Schnell freisetzende Lisinopril-10-mg-Tabletten im Vergleich |
 | 23.05.2011 14:06 Uhr |
Von Astrid Kaunzinger, Jan Hüsch, Sabrina Stenzel, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz / Das ZL hat 2010 eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Lisinopril-10-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 22 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.
Der Wirkstoff Lisinopril wird als ACE-Hemmer der zweiten Generation sowohl einzeln (Monotherapie), als auch innerhalb einer Kombinationstherapie mit Diuretika und/oder Calciumkanalblockern zur Therapie des Bluthochdrucks eingesetzt. Besonders in der Kombination mit Diuretika zeigt sich eine additive Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Weiterhin findet Lisinopril Anwendung bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz und zur kurzzeitigen Reinfarktprophylaxe (sechs Wochen) hämodynamisch stabiler Patienten. Aufgrund seiner nephroprotektiven Eigenschaften ist zusätzlich ein Einsatz bei Hypertonikern mit beginnender Nephropathie und Patienten mit Diabetes mellitus (Typ II) möglich.
Alle untersuchten Lisinopril-10-mg-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher.
Foto: ZL
Im Gegensatz zum Großteil der verfügbaren ACE-Hemmer ist Lisinopril, ebenso wie Captopril, kein Prodrug und benötigt somit keine enzymatische Aktivierung. Nach oraler Verabreichung werden maximale Plasmaspiegel nach circa sieben Stunden erreicht und der Wirkstoff, ohne metabolisiert zu werden, über den Urin ausgeschieden. Die mittlere Absorption beträgt etwa 25 Prozent. Typische Nebenwirkungen umfassen allergische Reaktionen der Haut (zum Beispiel Exantheme, Pruritus), angioneurotische Ödeme, einen trockenen Husten und Rhinitis. Diese werden mit einem Anstieg hochaktiver Mediatoren wie Bradykinin in Verbindung gebracht, deren Abbau infolge der ACE-Hemmung verringert wird.
Material und Methoden
In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.
Die Analytik wurde nach der Monographie für »Lisinopril Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 32) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur. 6.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte:
Gleichförmigkeit der Masse, Teilbarkeit, Gehalt, Reinheit, Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter Arzneiformen, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist
Gleichförmigkeit der Masse
Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph. Eur. 6.0, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelner Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoe festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten voll erfüllt.
Teilbarkeit
Gemäß Ph. Eur. 6.0 »Tabletten« wurden nach vorschriftsmäßiger Teilung von n = 30 Tabletten, 30 einzelne Teilstücke gewogen und anschließend die Standardabweichungen vom Durchschnittsgewicht bestimmt. Die Prüfung gilt als bestanden, wenn bei höchstens 1 der 30 gewogenen Teilstücke die Einzelmasse zwischen 15 und 25 Prozent von dem Mittelwert abweicht, aber bei keinem Teilstück > 25 Prozent. Alle Präparate erfüllten diese Anforderungen. Nicht in allen Gebrauchsinformationen wird explizit auf Teilbarkeit hingewiesen.
Gehaltsprüfung
Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Lisinopril Tablets« der USP 32 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde nach Probenaufarbeitung mittels Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) an C8-Material als stationärer Phase und einem binären Fließmittelgemisch mit Peakreagenz bei 40 °C gegenüber externem Standard quantifiziert. Mit isokratischer Elution wurde die Absorption der Proben im UV bei 215 nm gegenüber Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der betreffenden Monographie der USP 32 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 96,4 Prozent und 102,7 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (Tabelle 2).
Reinheitsprüfung
Die Untersuchung auf unbekannte Verunreinigungen wurde gemäß der USP 32 nach der Monographie für »Lisinopril Tablets«, Prüfpunkt »Related compounds« mittels HPLC bei 215 nm und 40 °C an C8 durchgeführt. In keinem der Präparate waren unbekannte Verunreinigungen außerhalb des zulässigen Grenzwertes von 2,0 Prozent nachweisbar (Berichtsgrenze ≥ 0,1 Prozent, Summe aller VU´s ³ 2,0 Prozent). Alle Präparate erfüllten die Anforderungen.
Gleichförmigkeit des Gehalts
Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Lisinopril Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 32) durchgeführt. Der Arzneistoff wurde nach Probenaufarbeitung mittels Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) an C8-Material als stationärer Phase bei einer Detektionswellenlänge von 215 nm quantifiziert. Bei isokratischer Elution wurde über externen Referenzstandard der Lisinoprilgehalt von n=10 Einzeldarreichungsformen ermittelt (Tabelle 2, angegeben ist der resultierende Mittelwert und AV nach Ph. Eur.). Die Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity, CU) wurde gemäß Ph. Eur. 2.9.40 über den Akzeptanzwert (Acceptance Value, AV) mit den Anforderungen aus der Tabelle 2.9.40-2 ausgewertet. Die Anforderungen der Prüfung »Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen« sind erfüllt, wenn der Akzeptanzwert der ersten zehn untersuchten Einheiten kleiner oder gleich L1 (= 15) ist. Alle Präparate erfüllten diese Anforderungen.
