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Neu auf dem Markt: Laropiprant, Plerixafor und Tolvaptan

PHARMAZIE

 
Neu auf dem Markt

Laropiprant, Plerixafor und Tolvaptan

Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand

 

Im September sind drei neue Wirkstoffe auf den Markt gekommen. Der Vasopressin-Antagonist Tolvaptan wird zur Behandlung von Patienten mit Hyponatriämie eingesetzt, vom zweiten Neuling Plerixafor profitieren Krebspatienten vor einer Stammzelltransplantation. Die lipidsenkende Kombination Nicotinsäure/Laropiprant soll vor allem dem sogenannten Flush vorbeugen.

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Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) wird eingesetzt, um im Knochenmark Stammzellen zu ersetzen, die aufgrund einer vorangegangenen hoch dosierten Chemo- oder Strahlentherapie zur Behandlung einer bösartigen Grunderkrankung, etwa Leukämie oder Lymphom, zerstört worden sind. Eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (siehe dazu Kasten) eignet sich vor allem für Patienten, bei denen der Krebs noch nicht das Knochenmark befallen hat. Für eine erfolgreiche Transplantation sind Zielmengen von zwei bis fünf Millionen Stammzellen pro Kilogramm Körpergewicht erforderlich.


Hämatopoetische Stammzelltransplantation

Bei der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation HSZT werden die Stammzellen aus dem Körper des Patienten selbst gesammelt (Apherese) und später wieder zugeführt. Dieses Vorgehen eignet sich nur für Patienten mit gesundem, das heißt nicht mit bösartigen Zellen befallenem, Knochenmark. Bei manchen Erkrankungen, zum Beispiel bei malignen Lymphomen, ist die autologe HSZT die Methode der Wahl. Ein Vorteil ist, dass es bei der autologen HSZT nicht zur Abstoßungsreaktionen kommt, da der Körper des Patienten die Stammzellen als seine eigenen erkennt. Abstoßungsreaktionen treten bei allogener Stammzelltransplantation, bei der Stammzellen eines Fremdspenders verwendet werden, dagegen häufiger auf.


In der Praxis stellt sich bei etwa 10 bis 20 Prozent der Patienten heraus, dass nicht genügend Blutstammzellen freigesetzt werden können. Man spricht dann von schlecht mobilisierenden Patienten. Die genaue Ursache hierfür ist nicht bekannt. Vermutlich sind die Rezeptormoleküle, die zur Mobilisierung der Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut benötigt werden, nicht aktiv genug. Um die Mobilisierung von Stammzellen in das periphere Blut zu fördern, wurde bisher vor allem der Wachstumsfaktor G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) eingesetzt.

 

Plerixafor

 

Mit Plerixafor (Mozobil® 20mg/ml Injektionslösung, Genzyme) gibt es seit September ein neues Orphan Drug auf dem Markt, das bei der Gewinnung von Stammzellen für die Transplantation bei Patienten mit Blutkrebs eingesetzt wird. Es stellt eine neue Therapieoption für Patienten mit Multiplem Myelom oder Lymphom dar, die eine autologe HSZT benötigen und hierfür nicht genügend Stammzellen mobilisieren können.

 

Blutstammzellen werden normalerweise nur unter Stress, etwa bei Blutverlust oder bei Infektionskrankheiten, aus dem Knochenmark mobilisiert, um sich zu teilen und die verlorenen oder verbrauchten reifen Blutzellen zu regenerieren. Sie sind über die Verbindung des Rezeptors CXCR4 mit dem Stroma Derived Factor 1 alpha (SDF-1α) im Knochenmark verankert. Werden Stammzellen für eine Transplantation benötigt, musste bisher der Wachstumsfaktor G-CSF die Bindung zwischen Stammzelle und Knochenmarknische lösen, sodass sie über das zirkulierende Blut gesammelt werden können. Das ursprünglich als Inhibitor der Aufnahme von HI-Viren in CD4+-Zellen entwickelte Bicyclamderivat Plerixafor löst diese Verbindung schneller und mobilisiert zudem mehr und potentere Stammzellen. Im Gegensatz zu G-CSF, der indirekt wirkt, beeinflusst Plerixafor direkt die Verbindung zwischen CXCR-4 und SDF-1α. Plerixafor ist ein selektiver Antagonist des CXCR-4-Chemokinrezeptors.

