Nahrungsergänzungsmittel mit Ginkgo unter der Lupe

Von Mona Tawab, Meike Krzywon und Manfred Schubert-Zsilavecz / In Ergänzung zu seiner bereits veröffentlichten Studie zu Ginkgo-haltigen Teeprodukten hat das ZL nun diverse aktuell angebotene NEM untersucht. Im Fokus standen hierbei der Vergleich der Zusammensetzung der in NEM verwendeten Extrakte und mögliche Hinweise auf Veränderungen der natürlichen Extraktzusammensetzung. Was kam dabei heraus?

Die Statistiken lassen keinen Zweifel: Die Deutschen werden immer älter und damit steigt auch das Risiko eines chronischen, progredient verlaufenden Verlustes der Gedächtnisleistung. Aufgrund der demografischen Entwicklung wird damit gerechnet, dass die Zahl der in Deutschland lebenden Demenz-Erkrankten von derzeit circa 1 Million auf über 2,5 Millionen bis ins Jahr 2050 ansteigen könnte (1).

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Für derart charakterisierte und spezifizierte Extrakte sind laut der Positivmonographie der Kommission E (7) und weiteren Studien pharmakologische Wirkungen für die symptomatische Behandlung von Hirnleistungsstörungen nachgewiesen, darunter Neuroprotektion, Erhöhung des zerebralen Blutflusses, Verringerung der Viskosität des Blutes, Beeinflussung von Neuro­transmittersystemen und Verringerung der Belastung mit reaktiven Sauerstoffspezies (8, 9).

Eine positive Beurteilung erfuhr der gereinigte und quantifizierte Ginkgo- Trockenextrakt EGb 761 jüngst auch im Abschlussbericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). So kommt das IQWiG zum Schluss, dass Patienten mit Alzheimer-Demenz von einer Therapie mit Ginkgo-Extrakt EGb 761 profitieren können, wenn der Extrakt in einer Dosierung von 240 mg täglich eingenommen wird (1, 10).

Für die Zulassung von Ginkgo-Präparaten als Arzneimittel dürfen nur qualitativ hochwertige, arzneibuchkonforme Trockenextrakte aus Ginkgo-Blättern verwendet werden. So müssen die quantifizierten Trockenextrakte in Bezug auf Inhaltsstoffe und Reinheit eine gleichbleibende Qualität und quantitative Zusammensetzung gemäß den Spezifikationen des Arzneibuches aufweisen. In der aktuellen Roten Liste sind zahlreiche phytotherapeutische Monopräparate mit arzneibuchkonformen Ginkgo-Spezialextrakten aufgelistet. Doch neben diesen qualitativ hochwertigen Ginkgo-Präparaten in der Apotheke wird eine wachsende Anzahl von qualitativ unspezifizierten und mangelhaft deklarierten Produkten unter der Sammelbezeichnung »Ginkgo« via Internet, aber auch in Drogerien und Reformhäusern angeboten. Dem Verbraucher fällt es bei dem völlig intransparenten Angebot zunehmend schwerer, die Spreu vom Weizen zu trennen. Vor diesem Hintergrund hat das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker, in Ergänzung zu seinen bereits veröffentlichten Studien zu im Internet angebotenen Kapselprodukten, die Ginkgoblattpulver enthalten (11), und zu Ginkgo-haltigen Teeprodukten (12, 13), diverse aktuell angebotene Nahrungsergänzungsmittel (NEM) untersucht. Zum Vergleich wurden zusätzlich zu Mustern von unbehandelten Ginkgoblättern auch arzneilich verwendete Ginkgo-Trockenextrakte mitgeführt.

Bei drei der vier untersuchten quantifizierten Trockenextrakte bewegt sich der Q/(K+I)-Quotient im Bereich von 0,90 bis 0,92. Lediglich bei einem der untersuchten Extrakte liegt der Q/(K+I)-Quotient außerhalb der für Ginkgoflavone charakteristischen Spanne von 0,8 bis 1,2. Der Wert von 0,74 wird daher als grenzwertig beurteilt. Wie zu erwarten, liegen die Werte der Ginkgolsäuren in den untersuchten Ginkgoextrakten unter 5 ppm und entsprechen somit der Spezifikation. Lediglich bei einem Ginkgotrockenextrakt wurde ein grenzwertiger Gehalt von knapp über 5  ppm Ginkgolsäuren festgestellt.

Ginkgo-haltige Nahrungsergänzungsmittel: Die untersuchten Ginkgo-haltigen NEM variieren bezüglich der verwendeten Hilfsstoffe, Dosierungen und Kombinationen mit anderen Zusatzstoffen. Dies erschwert die Validierung der Analytik innerhalb einer Reihenuntersuchung. Doch für ein analytisches Screening, mit dem Ziel Ähnlichkeiten und Abweichungen zu den pharmazeutisch verwendeten Ginkgoextrakten zu erkennen, ist die Analytik auf jeden Fall geeignet, das heißt sehr gut sensitiv.

Auf Basis dieser Ergebnisse können die untersuchten NEM-Produkte zunächst hinsichtlich ihres Flavonmusters zwei Gruppen zugeordnet werden. In Tabelle 2 werden jene NEM-Produkte aufgeführt, bei denen die Ermittlung des Quercetin und Kämpferol/Isorhamnetin Quotienten ein ginkgotypisches Flavonglykosid-Spektrum gezeigt hat. Hierbei ist der Wert für das Produkt Ginkgo Aktiv (Bakanasan) grenzwertig.

*) Der Gesamtflavongehalt kann von der Summe der drei aufgeführten Flavonwerte geringfügig abweichen, da gemäß Ph. Eur. auch die zwischen Quercetin und Isorhamnetin liegenden Nebenpeaks bei der Gesamtberechnung des Gesamtflavongehalts zu berücksichtigen sind.

Demhingegen werden in Tabelle 3 jene NEM-Produkte ausgewiesen, bei denen die Untersuchungen eine von den nativen Ginkgoflavonglykosiden deutlich abweichende Aglykonverteilung ergeben hat.

*) Der Gesamtflavongehalt kann von der Summe der drei aufgeführten Flavonwerte geringfügig abweichen, da gemäß Ph. Eur. auch die zwischen Quercetin und Isorhamnetin liegenden Nebenpeaks bei der Gesamtberechnung des Gesamtflavongehalts zu berücksichtigen sind.

Die NEMs »MemoAgil« (Biovital), und »Gedächtnis plus« (Taxofit) konnten nur schwer analysiert werden, da durch das in beiden Produkten enthaltene Kupfer die Analytik der Flavonglykoside bei der Hydrolyse empfindlich gestört wurde.

Führt man allerdings die chromatographische Analyse direkt mit HPLC ohne vorangegangene Hydrolyse mittels Salzsäure durch, so ist Quercetin in auffällig hohen unnatürlichen Mengen durchaus nachweisbar.

Die in Tabelle 3 festgestellten wesentlich höheren Q/(K+I)-Quotienten von 1,8 bis 7,7 sind auf einen für Ginkgoextrakte untypisch hohen Quercetinanteil zurückzuführen. Dies deutet auf die Zugabe von Quercetin oder auch Rutin, entweder als Reinsubstanzen oder als Konzentrate, hin. So zeigt beispielsweise die chromatographische Analyse der »Ginkgo biloba 240« Kapseln ohne vorangegangene Hydrolyse mit Salzsäure einen sehr ausgeprägten Peak bei einer Retentionszeit von 7,04 Minuten, was auf die Anwesenheit sehr hoher Mengen von Rutin hindeutet. Es sei in diesem Zusammenhang angemerkt, dass sich Rutin als Glykosid des Quercetins nur durch ein zusätzliches Disaccharid von dem letzteren unterscheidet. Im Rahmen der Probenaufbereitung nach Arzneibuch wird durch die Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure das Rutin als Glykosid gespalten und letztendlich in Form von Quercetin bestimmt.

Eine Besonderheit bei Zusatz von reinem Quercetin ist, dass wegen des Molmassenfaktors von 2,514 durch die Zumischung von nur einem Teil Quercetin im Extrakt das Vorhandensein einer zweieinhalbfachen Menge an Ginkgoflavonglykosiden im Extrakt »vorgetäuscht wird«! Bei Manipulation mit Rutin entsprechen die analytisch gefundenen Mengen annähernd den zugesetzten Mengen.