In-vitro-Freisetzung
Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Lisinopril Tablets« der USP 32 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in 0,1 M HCl mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 30 Minuten 80 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Lisinopril aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach der Probennahme mittels HPLC bei 215 nm Detektionswellenlänge an C8-Material als stationärer Phase. Nach 30 Minuten wurden hierbei mittlere Lisinoprilgehalte zwischen 93,9 und 101,7 Prozent der Deklaration bestimmt.
BCS
Gemäß den aktuellen FDA- und EU-BCS-Richtlinien wurde die Löslichkeit der höchsten therapeutischen Einzeldosis von Lisinopril (40 mg) in jeweils 250 ml Testmedium bei unterschiedlichen pH-Werten (1,0; 4,6; 6,8) durchgeführt. Die Inkubation erfolgte, zur Simulation der physiologischen Bedingungen im Magen und Dünndarm, über einen Zeitraum von einer (pH 1) beziehungsweise drei Stunden (pH 4,6 und 6,8). Lisinopril zeigte dabei eine vollständige Löslichkeit über den gesamten pH-Bereich.
In der Rubrik Originalia werden wissenschaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von zwei Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.
Zur Bestimmung der Permeabilität wurden Untersuchungen anhand des Caco-2-Modells mit der höchsten therapeutischen Einzeldosis von 40 mg durchgeführt. Dabei wurde der Anteil des transportierten Wirkstoffs sowohl in absorptiver (AB, apikal nach basolateral AB 37 °C, 4 °C) als auch sekretorischer Richtung (BA, basolateral nach apikal BA 37 °C), unter verschiedenen Bedingungen, über einen Verlauf von 75 Minuten bestimmt (Abnahmezeitpunkte nach jeweils 15 Minuten). Die ermittelten Werte lagen dabei unter dem Limit of Quantification (LOQ) von 0,75 µg/ml der validierten HPLC-Methode. Eine entsprechende Literaturrecherche bestätigt die Vermutung einer geringen Permeabilität. So beträgt die mittlere Absorption von Lisinopril nur etwa 25 Prozent (Schwankungsbreite zwischen den Patienten: 6 bis 60 Prozent; Dosisbereich 5 bis 80 mg), wobei maximale Plasmaspiegel innerhalb von sieben Stunden erreicht werden (1).
Auf der Basis der vollständigen Löslichkeit von Lisinopril im intestinalen Bereich und der schlechten Permeabilität im Caco-2 Modell ist Lisinopril der BCS-Klasse III (2, 3, 4) zuzuordnen, in der die Absorption der limitierende Faktor der Bioverfügbarkeit darstellt.
| Nummer | Handelsname | Pharmazeutischer Unternehmer/Mitvertrieb | Chargen-Nummer | Haltbarkeit |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Lisinopril Sandoz® 10 mg Tabletten | Sandoz Pharmaceuticals GmbH | AR2741 | 10/2013 |
| 2 | Lisinopril AL 10 mg | Aliud® Pharma GmbH | 94966 | 12/2012 |
| 3 | Lisinopril AbZ 10 mg Tabletten | AbZ-Pharma GmbH | J38171 | 10/2013 |
| 4 | Lisinopril Atid® 10 mg Tabletten | Dexcel ® Pharma GmbH | 10D115 | 03/2013 |
| 5 | Lisinopril Stada® 10 mg Tabletten | Stadapharm GmbH | 93149 | 07/2012 |
| 6 | Lisinopril 10 Heumann | Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG/norispharm GmbH/Heunet Pharma GmbH | B8490001 | 01/2014 |
| 7 | Lisinopril 10 mg AAA-Pharma Tabletten | AAA-Pharma GmbH | 0912103 | 11/2012 |
| 8 | Lisinopril-ratiopharm® 10 mg Tabletten | Ratiopharm GmbH | K10878 | 02/2014 |
| 9 | Lisinopril-corax® 10 mg Tabletten | corax pharma GmbH | 091003 | 09/2012 |
| 10 | Lisinopril-Actavis 10 mg Tabletten | Actavis Group PTC ehf./Actavis Deutschland GmbH & Co. KG | F18282 | 10/2012 |
| 11 | Lisinopril-Teva® 10 mg Tabletten | Teva Generics GmbH | 1005447 | 02/2012 |
| 12 | Lisinopril 10 – 1A Pharma® | 1A Pharma GmbH | AW3795 | 02/2015 |
| 13 | Lisinopril-Q® 10 mg Tabletten | Juta Pharma GmbH / Q-Pharm AG | F17369 | 06/2013 |
| 14 | Lisibeta® 10 mg Tabletten | Betapharm Arzneimittel GmbH | 1275015 | 03/2013 |
| 15 | Lisodura® 10 mg Tabletten | Mylan dura GmbH | 143004A | 09/2011 |
| 16 | Lisihexal® 10 mg Tabletten | Hexal AG | AW6388 | 09/2013 |
| 17 | Lisigamma® 10 mg Tabletten | Wörwag Pharma GmbH & Co. KG | 0910204 | 09/2012 |
| 18 | Lisi Lich® 10 mg Tabletten | Winthrop Arzneimittel GmbH | 2250303M | 10/2012 |
| 19 | Acerbon® 10 mg Tabletten | AstraZeneca GmbH | LJ03M1 | 08/2013 |
| 20 | Lisinopiril-CT 10 mg Tabletten | Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG | K11219 | 02/2014 |
| 21 | Lisi-Hennig® 10 mg Tabletten | Ct-Arzneimittel GmbH | 909010 | 07/2011 |
| 22 | Lisidigal® 10mg Tabletten | Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG | 090801 | 08/2012 |
Zusammenfassung und Hinweis
Alle untersuchten Lisinopril-10-mg-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 22 schnell freisetzenden Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.
Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es erfolgten keine Einsprüche.
| Nummer | Handelsname | Chargen-Nummer | Gehalt [Prozent] | Gleichförmigkeit des Gehalts [Prozent] | AV (Ph. Eur. 2.9.40) | Freisetzung nach 30 Minuten |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Lisinopril Sandoz® 10 mg Tabletten | AR2741 | 101.2 | 101.8 | 3.1 | 100.7 |
| 2 | Lisinopril AL 10 mg | 94966 | 101.0 | 102.0 | 3.3 | 100.7 |
| 3 | Lisinopril AbZ 10 mg Tabletten | J38171 | 97.9 | 99.2 | 3.0 | 96.8 |
| 4 | Lisinopril Atid® 10 mg Tabletten | 10D115 | 100.4 | 101.4 | 3.4 | 98.9 |
| 5 | Lisinopril Stada® 10 mg Tabletten | 93149 | 100.6 | 100.5 | 4.0 | 99.5 |
| 6 | Lisinopril 10 Heumann | B8490001 | 101.1 | 99.7 | 4.2 | 99.2 |
| 7 | Lisinopril 10 mg AAA-Pharma Tabletten | 0912103 | 101.6 | 102.3 | 5.4 | 101.5 |
| 8 | Lisinopril-ratiopharm® 10 mg Tabletten | K10878 | 99.6 | 99.1 | 2.4 | 98.2 |
| 9 | Lisinopril-corax® 10 mg Tabletten | 091003 | 99.3 | 98.5 | 2.0 | 98.7 |
| 10 | Lisinopril-Actavis 10 mg Tabletten | F18282 | 99.3 | 99.2 | 3.3 | 98.0 |
| 11 | Lisinopril-Teva® 10 mg Tabletten | 1005447 | 99.6 | 98.2 | 3.9 | 100.0 |
| 12 | Lisinopril 10 – 1A Pharma® | AW3795 | 100.6 | 98.9 | 3.0 | 101.2 |
| 13 | Lisinopril-Q® 10 mg Tabletten | F17369 | 99.1 | 97.9 | 5.7 | 97.2 |
| 14 | Lisibeta® 10 mg Tabletten | 1275015 | 99.3 | 98.2 | 4.8 | 97.6 |
| 15 | Lisodura® 10 mg Tabletten | 143004A | 101.0 | 99.7 | 4.1 | 101.0 |
| 16 | Lisihexal® 10 mg Tabletten | AW6388 | 99.6 | 98.2 | 5.3 | 97.6 |
| 17 | Lisigamma® 10 mg Tabletten | 0910204 | 101.2 | 100.2 | 3.7 | 99.5 |
| 18 | Lisi Lich® 10 mg Tabletten | 2250303M | 99.0 | 97.6 | 2.7 | 98.3 |
| 19 | Acerbon® 10 mg Tabletten | LJ03M1 | 98.6 | 97.5 | 2.6 | 96.8 |
| 20 | Lisinopiril-CT 10 mg Tabletten | K11219 | 101.0 | 100.1 | 3.4 | 101.1 |
| 21 | Lisi-Hennig® 10 mg Tabletten | 909010 | 96.4 | 98.6 | 12.2 | 93.9 |
| 22 | Lisidigal® 10 mg Tabletten | 090801 | 102.8 | 101.6 | 3.8 | 101.7 |
Abschließende Bemerkung des ZL
Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.
Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.
Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden. /
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Fachinformation (online, 04/2011), Lisinopril-CT Tabletten
https://aapspharmaceutica.com/inside/Focus_Gro[...]midonSA2.pdf (04/2011)
http://biocomp.health.unm.edu/events/Biocomputing@UNM2007/Presentations/Benet.pdf (04/2011)
Kontakt
Zentrallaboratorium der Deutschen Apotheker (ZL)
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn
