Die Seele wieder in Einklang bringen

Die Seele wieder in Einklang bringen

Von Claudia Borchard-Tuch

Etwa 800.000 Menschen in Deutschland sind an Schizophrenie erkrankt. Viele werden früh arbeitsunfähig und sind in ihrem sozialen Leben stark eingeschränkt. 10 bis 15 Prozent bringen sich um. Antipsychotika lindern das seelische Leiden, können aber meist nicht alle Probleme lösen.

Wörtlich übersetzt bedeutet das griechische Wort schizophren »Spaltung der Seele«. Der Psychiater Paul Eugen Bleuler führte den Begriff um 1908 ein. Der Patient erfährt zwei Wirklichkeiten: Eine reale, die auch Gesunde wahrnehmen, und eine zweite, in der er Dinge erfährt, die Gesunde nicht wahrnehmen und verstehen können (1). Volkswirtschaftlich gesehen ist die Schizophrenie die teuerste psychische Erkrankung überhaupt. Ihre Ursachen sind weitgehend unbekannt. Wissenschaftler gehen davon aus, dass eine in jedem Einzelfall andere, für den Betroffenen ungünstige Kombination hirnorganischer, sozialer, genetischer und anderer Bedingungen zum Ausbruch führt.

Aus der Erkenntnis, dass Schizophrenie-Patienten meist hochsensibel und verletzlich (vulnerabel) sind, entstand das sogenannte Vulnerabilitäts-Stress-Modell. Ist die Außenhaut der Seele, das »Nervenkostüm«, nicht besonders stabil, kann es zu einer ungünstigen psychischen Entwicklung kommen. Treffen mehrere strapaziöse Ereignisse wie beruflicher Stress, psychische Enttäuschung oder körperliche Erkrankung zusammen, wird die Belastbarkeitsgrenze rasch überschritten. Die schizophrene Psychose bricht aus (1).

Zwei oder mehr charakteristische Symptome für mindestens einen Monat, bei erfolgreicher Therapie auch kürzer: Wahn, Halluzinationen, desorganisierte Sprache, massiv desorganisiertes Verhalten oder katatone Symptome, Negativsymptome

Soziale oder berufliche Beeinträchtigung über einen längeren Zeitraum in einem oder mehreren Bereichen: Arbeit, zwischenmenschliche Beziehungen und Selbstständigkeit

Dauer: kontinuierliche Zeichen der Erkrankung mindestens sechs Wochen nachweisbar

Ausschluss von schizoaffektiven oder affektiven Störungen, drogeninduzierten Störungen oder medizinischen Krankheiten

Jeder Patient hat eine andere Ausprägung der Erkrankung. Dennoch lassen sich einige Charakteristika entdecken. Es gibt zwei Arten von Symptomen, die Plus- und die Minus-Symptome. »Plus« bedeutet, dass die Patienten etwas empfinden, das Außenstehende nicht erfahren können. Zum »normalen« Erleben kommt noch etwas hinzu, zum Beispiel Halluzinationen, Stimmenhören oder das Gefühl, von anderen gelenkt zu werden. »Minus« hingegen bedeutet ein Weniger im Vergleich zum Empfinden in gesunden Tagen. Wichtigstes Merkmal ist eine Verarmung des Gefühlslebens: Die Patienten fühlen sich leer, innerlich ausgebrannt und können sich nicht mehr richtig freuen. Sehr häufig besteht eine allgemeine Antriebsschwäche mit Energielosigkeit, fehlender Spontaneität, Rückzugsverhalten und Kontaktverarmung.

Dopaminhypothese als Basis

Die Vermutung, dass die Schizophrenie auf Fehlsteuerungen im Dopamin-Stoffwechsel beruhen könnte, hängt mit einer eher zufälligen Entdeckung vor rund fünfzig Jahren zusammen. Damals erkannten Mediziner, dass Wirkstoffe aus der Substanzklasse der Phenothiazine die Positivsymptomatik unterdrücken können. So entwickelte sich die Substanzgruppe der »klassischen Neuroleptika« (4).

Studien zeigten, dass diese Wirkstoffe Dopamin-2-Rezeptoren (D₂-Rezeptoren) blockieren. Dies führte zur »Dopaminhypothese«. Sie geht davon aus, dass bei Schizophrenie Dopamin in einigen wichtigen Hirnregionen im Übermaß ausgeschüttet wird. Dies betrifft etwa das limbische System, das Emotionen und Affekte steuert.

Forschungsarbeiten der letzten vierzig Jahre zeigten Stärken und Schwächen dieses Konzepts, auf dem der Einsatz der klassischen Neuroleptika beruht. Diese bekämpfen vor allem die Positivsymptomatik effektiv. Kranke, die praktisch keine Negativsymptome zeigen, können dank der Therapie weitgehend normal leben, das heißt ein normales Familienleben führen und erwerbstätig sein. In der Regel haben diese Patienten nur geringfügige Störungen im kognitiven Bereich, das heißt, dass Gedächtnis, Lernen oder Vorstellungsvermögen nur wenig eingeschränkt sind (7).

Doch bei vielen Patienten ist eine Behandlung nach dem klassischen Dopaminkonzept nicht ausreichend wirksam. Hier beginnt die Krankheit schleichend, wobei Negativsymptome dominieren. Die Erkrankten ziehen sich immer mehr vor Menschen zurück und leben oft jahrelang völlig für sich. Die kognitiven Funktionen sind erheblich betroffen (7).

Einige Wissenschaftler gehen davon aus, dass bei Schizophrenie nur in manchen Hirnregionen, etwa im limbischen System, ein Dopaminüberangebot vorliegt, während in anderen, beispielsweise im Stirnhirn, ein Mangel besteht. Die Neuronen dort tragen überwiegend nicht D₂-, sondern D₁-Rezeptoren. Neuere Forschungsarbeiten zeigten zudem, dass bei einer Schizophrenie neben Dopamin weitere neuronale Botenstoffe wie Serotonin oder Glutamat aus dem Gleichgewicht geraten sind.

Therapie auf mehreren Ebenen

In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Praxisleitlinien entwickelt, die zur Akut- und Langzeitbehandlung Stellung nehmen (5, 8). Die Langzeitbehandlung ist mehrdimensional orientiert. Medikamentöse, sozialtherapeutische (zum Beispiel unterstützendes Familienklima) oder psychotherapeutische Maßnahmen können dem Ausbruch einer Psychose entgegenwirken. Coping bezeichnet das Bewältigungsverhalten von Menschen mit chronischen Krankheiten und Behinderungen, und psychotherapeutische Coping-Strategien üben gezielt das Management von Alltagsproblemen. So kann unnötiger Stress vermieden und unvermeidlicher Stress besser bewältigt werden.

Einer schizophrenen Psychose geht oft eine lange Frühphase voraus, in der die Krankheit nicht erkannt und folglich nicht behandelt wird (Abbildung 2). Bricht eine akute Psychose aus, muss möglichst frühzeitig mit der Therapie begonnen werden. Nur eine konsequente Rezidivprophylaxe führt zu einer stabilen Remission. Zu den wichtigsten Behandlungsmaßnahmen zählen Neuroleptika.

Wichtige Voraussetzung einer wirksamen antipsychotischen Therapie ist eine hohe Compliance. Exakt definiert bedeutet Compliance die &#187Übereinstimmung der Einnahme mit der Verschreibung, wobei insbesondere Dosis, Zeitintervall und Behandlungsdauer berücksichtigt werden&#171 (3).

Der Apotheker kann die Therapietreue verbessern, indem er den Patienten bei der Anwendung der Medikamente unterstützt. Die Messung der Compliance wirkt sich regelmäßig positiv aus. Elektronische Patiententagebücher fordern den Patienten zu einem programmierbaren Zeitpunkt durch einen Klingelton auf, das Medikament einzunehmen und die Einnahme zu dokumentieren. Diese Tagebücher eignen sich insbesondere für psychisch Erkrankte. Auch eine vertrauensvolle Kommunikation zwischen Patient, Arzt und Apotheker und die Beantwortung aller Fragen erhöht die Therapiebereitschaft.

Bei der Abgabe von Neuroleptika kann der Apotheker dem Patienten wichtige Hinweise geben, beispielsweise die verordnete Dosis nicht eigenmächtig zu verändern, zu unterbrechen oder abzusetzen. Der Patient sollte wissen, dass er eine vergessene Dosis nicht am nächsten Tag nachholen darf. Da die meisten Neuroleptika die Wirkung von Alkohol verstärken, sollte man sie nicht zusammen mit Alkohol einnehmen und einen regelmäßigen oder hohen Alkoholkonsum vermeiden. Wichtig ist ein offenes Ohr: Wer aktiv zuhört, kann arzneimittelbezogene Probleme rechtzeitig erkennen und lösen.

Ohne Neuroleptika gehts kaum

Mit Einführung der Neuroleptika in die Behandlung schizophrener Psychosen zu Beginn der 1950er-Jahre konnten zum Teil langjährig hospitalisierte Patienten entlassen werden. Neuroleptika sind eine strukturell heterogene Gruppe von Psychopharmaka (Phenothiazine, Thioxanthene, Butyrophenone, Diphenylbutylpiperidine, Benzamide, Benzisoxazole, Dibenzipine) (6).

Klassische Neuroleptika (Prototyp: Haloperidol) unterdrücken fast nur die Plussymptome, das heißt sie verringern oder beseitigen psychomotorische Erregungszustände, Wahnbilder und Angst. Negativsymptome dagegen bleiben weitgehend bestehen. Dies führt dazu, dass sich der Zustand bei etwa 30 Prozent der Patienten nicht wesentlich bessert. Etwa die Hälfte spricht nur partiell an (4).

Die neueren »atypischen« Neuroleptika (Prototyp: Clozapin) bessern darüber hinaus die Minussymptome und kognitiven Defizite. Die Patienten fühlen sich meist rasch besser, Betreuung und Umgang mit ihnen werden wesentlich leichter. Auf diese Weise könnte sich auch die Medikamentencompliance, die unter ambulanten Bedingungen nur bis zu 50 Prozent beträgt, verbessern.

Alle Neuroleptika greifen in die synaptische Erregungsübertragung ein. Sie verdrängen Dopamin aus der Bindung an seine Rezeptoren und besetzen diese. Auf diese Weise unterdrücken sie die Wirkung des Neurotransmitters. Es handelt sich um einen kompetitiven Antagonismus. Bei den atypischen Neuroleptika kommt eine Blockade anderer Rezeptoren, insbesondere von Serotonin-Rezeptoren, hinzu.

Die Nebenwirkungen der Neuroleptika beruhen größtenteils darauf, dass D₂-Rezeptoren im menschlichen Gehirn nicht nur in den dopaminergen Systemen des limbischen Systems, die für die antipsychotische Wirkung der Arzneistoffe besonders bedeutend sind, eine wichtige Rolle spielen. Sie sind auch in die Signalübertragung weiterer Systeme eingebunden, die für die Steuerung der extrapyramidal-motorischen Bewegungen und für die Regulation der Prolaktinfreisetzung verantwortlich sind. Daraus resultieren zahlreiche unerwünschte Effekte.

Die Besetzung von D₂-Rezeptoren im Corpus striatum führt zu extrapyramidal-motorischen Störungen (EPS). Das Corpus striatum ist eine wichtige Schaltstelle im außerhalb der Pyramidenbahn gelegenen extrapyramidal-motorischen System im Gehirn, das die unwillkürliche Motorik kontrolliert. Es steht beispielsweise mit der im Mittelhirn gelegenen Substantia nigra in enger Verbindung. Sind D₂-Rezeptoren im Corpus striatum blockiert, gerät das nigrostriatale System (bestehend aus Substantia nigra und Corpus striatum) aus dem Gleichgewicht. Es kommt zu einer Störung des Bewegungsprogramms. Folge kann ein Parkinson-Syndrom mit Rigor (Tonuserhöhung der Muskulatur), Tremor (Zittern) und Akinese (Bewegungsarmut) sein. Es kommt zu Dystonien (fehlerhaften Spannungszuständen der Muskulatur) und Dyskinesien. Dies sind motorische Fehlfunktionen wie ruckartiges Herausstrecken der Zunge, Blickkrämpfe und Zucken der mimischen Muskulatur. Im Gegensatz zur akuten Dyskinesie sind Spätdyskinesien irreversibel.