Das Zumischen von reinem Quercetin, Rutin oder auch von Flavon-Konzentraten aus anderen Quellen (zum Beispiel aus Früchten des Schnurbaumes) in Ginkgoextrakten führt rechtlich zu einem jeweils »der Art nach« anderen Wirkstoff beziehungsweise Zusatzstoff. Die undifferenzierte Bezeichnung eines nicht ausschließlich aus Ginkgoblättern gewonnenen (veränderten) Stoffgemisches als »Ginkgo« oder »Ginkgoextrakt« erscheint daher rechtlich in jedem Fall als höchst problematisch.

In Tabelle 4 werden die weiteren Ergebnisse unserer Analysen zusammenfassend dargestellt. Aus vorstehenden Gründen wird dabei zur Differenzierung der Extrakte in den betreffenden Spalten zwischen »native Ginkgoflavone« (Ginkgoflavone offensichtlich natürlicher Genese) und »Flavongemisch« (wahrscheinlich unter Zusatz anderer Substanzen verändertes Flavonmuster) unterschieden.

*) Störung der Analytik durch Kupfer, siehe Text

Aus den Untersuchungsergebnissen lässt sich ferner erkennen, dass bis auf die Ausnahmen »Ginkgo Aktiv« (bakanasan) und »Ginkgo Tabletten« (Zirkulin) die in die Untersuchung einbezogenen NEM-Produkte mit Ginkgoextrakten ausgestattet sind, die sich quantitativ mehr oder weniger an den Gehalten an Flavonen, Terpenlaktonen und Ginkgolsäuren orientieren, wie sie für arzneilich verwendete Ginkgoextrakte von den Arzneibüchern vorgegeben sind. Allerdings lässt sich insbesondere wegen der Manipulationsproblematik der Flavongemische eine weitergehende Bewertung der Untersuchungsergebnisse nicht vornehmen.

Diskussion und Beurteilung

Zur Herstellung von arzneibuchkonformen Ginkgotrockenextrakten werden die getrockneten und zerkleinerten Blätter von Ginkgo biloba unter Verwendung von Aceton 60 Prozent (m/m) oder eines anderen geeigneten organischen Lösungsmittels (Ph. Eur.) und mehrstufiger Extraktionsverfahren extrahiert. Das Verhältnis von Droge zu Extrakt beträgt hierbei 35 bis 67 zu 1. Demnach werden im Durchschnitt 50 kg getrocknete Ginkgoblätter zur Herstellung eines Kilogramms eines pharmakologisch wirksamen Extrakts benötigt. Es wundert daher nicht, dass diese durch ein aufwendiges, mehrstufiges Verfahren herzustellenden Ginkgoextrakte auch ihren Preis haben. Um Kosten zu sparen, aber trotzdem der wissenschaftlich umfassend auf Wirksamkeit, aber insbesondere auch auf Sicherheit untersuchten standardisierten/quantifizierten Extraktzusammensetzung Rechnung zu tragen, gehen anscheinend manche Extrakthersteller und Hersteller von NEMs (zum Beispiel in den USA und Asien) dazu über, sogenannte »gespikte« oder anderweitig manipulierte Ginkgoextrakte zu verwenden. So wurde in zahlreichen als standardisiert deklarierten amerikanischen Ginkgo-NEMs in erster Linie das billige, aus Buchweizen extrahierte Flavonglykosid Rutin beigemengt, um einem Gesamtflavonglykosidgehalt von 24 Prozent zu erzielen (14). Da aber Rutin bei der Gehaltsbestimmung nach Hydrolyse das Aglykon Quercetin bildet, wird dadurch nicht auch gleichzeitig der Kämpferol- oder Isorhamnetingehalt beeinflusst, was letztendlich zu einem unverhältnismäßig hohen Quercetinanteil führt. Vor diesem Hintergrund kann ein in dieser Studie festgestellter Q/(K+I)-Quotient > 1,2 ein deutlicher Hinweis auf eine Beimischung von zum Beispiel Rutin/Quercetin aus anderer Quelle sein. Da derartige Manipulationen aufgrund des veränderten Q/(K+I)-Quotienten sehr leicht zu identifizieren sind, werden anscheinend in zunehmendem Maße auch die Früchte des Sophora-japonica-Baumes (FS) verwendet, um den Q/(K+I)-Quotienten zu manipulieren. Die FS-Früchte enthalten im Vergleich zu Ginkgoblättern einen bis zu zehnfach höheren Kämpferolanteil bei einem niedrigeren Quercetingehalt (20). Vor diesem Hintergrund sind FS-Früchtekonzentrate »ideal geeignet« und werden deshalb auch verwendet (14), um qualitativ minderwertige Ginkgoextrakte durch Veränderung des Q/(K+I)-Quotienten potenter und hochwertiger erscheinen zu lassen. FS-Früchtekonzentrate können ebenso dazu verwendet werden, um einen Rutin-beigemengten Ginkgoextrakt durch Erhöhung des Kämpferolgehalts wieder zu einem scheinbar »natürlichen« Q/(K+I)-Quotient zu verhelfen. Bedauerlicherweise lagen uns für diese Studie nur die Blüten und ein Blätterextrakt, nicht aber die Früchte des Sophora-japonica-Baumes vor.

Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass die Mehrzahl der untersuchten NEM-Produkte Ginkgoextrakte enthält, bei denen ein begründeter Verdacht auf die Zugabe von Quercetin, Rutin oder Flavonkonzentraten aus anderen Quellen besteht. / 

1. T. Winckler. Patienten profitieren von der Therapie. Abschlussbericht des IQWIG zu Ginkgo biloba. Pharm. Unserer Zeit, 2009, 38(5), 454-460.
2. Monographie Eingestellter Ginkgotrockenextrakt, DAB 2003.
3. Monographie Quantifizierter, raffinierter Ginkgotrockenextrakt, Ph.Eur. 6.1/1827 S. 4611
4. B. Ahlemeyer, D. Selke, C. Schaper, S. Klumpp, J. Krieglstein, Ginkgolic acid induce neuronal death and activate protein phosphatase type-2C. Eur. J. Pharmacol. 2001,430, 1-7.
5. G. Baron-Ruppert, N.P. Luepke. Evidence for toxic effects of alkylphenols from Ginkgo biloba in the hen’s egg test (HET). Phytomedicine, 2001, 8, 133-138.
6. Monographie Powdered Ginkgo Extract, USP 32, S. 1019.
7. Monographie der Kommission E, Bundes-Anzeiger, 1994, 133.
8. W.E. Müller, R. Abdel-Kader, C.J. Fehske, K. Leuner. Grundlagen der therapeutischen Anwendung von EGb 761^®. Pharm. Unserer Zeit, 2009, 38(5), 408-416.
9. S. Kasper, D. Winkler, A. Kutzelnigg. Wirksamkeit und Sicherheit belegt: Stellenwert von Ginkgo-biloba-Extrakt bei Demenzerkrankungen. Pharm. Unserer Zeit, 2009, 38(5), 424-430.
10. www.iqwig.de/download/A05-19B_Abschlussbericht_Ginkgohaltige_Praeparate_bei_Alzheimer_Demenz.pdf
11. J. Meins, M. Ihrig, M. Schubert-Zsialvecz. Ginkgo-Produkte aus dem Internethandel? Dtsch. Apo. Ztg., 2005, 145(44), 5858-5859.
12. M. Krzywon, M. Tawab, M. Schubert-Zsilavecz. Ginkgohaltige Teepräparate nicht ohne Risiko. Pharm. Ttg., 2008, 46(153), 28-32.
13. M. Krzywon, M. Tawab, M. Schubert-Zsilavecz. Ginkgohaltige Teepräparate nicht ohne Risiko. Dtsch. Apo. Ztg., 2008, 148(46), 5158-5161.
14. W. Obermeyer. Economically motivated adulteration in the diatary supplement market place. Public Meeting on Economically Motivated Adulteration, May 1, 2009, FDA, Paint Branch Parkway (Vortrag) www.fda.gov/NewsEvents/MeetingsConferencesWorkshops/ucm163619.htm
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20. X. He, L. Xiong, Ethical Naturals Inc. PhytoReport #4, Ginkgo Adulteration & Identification
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Für die Verfasser:

Dr. Mona Tawab

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn

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