Pharmazeutische Bedenken bei Phenprocoumon? |
 | 13.04.2010 15:36 Uhr |
Von Nina Griese, Ralf Goebel und Martin Schulz / In bestimmten Situationen sollte der Austausch durch ein rabattbegünstigtes Arzneimittel vor dem Hintergrund pharmazeutischer Bedenken kritisch überprüft werden. Eine solche Situation liegt bei der Abgabe von Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite wie Vitamin-K-Antagonisten vor. Was sollte das pharmazeutische Personal wissen?
Der Austausch eines verordneten Arzneimittels mit geringer therapeutischer Breite durch ein Rabattarzneimittel kann aus verschiedenen Gründen problematisch sein. Verwechslungen oder Non-Compliance aufgrund des Austausches sind hier besonders risikoreich. Bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite können außerdem die akzeptierten Abweichungen der Bioverfügbarkeit zwischen Original und Generikum in Einzelfällen klinisch relevant sein. Üblicherweise besitzen Generika eine bezugnehmende Arzneimittelzulassung. Dies bedeutet, dass vom Zulassungsinhaber der Nachweis der Bioäquivalenz, in der Regel mit dem Originalprodukt des Erstanbieters, erbracht wurde (1). Bei bioäquivalenten Arzneimitteln wird davon ausgegangen, dass ein Austausch zwischen beiden Arzneimitteln ohne Gefahr für den Patienten stattfinden kann. Bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite sind in Einzelfällen Probleme aber nicht auszuschließen.
Vitamin-K-Antagonisten gehören zu den Arzneistoffen mit einer geringen therapeutischen Breite. Eine Wirkungsverminderung erhöht das Thromboembolierisiko, wohingegen eine Wirkungsverstärkung das Blutungsrisiko erhöht. In Deutschland nehmen circa 500 000 Menschen aufgrund unterschiedlicher Erkrankungen Antikoagulanzien ein. Vitamin-K-Antagonisten sind die wichtigsten ambulant angewendeten Antikoagulanzien zur Prophylaxe kardiogener Hirnembolien, atrialer Thromben und arteriosklerotisch bedingter Koronarstenosen. Weitere Indikationen sind künstlicher Herzklappenersatz, schwere Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern) sowie Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, Herzinfarkt, Lungenembolie und Thrombose. In Deutschland wird hauptsächlich Phenprocoumon und – im Gegensatz zu den USA – in geringem Ausmaß Warfarin verordnet.
Orale Antikoagulanzien wirken aufgrund ihrer Vitamin-K-antagonisierenden Eigenschaften indirekt gerinnungshemmend. Die Bildung Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren (Prothrombin, Faktoren VII, IX, X) wird gehemmt. Da die Synthese der Faktoren Zeit erfordert, setzt die Blutgerinnungshemmung verzögert ein und erreicht ihr Maximum nach circa zwei bis drei Tagen. Das Ausmaß der Gerinnungshemmung wird durch genetische sowie weitere endogene und exogene Faktoren beeinflusst. Aus diesen Gründen kann es zu starken inter- und intraindividuellen Schwankungen der Gerinnungshemmung kommen. Das bedeutet, dass orale Antikoagulanzien individuell dosiert werden müssen (übliche Erhaltungsdosis Phenprocoumon 1,5 bis 6 mg/Tag) und ein engmaschiges Monitoring der Gerinnungshemmung unerlässlich ist. Bei stabil eingestellten Patienten sollte etwa alle drei bis vier Wochen die International Normalized Ratio (INR) geprüft werden. Hieraus ergibt sich die Frage, ob die Wahrscheinlichkeit einer klinisch relevanten Änderung des INR-Wertes durch Umstellung auf ein rabattiertes Phenprocoumon-Präparat erhöht ist und Patienten nach der Umstellung engmaschiger gemonitort werden müssen.
Pharmazeutische Kompetenz ist gefragt: Nicht jeder Austausch eines Phenprocoumon-Präparates, der von der Apothekensoftware vorgeschlagen wird, ist unproblematisch und ohne Risiken.
Foto: PZ/Müller
Zusätzliches Monitoring
Publizierte Untersuchungen zur Häufigkeit von Problemen durch eine generische Substitution bei Phenprocoumon fehlen. Fallberichte zeigen allerdings, dass durch Verwechslungen von Packungen Blutungsereignisse aufgetreten sind (2). Im Gegensatz zu Phenprocoumon liegen für Warfarin einige Untersuchungen zur therapeutischen Äquivalenz von Generikum und Original vor. So zeigen verschiedene prospektive Studien ein vergleichbares klinisches Outcome von Generika und Original in Bezug auf INR, Dosisanpassungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (3).