Die vegetativen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf einer Hemmung des sympathischen und parasympathischen vegetativen Nervensystems.

Psychische unerwünschte Effekte sind Antriebslosigkeit und Depressionen. Neuroleptika können zudem zu metabolischen Störungen führen. Es kommt zu Gewichtszunahme, Störung der Glucosetoleranz und Hyperlipidämie. Möglicherweise induzieren sie einen Diabetes mellitus Typ 2. Es wurde nachgewiesen, dass das Risiko, eine metabolische Störung zu entwickeln, bei atypischen Neuroleptika wie Clozapin und Olanzapin deutlich höher liegt als bei den übrigen Antipsychotika (9).

Nur wenige Studien untersuchten bisher geschlechtsspezifische Unterschiede in der Verträglichkeit. Dabei ist das Geschlecht von hoher Bedeutung (14): Bei gleicher Dosis liegen die Blutspiegel bei Frauen höher. Weibliche Patienten haben häufiger Nebenwirkungen als männliche. Frauen entwickeln bereits unter einer niedrigeren Dosis Prolaktinerhöhungen als Männer. Die Folgen sind Amenorrhö, Galaktorrhö und eine diskrete Erhöhung des Brustkrebsrisikos.

Jahrelange Behandlung

Die Behandlung dauert relativ lang: etwa ein bis zwei Jahre bei Ersterkrankung und vier bis fünf Jahre bei rezidivierendem Verlauf. Gegebenfalls muss der Patient sein ganzes Leben lang Medikamente einnehmen. Das wirft die Frage nach einer Intervalltherapie auf. Psychotische Rückfälle kündigen sich meist durch Schlafstörungen, Nervosität, Unruhe oder depressive Verstimmung an. Daher entwarfen Ärzte das Konzept der neuroleptischen Frühintervention. Bei den ersten Anzeichen eines psychotischen Rückfalls werden Neuroleptika gegeben. Im psychosefreien Krankheitsintervall hingegen braucht der Patient keine Medikamente.

Verschiedene Studien zeigten jedoch, dass die Intervalltherapie schlechter als die konventionelle Erhaltungsbehandlung abschnitt. Es kam häufiger zu Rezidiven. Möglicherweise sind die »ersten Anzeichen« keine zuverlässigen Indikatoren für einen Rückfall. Manche Patienten sprechen zudem auf die Medikamente nur langsam an; sie benötigen somit einen kontinuierlichen neuroleptischen Schutz.

Eine niedrig dosierte Erhaltungsmedikation verhindert Rückfälle ebenso gut wie eine Standarddosierung (6), wobei weniger Nebenwirkungen auftreten. Die Niedrigdosierung wird daher heute weitgehend als Alternative anerkannt. Kombinationen mit mehreren Psychopharmaka sind grundsätzlich auf ein Minimum zu beschränken. Eine Reihe von Wechselwirkungen der Neuroleptika untereinander, mit anderen Psychopharmaka oder anderen Substanzen sind zu beachten. Regelmäßige Labor-, EKG- und EEG-Kontrollen sind unerlässlich.

Die meisten Patienten (etwa 80 Prozent der Ersterkrankten) sprechen in der Akutphase auf die antipsychotische Behandlung gut an. Probleme ergeben sich jedoch im Langzeitverlauf. Bei etwa 60 bis 70 Prozent der Patienten kommt es trotz Therapie zu Rückfällen, die zum Teil zu bleibenden Beeinträchtigungen führen. Sowohl der Krankheitsprozess selbst als auch das Absetzen der Medikamente können zu Schäden führen. Dass der Patient die Medikamente nicht mehr einnimmt, kann verschiedene Gründe haben. Entweder setzt er sie eigenmächtig ab (Non-Compliance) oder nach Rücksprache mit dem Arzt, der bei gutem und stabilem Verlauf nach einem bis fünf Jahren ein Absetzen vertreten kann.

