Die Gewichte fallen ab und bei »Bodenkontakt« stoppt die Zeitmessung.
Foto: ZL
Aber auch bei sachgemäßer Handhabung kann sich ein transdermales Pflaster lösen. Hier dürften zumeist individuelle Faktoren eine Rolle spielen. Die Hafteigenschaften der Pflaster sind vom jeweiligen Hauttyp abhängig und nicht jedes Pflaster ist für jeden Typ geeignet. Abweichungen der Permeabilität der Haut (zum Beispiel hormonell bedingt) sind ebenso denkbar wie begleitende Parameter, beispielsweise (saisonbedingte) unterschiedliche Schweißabsonderung. Ein Wechsel von Seife, Waschlotion und Cremes kann ebenfalls zu einer Veränderung der Hautoberfläche führen. Eine unterschiedlich starke Klebefähigkeit (bei einzelnen Patienten und an verschiedenen Applikationsstellen) ist deshalb nicht auszuschließen.
Bei einem Wechsel auf ein alternatives Präparat ist zu bedenken, dass die Produkte verschiedener Hersteller durchaus unterschiedliche Hilfsstoffe beinhalten können. Insbesondere durch Variation der sogenannten Enhancer, Permeationspromotoren, kann möglicherweise unterschiedliches Resorptionsverhalten resultieren. Auch wenn diese Unterschiede absolut betrachtet eventuell nicht groß sind, und die Freisetzungsraten spezifiziert sind, kann das Empfinden der Wirkung individuell differieren. Und auch die Psyche trägt wie immer ihren Teil dazu bei.
Bei TTS ist in den freigaberelevanten Spezifikationen immer auch der Prüfparameter »Klebkraft« enthalten. Unterschieden werden Tests zur Bestimmung der Sofortklebrigkeit (»tack«), des Kriechwiderstands (»creep resistance« oder »shear adhesion«) oder der Haftfestigkeit (»peel adhesion«).
Im ZL wird die Klebkraft mit einem sogenannten Shear-Tester bestimmt. Für die Prüfung werden Pflaster auf eine bestimmte Größe zugeschnitten und mit einer definierten Fläche auf polierte Edelstahlplatten geklebt. Die Platten werden eingesetzt und die Pflaster mit Gewichten von 0,5 kg Zugkraft beschwert. Dabei wird die Zeit gemessen, die benötigt wird, um die Pflaster von der Oberfläche abzuziehen (Gewichte fallen ab, bei Kontakt mit dem »Boden« stoppt die Zeitmessung, die Testdauer kann abgelesen werden). Die Hersteller der Pflaster spezifizieren gewöhnlich Zeiten von mindestens drei Minuten. Am ZL werden die Tests nach spätestens zwei Stunden abgebrochen.
Bislang ist jedoch keine der In-vitro-Messmethoden und auch nicht die Kombination der Ergebnisse mehrerer Methoden geeignet, eine Vorhersage der Hauthaftung unter realen Bedingungen abzuleiten. Sofern zulässig/zumutbar, werden deshalb zusätzlich Tests im Eigenversuch durchgeführt. Hierzu werden Pflaster entnommen, auf den Handrücken aufgebracht und rundum fest angedrückt. Wenn sich beim nachfolgenden Händewaschen unter fließendem Wasser weder Pflaster noch dessen Ränder anlösen, wird von einer ausreichenden Klebkraft ausgegangen. Verständlicherweise können Langzeitversuche vom Laborpersonal nicht durchgeführt werden.
Zur Untersuchung der Freisetzungsrate des Wirkstoffs existieren verschiedene Methoden im Europäischen beziehungsweise Amerikanischen Arzneibuch. Im ZL wird im Dissolutiontester die Wirkstofffreisetzung mit dem sogenannten »Paddle-over-disk«-Verfahren bestimmt. Die Testdauer liegt bei 24 Stunden, mit Gehaltsbestimmung in der Prüflösung nach 30 Minuten, 1, 4, 8 und 24 Stunden. Derartige Verfahren dienen in der Qualitätskontrolle zur Beurteilung der Chargenkonformität.
Für die transdermale Aufnahme ist aber nicht die Wirkstofffreisetzung, sondern vielmehr die Permeation des Wirkstoffs ausschlaggebend. Derartige Untersuchungen werden mit einer sogenannten Franz-Zelle durchgeführt (Diffusionszelle mit Membran, zum Beispiel tierische Häute). Ermittelt wird die je Flächeneinheit permeierte Wirkstoffmenge in Abhängigkeit von der Zeit. /