Retrospektive Untersuchungen zeigen teilweise ein etwas anderes Bild. So war bei einer Studie vor allem bei Patienten mit einer Erhaltungsdosis von weniger als 4 mg/d nach der Umstellung auf das Generikum eine signifikant höhere Warfarindosis notwendig (4). Bei einer weiteren Untersuchung konnte der Großteil der Patienten ohne Probleme auf ein Generikum umgestellt werden. Bei einigen Patienten traten allerdings stärkere Veränderungen des INR-Werts auf (5). Die Autoren empfehlen daher ein zusätzliches Monitoring in den ersten Tagen und Wochen nach der Umstellung, um diese Patienten zu detektieren und entsprechend einzustellen.
Häufigen Präparatewechsel vermeiden
Aufgrund der gesetzlichen Regelung in § 129 SGB V sind Arzneimittel mit Rabattvertrag nach § 130a Absatz 8 SGB V im Aut-idem-Bereich vorrangig abzugeben. Diese Regelung gilt, wie bei allen Arzneistoffen, sowohl für die namentliche als auch für die Wirkstoffverordnung von Phenprocoumon. Allerdings ist nicht jeder Austausch eines Phenprocoumon-Präparates, der von der Apothekensoftware vorgeschlagen wird, unproblematisch und ohne Risiken. Auch wenn die Daten der Untersuchungen zu Warfarin nicht direkt auf Phenprocoumon übertragbar sind, sollte ein (ständiger) Wechsel bei Phenprocoumon zwischen verschiedenen generischen Präparaten beziehungsweise Original und Generika aus den genannten Gründen in jedem Fall vermieden werden. Grundsätzlich spricht allerdings nichts gegen den Einsatz eines generischen Phenprocoumon-Präparates. Dies bedeutet, dass bei Ersteinstellung ein Rabattarzneimittel unproblematisch ist, da die Erhaltungsdosis ohnehin individuell zu ermitteln ist. Auch ein Wechsel aus ökonomischen Gründen bei einer Wiederholungsverordnung kann durchaus diskutiert werden. Allerdings ist nicht ausgeschlossen, dass es bei einzelnen Patienten zu klinisch relevanten Änderungen der INR kommen kann. Solange Untersuchungen nicht das Gegenteil zeigen, sollte hier die Arzneimitteltherapiesicherheit beim Austausch im Vordergrund stehen. Dies bedeutet für die Praxis, dass individuell für jeden Patienten der Nutzen gegen das Risiko abgewogen und entschieden werden muss, ob ein Austausch (bei zusätzlichem Monitoring) erfolgen soll. Hierfür ist eine Rücksprache mit dem verordnenden Arzt notwendig.
Wird das individuelle Risiko durch den Austausch (auch bei intensiviertem Monitoring) höher eingestuft, müssen entweder pharmazeutische Bedenken geltend gemacht oder der Austausch durch den Arzt ausgeschlossen werden (6). Sollte Phenprocoumon kurzfristig benötigt werden und keine direkte Rücksprache mit dem Arzt möglich sein, ist es empfehlenswert, pharmazeutische Bedenken geltend zu machen. Bei Patienten, die selbst den INR-Wert bestimmen, dürfte eine vom Patienten akzeptierte Umstellung unproblematisch sein. Hier empfiehlt es sich, die Messfrequenz in den ersten zwei bis drei Wochen zu erhöhen, damit der Patient zusammen mit dem Arzt auf mögliche INR-Veränderungen schnell reagieren kann.
Für Apotheker besteht aufgrund des Rahmenvertrages nach § 129 SGB V explizit die Möglichkeit, von der Verpflichtung zur Abgabe rabattbegünstigter Arzneimittel abzusehen, wenn der Abgabe aus Sicht des Apothekers im konkreten Einzelfall pharmazeutische Bedenken entgegenstehen (6). Da eine Verwechslung bei Phenprocoumon besonders relevante Folgen haben kann, sollte auch bei Patienten, denen der Wechsel nicht plausibel erklärbar ist beziehungsweise die den Wechsel kognitiv nicht umsetzen können, von dieser Möglichkeit Gebrauch gemacht werden. /
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Griese, N., Goebel, R., Schüssel, K., Schulz, M., Rabattverträge - Pharmazeutische Bedenken bei Antiepileptika. Pharm. Ztg. 155, Nr. 9 (2010) 830-832.
Bausch, J., Rabattvertrags-El Dorado Deutschland–Wissen alle immer, was sie tun? AVP 36, Nr. 3 (2009) 50-52.
Kesselheim, A. S., Misono, A. S., Lee, J. L., et al., Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 300, Nr. 21 (2008) 2514-2526.
Halkin, H., Shapiro, J., Kurnik, D., et al., Increased warfarin doses and decreased international normalized ratio response after nationwide generic switching. Clin. Pharmacol. Ther. 74, Nr. 3 (2003) 215-221.
Witt, D. M., Tillman, D. J., Evans, C. M., et al., Evaluation of the clinical and economic impact of a brand name-to-generic warfarin sodium conversion program. Pharmacotherapy 23, Nr. 3 (2003) 360-368.
Goebel, R., Griese, N. und Schulz, M., Pharmazeutische Bedenken - Tipps für die Praxis. Pharm. Ztg. 153, Nr. 38 (2008) 3612-3614.
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