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Neu auf dem Markt: Agomelatin, Prasugrel und Sapropterin

PHARMAZIE

 
Neu auf dem Markt

Agomelatin, Prasugrel und Sapropterin

Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand

 

Mit dem Antidepressivum Agomelatin, dem Thrombozytenaggregationshemmer Prasugrel und dem Orphan Drug Sapropterin sind seit April drei neue Arzneistoffe auf dem deutschen Markt verfügbar.

 

Laut WHO ist die Depression eine der führenden Ursachen für Invalidität weltweit. Allein in Deutschland leiden Schätzungen zufolge derzeit etwa vier Millionen Menschen an einer Depression.

 

Agomelatin

 

Mit Agomelatin (Valdoxan® 25 mg Filmtabletten, Servier Deutschland GmbH) steht seit 1. April ein neues Medikament zur Behandlung der Depression (Major Depression) zur Verfügung. Erwachsene nehmen einmal täglich eine Tablette abends vor dem Zubettgehen. Ist nach zwei Wochen keine Besserung spürbar, können sie die Dosis verdoppeln. Depressive Patienten sollten mindestens sechs Monate behandelt werden.

 

Agomelatin hat ein anderes Wirkprofil als bisherige Antidepressiva. Chemisch gesehen leitet es sich vom Melatonin ab, das nachts von der Zirbeldrüse im Gehirn produziert wird. Dieses Hormon steuert maßgeblich den Tag-Nacht-Rhythmus bei Mensch und Säugetieren. Allerdings hat es eine sehr kurze Halbwertszeit. Im Agomelatin ist der Indolring des Melatonins durch ein metabolisch stabileres Naphthalen-Grundgerüst ersetzt. Dadurch steigt die Plasmahalbwertszeit von wenigen Minuten auf eine bis zwei Stunden an.

 

Das Molekül greift selektiv als Agonist an den Melatonin-Rezeptoren MT1 und MT2 im Hypothalamus an. Dadurch ahmt es dessen Wirkung als Synchronisator des zirkadianen Tag-Nacht-Rhythmus nach. Zudem wirkt Agomelatin als kompetitiver Antagonist an Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren. An anderen Neurotransmitter-Rezeptoren dockt es nicht an. Die extrazelluläre Konzentration von Serotonin wird nicht beeinflusst. Jedoch steigen die Konzentrationen von Noradrenalin und Dopamin zwischen den Nervenzellen, vor allem im frontalen Cortex. Dadurch soll die antidepressive Wirkung entstehen.

 

2006 hatte der Ausschuss für Human-arzneimittel (CHMP) der EMEA einen Zulassungsantrag für Agomelatin negativ beschieden, da die Wirksamkeit in Kurz- und Langzeitstudien nicht ausreichend belegt sei. Bedenken hinsichtlich der Nebenwirkungen hatten die Experten nicht. Die Studienprogramme konnten daher fortgesetzt werden.

 

Laut Fachinformation liegen inzwischen Studiendaten von 5800 Patienten mit Major Depression vor, von denen etwa 3900 mit Agomelatin behandelt wurden. Die Ergebnisse sind nicht eindeutig. In Kurzzeitstudien über sechs bis acht Wochen schnitt das Verum (25 bis 50 mg) besser ab als Placebo. Hauptindikator war die Veränderung der Beschwerden, erfasst mit einer Standardskala für Depression (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D). Auf das Verum sprachen statistisch signifikant mehr Patienten an als auf Placebo. In drei Studien, in denen auch Fluoxetin oder Paroxetin gegeben wurden, gab es jedoch keinen Unterschied zwischen Agomelatin und Placebo. Allerdings wurde in zwei dieser Studien auch keine Wirkung in den Fluoxetin- und Paroxetin-Gruppen beobachtet. In einer sechswöchigen Studie mit 313 Patienten waren 25 bis 50 mg Agomelatin wirksamer als 50 bis 100 mg Sertralin; die Responseraten lagen bei 70 und 62 Prozent. In den Studien mit positivem Ergebnis sprachen auch Patienten mit schwerer Depression auf das neue Medikament an.