Zweite Neuroleptika-Generation

Im Vergleich zu den klassischen haben atypische Neuroleptika viele Vorteile (10):

stärkere Wirkung auf das mesolimbische dopaminerge System,

erweitertes antipsychotisches Wirkspektrum, Wirksamkeit bei Non-Respondern,

weniger Katalepsie,

kaum oder wesentlich weniger extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen (alle, deutlich),

bessere Wirkung bei Negativsymptomatik (alle, mäßig).

Dies beruht vor allem darauf, dass atypische Neuroleptika im Gegensatz zu den klassischen auch andere Rezeptoren besetzen (12). Sie blockieren neben D₂- auch Serotonin-Rezeptoren (5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren vom Typ 2; 5-HT₂), und dies erhöht die nigrostriatale Dopaminfreisetzung.

Struktur und pharmakologische Eigenschaften der atypischen Neuroleptika sind recht unterschiedlich. Als Prototyp gilt Clozapin, ein Phenothiazin-Abkömmling. Es wird zu über 90 Prozent resorbiert, hat eine Bioverfügbarkeit von 50 bis 60 Prozent und eine Plasmahalbwertszeit von 8 bis 14, im Schnitt 12 Stunden. Die Elimination erfolgt vorwiegend renal. Clozapin wirkt häufig auch in Fällen, in denen klassische Neuroleptika nicht ausreichen, und ruft praktisch keine extrapyramidal-motorischen Störungen (EPS) hervor. Es wirkt wesentlich stärker an D₄- als an D₂-Rezeptoren und blockiert außerdem 5-HT₂- und andere Rezeptoren. Da aber häufiger als bei anderen Neuroleptika (0,8 Prozent) Agranulozytosen beschrieben wurden, sind regelmäßige Leukozytenkontrollen vorgeschrieben (4). Clozapin sollte nicht mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden, da dies das Agranulozytose-Risiko wahrscheinlich erhöht.

Chemisch verwandt mit Clozapin und in der klinischen Wirksamkeit ähnlich ist Olanzapin. Es wird gut resorbiert, unterliegt jedoch durch direkte Glucuronidierung und Oxidation einem ausgeprägten First-pass-Effekt. Bei hohen Dosen können Parkinsonsyndrome und Akathisie (Unfähigkeit ruhig zu sitzen) auftreten. Die Gefahr von Blutbildveränderungen ist deutlich geringer als bei Clozapin. Olanzapin darf nicht zusammen mit Arzneistoffen gegeben werden, die das QT-Intervall im EKG verlängern (wie Ziprasidon). Medikamente, die die Krampfschwelle herabsetzen, sollten nicht oder nur mit größter Vorsicht zeitgleich verwendet werden, da Olanzapin ebenfalls epileptogen wirkt. Trizyklische Atypika mit ähnlichen Eigenschaften sind Quetiapin und Zotepin.

Das Benzamid-Derivat Sulpirid wirkt nahezu ausschließlich an D₂-Rezeptoren. Es wird überwiegend renal ausgeschieden; seine Halbwertszeit liegt bei 5,5 Stunden. Sulpirid wirkt sowohl neuroleptisch als auch antidepressiv sowie nicht sedierend, sondern antriebssteigernd und stimmungsaufhellend. Die unterschiedliche Wirkung in Abhängigkeit von der Dosierung wird dadurch erklärt, dass Sulpirid in niedriger Dosis vor allem präsynaptische Dopaminrezeptoren blockiert und damit die Freisetzung des Botenstoffs steigert, in hoher Dosierung dagegen prä- und postsynaptische Rezeptoren hemmt. Es erhöht die sedierende Wirkung zentraldämpfender Arzneimittel und verstärkt zugleich die stimulierende Wirkung von Appetitzüglern und Asthmamitteln. Zudem vermindert es die Wirkung von Antihypertonika, sodass es zu einem krisenhaften Blutdruckanstieg kommen kann.