 

Plerixafor wird nur zusammen mit G-CSF angewendet. G-CSF wird vier Tage lang allein angewendet, bevor der neue Wirkstoff hinzugefügt wird. Dieser wird als subkutane Injektion sechs bis elf Stunden vor jeder Blutentnahme zur Stammzellengewinnung verabreicht. Es kann an sieben aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden. Die empfohlene Dosis beträgt 0,24 mg/kg KG/Tag.

 

In einer randomisierten Doppelblindstudie erhielten knapp 300 Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom entweder Plerixafor plus G-CSF oder nur G-CSF. Etwa zwei Drittel der Patienten aus der erstgenannten Gruppe erreichte den primären Endpunkt von mindestens fünf Millionen CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht in vier oder weniger Apherese-Tagen. In der Gruppe, die nur G-CSF erhielt, erreichte dagegen nur etwa jeder vierte Patient dieses Ziel. In einer zweiten Zulassungsstudie wurde Plerixafor bei rund 300 Patienten mit Multiplen Myelom untersucht. Eine Gruppe erhielt G-CSF plus Plerixafor, die andere nur G-CSF. Mehr als drei Viertel der Patienten aus der Plerixafor-Gruppe erreichten die Zielmenge von mindestens sechs Millionen CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht in zwei oder weniger Apherese-Tagen. In der Gruppe, die nur G-CSF erhielt, erreichte nur rund ein Drittel der Patienten dieses Ziel.

 

Beide Studien zeigen, dass mit Plerixafor die optimale Zelldosis zur Transplantation in weniger Apheresetagen erreicht werden konnte. Neun Stunden nach der Gabe von Plerixafor liegt aufgrund seiner Wirkung die höchste Konzentration von Stammzellen im peripheren Blut vor. Das macht die Apherese somit auch deutlich besser planbar als bisher.

 

Die in Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Plerixafor waren Durchfall, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle. Während der Schwangerschaft sollte Plerixafor nicht zum Einsatz kommen, das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen werden. Untersuchungen deuten darauf hin, dass Plerixafor ein geringes Potenzial für eine Beteiligung an Cytochrom- P-450-abhängigen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln besitzt.

 

Tolvaptan

 

Die Europäische Arzneimittelbehörde EMEA hat am 3. August den Wirkstoff Tolvaptan (SamscaTM 15 und 30 mg Tabletten, Otsuka Pharma) zur Behandlung einer Hyponatriämie beim Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) zugelassen (siehe Kasten). Tolvaptan ist damit der erste orale selektive V2-Vasopressin-Rezeptor Antagonist in Europa.


Hyponatriämie bei SIADH

Patienten mit einer Hyponatriämie haben einen Natrium-Serumspiegel kleiner als 135 mmol/L. Sie tritt bei 15 bis zu 30 Prozent aller stationär behandelten Patienten auf und ist damit die häufigste Elektrolytstörung bei Krankenhauspatienten. In schweren Fällen kommt es zu neurologischen Symptomen wie Krampf-anfällen oder Koma, während in leichten Fällen Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen beobachtet werden.

Eine der häufigsten Ursachen ist das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH, auch Schwartz-Bartter-Syndrom). Dabei handelt es sich um ein bislang wenig bekanntes Krankheitsbild. Es steht im Zusammenhang mit einer inadäquat hohen Freisetzung des antidiuretischen Hormons Vasopressin (ADH), die durch eine Tumorerkrankung oder die Einnahme von ZNS-wirksamen Substanzen wie Antiepileptika, Neuroleptika oder Antidepressiva induziert sein kann. Physiologisch aktiviert Vasopressin die V2-Rezeptoren in der Niere und damit über Aquaporin-Kanäle die Rückresorption von Wasser. Infolge der übermäßigen Vasopressin-Freisetzung werden große Mengen Wasser im Körper zurückgehalten und die Natriumkonzentration sinkt. Bei den bisher verfügbaren Therapien handelte es sich  vor allem um Flüssigkeits­restriktion und Kochsalz-Infusionen.


Tolvaptan hemmt selektiv und effektiv die durch Vasopressin (Anti-Diuretisches-Hormon, ADH) gesteuerte Rückresorption von freiem Wasser über Aquaporine aus dem Sammelrohr der Niere. Im Vergleich zu Vasopressin hat das Vaptan eine 1,8-fach größere Affinität zum V2-Rezeptor. Die Hemmung des Rezeptors bewirkt eine Steigerung der Wasserdiurese, ohne jedoch die Eletrolytausscheidung zu beeinflussen. Dadurch unterscheiden sich Vasopressin-Rezeptorantagonisten grundlegend von den konventionellen Diuretika.