 

In zwei Langzeitstudien wurde geprüft, ob Agomelatin das Wiederauftreten von Symptomen bei Patienten verhindern kann, deren Depression unter der Medikation abgeklungen war (Responder). In einer Studie gab es innerhalb von 26 Wochen keinen Unterschied zwischen Verum und Placebo, in der zweiten Studie war Agomelatin deutlich wirksamer. Hier erwiesen sich 339 von 492 Patienten nach acht bis zehn Wochen als Therapieresponder; sie bekamen über ein halbes Jahr weiterhin Agomelatin oder aber Placebo. 22 Prozent der Patienten in der Verumgruppe erlitten einen Rückfall gegenüber 47 Prozent unter Placebo. 

 

Zudem verkürzte Agomelatin die Einschlafzeit und verbesserte die Schlafqualität, beeinträchtigte aber nicht die Aufmerksamkeit am Tag oder das Gedächtnis. Auch die sexuelle Funktion wurde nicht gestört. Häufigste Nebenwirkungen in den Studien waren Übelkeit und Schwindel, die aber meist nicht zum Abbruch führten. Weiterhin klagten die Patienten häufig über Kopfschmerzen und Migräne, Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit, Diarrhö und Obstipation, vermehrtes Schwitzen, Rückenschmerzen und Angst.

 

Da die Leberenzyme (Transaminasen) häufig ansteigen, muss der Arzt vor Beginn der Therapie, nach sechs Wochen sowie nach Ende der Erhaltungsphase (12 bis 24 Wochen) die Leberfunktion überprüfen. Bei eingeschränkter hepatischer Funktion (Leberzirrhose oder akute Organerkrankung) ist Agomelatin kontraindiziert. Gleiches gilt für die parallele Gabe von starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin, da diese den Abbau von Agomelatin hemmen.

 

Bei älteren Menschen ist die Wirksamkeit nicht eindeutig belegt. Bei demenzkranken Senioren darf das Antidepressivum nicht eingesetzt werden. 

 

In seiner Bewertung schreibt der CHMP-Ausschuss, dass Agomelatin zwar möglicherweise weniger wirksam ist als andere Antidepressiva, aber aufgrund seines anderen Wirkmechanismus und der geringen Nebenwirkungen für manche Patienten dennoch Vorteile bieten kann. Wichtig ist die Kontrolle der Leberwerte.

 

Prasugrel

 

Mit Prasugrel (Efient® 5 mg und 10 mg Filmtabletten, Lilly Daiichi Sankyo) kam im April ein weiterer Thrombozytenaggregationshemmer auf den Markt. Wie Clopidogrel ist der neue Arzneistoff zugelassen in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Vorbeugung atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen mit einem akuten Koronarsyndrom, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen (siehe dazu Kasten).


Akutes Koronarsyndrom

Das akute Koronarsyndrom (ACS) bezeichnet eine Gruppe von Erkrankungen, zu der die instabile Angina Pectoris sowie Myokardinfarkte mit und ohne ST-Streckenhebung zählen. In der Regel sind bei ACS-Patienten die Koronararterien, die den Herzmuskel mit Sauerstoff versorgen, durch Ablagerungen verengt oder verlegt, sodass der Blutfluss zum Herzen beträchtlich eingeschränkt ist. Zudem kann in schweren Fällen ein Blutgerinnsel die Koronarien teilweise oder ganz blockieren und die Blutzufuhr unterbrechen. In vielen Fällen unterziehen sich diese Patienten einer Katheterintervention. Dabei handelt es sich um einen operativen Eingriff, bei dem verengte Koronararterien geöffnet werden. In der Mehrzahl der Fälle wird zudem ein Koronarstent gesetzt, der dazu dient, die Blutgefäße offen zu halten und zu stützen. Nach der Operation werden zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel und neuerdings Prasugrel eingesetzt.