Eine ähnliche Substanz ist Amisulprid, das praktisch nur D₂- (und D₃-) Rezeptoren hemmt. Insbesondere die Besserung der Minussymptomatik ist gut belegt. Es wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, seine Halbwertszeit liegt bei 15 Stunden. Auch führt es (im Gegensatz zu anderen atypischen Neuroleptika) kaum zu einer Gewichtszunahme. Jedoch steigen die Prolaktinspiegel deutlich an. Amisulprid verstärkt die Wirkung von Alkohol und zentraldämpfenden Pharmaka. In Kombination mit Amisulprid können verschiedene Arzneimittel, beispielsweise Antiarrhythmika der Klassen I und III, schwere Herzrhythmusstörungen auslösen.

Risperidon ist ein wirksamer 5-HT₂-Antagonist. Seine Affinität zu D₂-Rezeptoren ist etwa zehnfach niedriger. Nach peroraler Gabe wird es gut resorbiert; maximale Plasmaspiegel sind innerhalb von zwei Stunden erreicht. Es wird über das Cytochrom-P450-System in der Leber rasch zu seinem Hauptmetaboliten 9-Hydroxyrisperidon (Paliperidon) metabolisiert. Dieser Metabolit hat ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie die Ausgangssubstanz und wurde kürzlich als neuer Arzneistoff in einer osmotisch kontrollierten oralen Darreichungsform (OROS) zur einmal täglichen Einnahme auf den Markt gebracht. EPS treten bei normaler Risperidon-Dosierung relativ selten, bei höheren Dosen dagegen fast so oft wie bei klassischen Neuroleptika auf. Häufig werden Schlaflosigkeit, Angstzustände und Kopfschmerzen beobachtet. Zudem erhöht Risperidon den Prolaktinspiegel. Wechselwirkungen bestehen grundsätzlich mit allen Substanzen, die auf das ZNS einwirken.

Ziprasidon ähnelt in seinen neuroleptischen Eigenschaften dem Risperidon. Es hemmt zusätzlich zu seiner D₂-Rezeptor-blockierenden Wirkung die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt. Ziprasidon wirkt in unveränderter Form, seine Metaboliten sind weitgehend inaktiv. Die Substanz wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt; die mittlere Halbwertszeit beträgt 7 Stunden.

Sertindol blockiert sowohl 5-HT₂- als auch D₂-Rezeptoren. Da es die QT-Zeit verlängern kann, wurde es vorübergehend vom Markt genommen und ist erst seit Kurzem wieder verschreibbar (4). Es darf nicht zusammen mit Arzneistoffen gegeben werden, die das QT-Intervall im EKG verlängern. Nach peroraler Verabreichung sind maximale Plasmaspiegel nach etwa 10 Stunden erreicht. Sertindol wird hauptsächlich in der Leber abgebaut, und zwar über CYP2D6 und eine noch nicht exakt bestimmte CYP3A-Isoform (vermutlich 3A4). Die Plasmahalbwertszeit beträgt 55 bis 90 Stunden.

Aripiprazol unterscheidet sich von den bisher beschriebenen atypischen Neuroleptika dadurch, dass es an D₂-Rezeptoren als Partialagonist/-antagonist wirkt. Dies erklärt, warum Aripiprazol bei Schizophrenen im mesolimbischen System infolge des hohen dopaminergen Tonus als D₂-Antagonist, im mesocortikalen System dagegen wegen der verminderten dopaminergen Aktivität als partieller Agonist wirkt. Daher ruft es nur selten eine Gewichtszunahme hervor. Außerdem ist es ein wirksamer 5-HT₂-Antagonist und hat kaum/keine anticholinergen Nebenwirkungen. Der Wirkstoff wird nach peroraler Gabe gut resorbiert und intensiv in der Leber über die CYP-Enzyme 3A4 und 2D6 verstoffwechselt. Daraus können erhebliche Wechselwirkungen resultieren. Wird Aripiprazol gemeinsam mit CYP2D6-Hemmstoffen, zum Beispiel Chinidin, Fluoxetin oder Paroxetin, gegeben, muss die Dosis etwa halbiert werden. Gleiches gilt für Ketoconazol oder HIV-Protease-Inhibitoren, die CYP3A4 blockieren. Bei der Einnahme von 3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut muss die Dosis erhöht bis verdoppelt werden (13).