 

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 15 mg. Sie kann je nach Verträglichkeit auf maximal 60 mg einmal täglich erhöht werden, um den gewünschten Natriumspiegel im Serum zu erreichen. Während der Dosistitrationsphase ist eine engmaschige Überwachung des Natrium-Serumspiegels und des Volumenstatus notwendig. Deshalb muss die Behandlung im Krankenhaus eingeleitet werden. Die Tabletten sollten am besten morgens unzerkaut mit einem Glas Wasser, keinesfalls mit Grapefruitsaft geschluckt werden.

 

Nach der Einnahme wird Tolvaptan schnell resorbiert, Spitzenplasmakonzentrationen werden nach etwa zwei Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 56 Prozent, die Eliminationshalbwertszeit circa acht Stunden. Das Vaptan wird von der Leber umfangreich verstoffwechselt: Weniger als 1 Prozent des intakten Wirkstoffs werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

 

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Makrolid-Antibiotika und Diltiazem. Starke CYP3A4-Hemmer bewirkten eine Steigerung der Tolvaptan-Plasmakonzentration um das bis zu 5,4-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung von Grapefruitsaft erhöhte die Exposition um das 1,8-Fache. Ebenfalls Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Gabe von CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin und Barbituraten. Sie können die Plasmakonzentration des Vaptans um bis zu 87 Prozent verringern. Patienten, die Digoxin erhalten, sollten bei einer Tolvaptan-Behandlung auf übermäßige Digoxin-Wirkungen hin beobachtet werden.

 

Nicht angewendet werden sollte Tolvaptan bei Anurie (Harnproduktion von weniger als 100 ml in 24 Stunden), Volumenmangel, hypovolämischer Hyponatriämie, Hypernatriämie, Patienten ohne Durstgefühl sowie Schwangerschaft/Stillzeit und Jugendlichen unter 18 Jahren.

 

Die wichtigsten und größten Untersuchungen waren die beiden zulassungsrelevanten, placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studien SALT 1 und SALT 2 (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia). Insgesamt nahmen 448 Patienten mit SIADH teil, die über 30 Tage entweder Tolvaptan oder Placebo erhielten. Während der gesamten Studiendauer war die Flüssigkeitsaufnahme der Patienten nicht beschränkt.

 

Zu Beginn lag die mittlere Serumnatriumkonzentration der Patienten bei 129 mmol/L. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Serumnatriumkonzentration von der Ausgangswerterhebung bis Tag 4 beziehungsweise Tag 30. Tolvaptan war gegenüber Placebo in beiden Studien und in beiden Zeiträumen hoch signifikant überlegen (p < 0,001). So stieg in SALT 1 in der Tolvaptan-Gruppe der Natriumspiegel von durchschnittlich 128,5 mmol/L auf 133,9 (Tag 4) und auf 135,7 mmol/L (Tag 30) an. Im Vergleich dazu die Werte der Placebogruppe: von durchschnittlich 128,7 auf 129,7 (Tag 4) und 131,0 (Tag 30). Nahezu identische Befunde lieferte SALT 2. Sieben Tage nach Therapieende fielen die Natriumwerte auf das Niveau der mit Placebo behandelten Patienten ab. Häufigste Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit, Durst und Übelkeit.

 

Laropiprant

 

Seit Mitte September ist die Wirkstoffkombination aus 1000 mg Nicotinsäure und 20 mg Laropiprant (Tredaptive® 1000 mg/20 mg Tabletten, MSD) im Handel. Die Zulassung erteilte die europäische Arzneimittelbehörde EMEA bereits im Juli 2008. Indiziert ist das Arzneimittel zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, vor allem bei Patienten mit kombinierter Dyslipidämie. Diese ist gekennzeichnet durch erhöhte LDL-Cholesterol- und Triglycerid-Spiegel sowie niedriges HDL-Cholesterol. Ein weiteres Indikationsgebiet ist die Behandlung der primären Hypercholesterolämie. Das neue Präparat sollte zusammen mit einem Statin verordnet werden, wenn die alleinige Anwendung des HMG-CoA-Reduktase-Hemmers nicht ausreichend wirksam ist. Eine Monotherapie kommt nur dann infrage, wenn eine Statintherapie nicht geeignet ist.