Atypische Neuroleptika stehen (je nach Wirkstoff) als Tabletten, Kapseln, Hartkapseln, Schmelztabletten oder Injektionslösung zur Verfügung. Eine Übersicht über Hauptnebenwirkungen, die auch die Auswahl des individuell günstigsten Arzneistoffs leiten können, zeigt die folgende Tabelle.

Neuer Hoffnungsträger Glutamat

Erst seit Kurzem befassen sich unabhängige klinische Psychopharmakologen und wenige pharmazeutische Firmen mit Therapien, die auf der Modifikation des Glutamatstoffwechsels beruhen. Dopamin hat nur in begrenzten Gehirnregionen große Bedeutung, Glutamat aber praktisch überall.

Bereits in den 1960er-Jahren fiel auf, dass die Designerdroge Phencyclidin (PCP, »Angel Dust«) schizophrenieähnliche Störungen hervorruft. Gleiches gilt für das Narkosemittel Ketamin. Man konnte nachweisen, dass beide Substanzen die Signalübertragung durch Glutamat, einen aktivierenden Neurotransmitter im menschlichen Gehirn, hemmen. PCP und Ketamin blockieren den glutaminergen N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptor, der für Gehirnentwicklung, Lernen, Gedächtnis und die neuronale Informationsverarbeitung essenziell ist (7).

Dieser Rezeptortyp ist auch an der Regulation der Dopaminfreigabe beteiligt. Wird er blockiert, verändern sich die Dopaminmuster wie bei Schizophrenie: Überangebot des Botenstoffs im limbischen System, Mangel im Stirnhirn. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass die negativen und kognitiven Symptome einer Schizophrenie direkt durch Störungen des NMDA-Rezeptors verursacht werden.

Im gesunden Gehirn verstärken NMDA-Rezeptoren selektiv neuronale Signale. In der Folge ist das Gehirn in der Lage, bestimmte Informationen zu beachten oder stärker zu beachten und andere zu ignorieren. Gesunde Menschen reagieren zum Beispiel auf seltene Geräusche stärker als auf oft gehörte. Auch achten sie mehr auf Töne in ihrer Umgebung als auf solche, die sie beim Sprechen selbst erzeugen. Beides ist bei Schizophrenen anders. Anscheinend funktioniert bei ihnen die Filterung nicht richtig.

Bisher ist nicht bekannt, warum die NMDA-Rezeptoraktivität bei Schizophrenie vermindert ist. Zwar wiesen Studien darauf hin, dass Kranke tatsächlich weniger NMDA-Rezeptoren besitzen, doch scheinen die entsprechenden Gene intakt zu sein. Es wird vermutet, dass die Glutamatfreisetzung unzureichend ist oder dass sich Substanzen anreichern, die den Rezeptor blockieren. Möglicherweise trifft beides zu. So wiesen Gehirne verstorbener Patienten sowohl reduzierte Glutamatspiegel als auch erhöhte Konzentrationen von zwei Substanzen auf, die die Aktivität von NMDA-Rezeptoren beeinträchtigen: N-Acetylaspartylglutamat (NAAG) und Kynurensäure. Auch Homocystein blockiert NMDA-Rezeptoren. Der Blutspiegel dieser Verbindung ist bei Schizophrenie erhöht.