 

Nicotinsäure (Niacin, Vitamin B3) reduziert in höherer Konzentration unter anderem LDL-Cholesterol, Gesamtcholesterol sowie die Triglyceride und erhöht die Werte des HDL-Cholesterols. Wie Niacin das Lipidprofil im Plasma beeinflusst, ist noch nicht vollständig geklärt. Studien legen nahe, dass der G-Protein-gekoppelte Rezeptor GPR 109A im Wirkmechanismus eine wichtige Rolle spielt. Letztlich könnte die Freisetzung freier Fettsäuren aus dem Fettgewebe blockiert werden. Anderen Erklärungsansätzen zufolge ist die Hemmung der De-novo-Lipogenese oder der Veresterung von freien Fettsäuren zu Triglyceriden in der Leber für die Wirkung mitverantwortlich.

 

Weitgehend geklärt ist, warum es nach Niacin-Einnahme häufig zu einer kurzzeitig verstärkten Durchblutung der Haut, die mit Rötung und Hitzegefühl einhergeht, kommt. Der sogenannte Flush wird über die Freisetzung von gefäßerweiterndem Prostaglandin D2 (PGD2) in der Haut vermittelt. Wissenschaftler konnten nachweisen, dass PGD2 über DP1, einen von zwei Rezeptoren für PGD2, eine Schlüsselrolle spielt. Auch der GPR109A-Rezeptor scheint am Entstehen dieser Nebenwirkung, welche die Compliance bei der Einnahme von Niacin erheblich einschränkt, beteiligt zu sein. Laropiprant fungiert als potenter und selektiver Antagonist am DP1-Rezeptor und verhindert damit die Niacin-induzierte Gefäßerweiterung. Auf das Lipidprofil hat der Wirkstoff keinen Einfluss.

 

Die Kombination der beiden Wirkstoffe ist ein Fortschritt, die galenische Formulierung ein weiterer. Die Tabletten enthalten die beiden Wirkstoffe in zwei vonei-nander getrennten Schichten. Nach der Einnahme wird zunächst Laropiprant freigesetzt und blockiert die Prostaglandin-Rezeptoren. Nicotinsäure wird erst danach ins Blut abgegeben, sodass es zwar seine lipidsenkende Wirkung ausüben kann, aber nicht mehr so schnell zu Gesichtsrötungen führt. Diese Galenik impliziert, dass Patienten die Tabletten nicht teilen, zerkleinern oder zerkauen dürfen. Um bei Auftreten eines möglichen Flushs die Beschwerden nicht zu verstärken, sollten auch Alkoholika oder Heißgetränke zum Zeitpunkt der Einnahme gemieden werden.

 

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt in den ersten vier Wochen eine Tablette pro Tag. Anschließend wird die Dosis auf zwei Tabletten pro Tag erhöht. Ratsam ist es, die Tabletten abends mit dem Essen oder vor dem Schlafengehen einzunehmen. Wie andere Nicotinsäurepräparate ist Tredaptive bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kontraindiziert und bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden.

 

In den klinischen Studien senkte die Kombination erwartungsgemäß das LDL-Cholesterol sowie die Triglyceride und erhöhte das HDL-Cholesterol. Interessanter sind hier die Studienergebnisse zur Auswirkung auf die Flush-Symptomatik. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit über 1500 Patienten wurde 24 Wochen lang die Wirkung von Tredaptive mit retardierter Nicotinsäure beziehungsweise Placebo verglichen. In den ersten vier Wochen bekamen die Patienten täglich 1000 mg/20 mg Nicotinsäure/Laoropiprant, 1000 mg Nicotonsäure mit verzögerter Freisetzung oder Placebo. In den Wochen fünf bis 24 wurde die Dosis erhöht auf 2000 mg/ 40 mg Tredaptive und 2000 mg Nicotinsäure mit verzögerter Freisetzung. In der Tredaptive-Gruppe kam es im Vergleich zu Nicotinsäure mit verzögerter Freisetzung in den ersten vier Wochen zu signifikant weniger Flush-Episoden. Nach der Dosissteigerung in Woche 5 kam es unter Tredaptive zu einem vorübergehenden vermehrten Auftreten von Flushsymptomen. Bei den Patienten, die die Studie fortsetzten, näherten sich die Werte anschließend an die Placebowerte an. Dagegen blieben Auftreten und Häufigkeit der Episoden unter Nicotinsäure mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ab Woche 6 konstant.

 

Flush ist mit 12,3 Prozent die häugfigste Nebenwirkung unter der Therapie. In einer gepoolten Analyse von vier kontrollierten Studien mit mehr als 4700 Patienten brachen 7,7 Prozent der mit Niacin und Laropiprant behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Flush-Episoden ab. In der Vergleichsgruppe der mit modifiziert freigesetztem Niacin behandelten Patienten lag der entsprechende Anteil bei 16,6 Prozent; unter Placebo bei 0,4 Prozent.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 40/2009

 

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