Diese Erkenntnisse und vorläufige Studien wecken Hoffnungen, dass Substanzen, die die NMDA-Rezeptoren stimulieren, auch schwer therapierbaren Patienten helfen könnten. Bei Erkrankten, die zu ihrer normalen Medikation die Aminosäuren Glycin und D-Serin erhielten, gingen die kognitiven und negativen Symptome um 30 bis 40 Prozent zurück. Auch die Positivsymptomatik nahm ab. Ähnliches geschah durch das Tuberkulosemittel D-Cycloserin. Erforscht werden zudem Stoffe, die eine andere Klasse von Glutamatrezeptoren aktivieren: die &#945-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure-Rezeptoren (AMPA-Rezeptoren), die mit NMDA-Rezeptoren zusammenwirken. Ferner wird überlegt, den Abbau von Glycin oder D-Serin im Gehirn zu hemmen.

Alle Forschungen verfolgen letztlich ein Ziel: dem einzelnen Kranken eine auf sein Gehirn abgestimmte, möglichst wirksame und nebenwirkungsarme Therapie zu bieten.

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Bäuml, J., Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis. Ein Ratgeber für Patienten und Angehörige. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 2004.

Bondy, B., Das Krankheitsbild der Schizophrenie. Pharm. uns. Z. 31, Nr. 6 (2002) 530-536.

Daniels, R., Compliance messen und verbessern. Pharm. Ztg. 150, Nr. 9 (2005) 20-25.

Fleischhacker, W. W., Hummer, M., Pharmakotherapie der Schizophrenie. Nervenarzt 77, Nr. 2 (2006) 77-98.

Gaebel, W., et al., Behandlungsleitlinie Schizophrenie. In: S3 Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie. Hrsg. Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN). Steinkopf Verlag, Darmstadt 2005.

Gaebel, W., Strategien der pharmakologischen Langzeitbehandlung schizophrener Störungen. Fortschr. Neurol. Psychiat. 69, Sonderheft 2 (2001) 113-119.

Javitt, D. C., Coyle J. T., Wenn Hirnsignale verrückt spielen. Spektrum der Wissenschaft Nr. 12 (2004) 62-68.

Katschnig, H., et al., 4 x 8 Empfehlungen zur Behandlung von Schizophrenie. edition pro mente, Linz 2002.

Lambert, M., Fleischhacker, W. W., Naber, D., Psychopharmakotherapie der Schizophrenie. In: Vorderholzer, U., Hohagen, F. (Hrsg.), Therapie psychischer Erkrankungen, State of the Art. 2. Aufl., Urban & Fischer 2006, S. 55-79.

Müller , W. E., Wirkungsmechanismen der atypischen Neuroleptika. Pharm. uns. Z. 31, Nr. 6 (2002) 537-544.

Müller, N., Riedel, M., Therapie mit atypischen Neuroleptika. Pharm. uns. Z. 31, Nr. 6 (2002) 558-564.

Mutschler, E., et al., Mutschler Arzneimittelwirkungen kompakt. Wiss. Verlagsges. Stuttgart 2005.

Pharmazeutische Zeitung, http://pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=115&type=0, 2007.

Rädler, T. J., Naber, D., Schizophrenie bei Frauen. Spätere Manifestation, günstigerer Verlauf. MMW-Fortschr. Med. Nr. 24 (2007) 32-34.

Maurer, K., Häfner, H., Erste Signale einer Psychose richtig deuten. MMW-Fortschr. Med. Nr. 13 (2007) 36-38.

Claudia Borchard-Tuch studierte Medizin an der Universität Düsseldorf, erhielt 1982 die Approbation und schloss ein Jahr später ihre Promotion ab. Nach einer Tätigkeit als Assistenzärztin studierte sie Informatik an der Fernuniversität Hagen und schloss mit dem Diplom ab. Seit 1983 ist Dr. Borchard-Tuch freiberuflich tätig als Fachjournalistin und bearbeitet naturwissenschaftliche und medizinische Themen für Fachzeitschriften und große Zeitungen. Zudem verfasst sie wissenschaftliche Publikationen für die Pharmaindustrie und ist Autorin mehrerer Bücher.

Dr. med. Claudia Borchard-Tuch

Forsthofweg 9

86441 Zusmarshausen

E-Mail: claudia.borchard-tuch(at)a-city.de

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