Die empfohlene Anfangdosis beträgt 60 mg Prasugrel (Aufsättigungsdosis). Anschließend wird eine Erhaltungsdosis von einmal täglich 10 mg fortgesetzt. Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Allerdings wird bei der Aufsättigungsdosis der schnellste Wirkeintritt erzielt, wenn die Filmtabletten nüchtern eingenommen werden. Empfohlen wird eine Behandlungsdauer von einem Jahr. Patienten, die Prasugrel einnehmen, müssen zudem täglich 75 bis 325 mg ASS einnehmen.

 

Prasugrel ist wie Clopidogrel ein Prodrug. Nach oraler Applikation ist die Ausgangssubstanz im Plasma nicht nachweisbar. Sie wird schnell im Darm zu einem Thienolacton hydrolysiert und anschließend über Cytochrom-P450-Enzyme in den aktiven Metaboliten umgewandelt. Dessen maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. In erster Linie sind an der Metabolisierung die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 beteiligt. Dagegen spielen die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 nur eine untergeordnete Rolle. Dies ist insofern von Bedeutung, als CYP2C19 derzeit stark in der Diskussion hinsichtlich einer Interaktion von Clopidogrel und Omeprazol steht. Diese wird für die verringerte kardioprotektive Wirkung von Clopidogrel unter Komedikation  verantwortlich gemacht. Des Weiteren wird CYP2C19 polymorph exprimiert. Dies bedeutet, dass das Enzym genetisch bedingt bei bis zu 30 Prozent der Kaukasier nicht oder nur in verminderter Aktivität (CYP2C19*2) vorhanden ist. Bei diesen sogenannten Poor-Metabolizern ist mit einer verminderten Wirksamkeit von Clopidogrel zu rechnen. Aufgrund des anderen Stoffwechselweges könnte Prasugrel hier im Vorteil sein.

 

Pharmakologisch wirken beide Arzneistoffe als Antagonisten am Adenosin-Diphosphat-Rezeptor P2Y12 auf der Thrombozytenoberfläche und hemmen dadurch die Aggregation. In der zulassungsrelevanten Studie TRITON-TIMI 38 konnte Prasugrel kardiovaskuläre Ereignisse besser verhindern als Clopidogrel; erhöhte allerdings gleichzeitig die Gefahr für tödliche Blutungskomplikationen. An der Studie nahmen 13.608 Patienten mit akutem Koronarsyndrom teil, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterzogen. Sie erhielten entweder Prasugrel (60 mg, anschließend 10 mg pro Tag) oder Clopidogrel (300 mg, anschließend 75 mg pro Tag). Alle Patienten nahmen zusätzlich niedrig dosierte ASS ein. Die Behandlungsdauer betrug im Durchschnitt 14,5 Monate. Als primärer Endpunkt wurde die Abnahme der Gesamtzahl an kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkten und Schlaganfällen definiert.

 

Prasugrel verringerte signifikant die Gesamtzahl kardiovaskulärer Todesfälle, Herzinfarkte und Schlaganfälle (9,4 Prozent unter Prasugrel versus 11,5 Prozent unter Clopidogrel). Häufigste Nebenwirkungen waren eine Anämie, ein Hämatom, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Ausschlag, Hämaturie sowie Blutungen und Blutergüsse an der Nadeleinstichstelle.

 

Allerdings traten unter Prasugrel mit 2,2 Prozent häufiger schwere Blutungskomplikationen auf (1,7 Prozent Clopidogrel). Dabei zeigte sich das erhöhte Blutungsrisiko in den folgenden drei Gruppen am deutlichsten: Patienten, die weniger als 60 kg wogen, Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, und Patienten, die bereits transitorische ischämische Attacken (TIA) oder einen Schlaganfall erlitten hatten. Daher wird für Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg anstatt der 10- eine 5-mg-Erhaltungsdosis empfohlen. Für Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, besteht keine Empfehlung. Sollte dennoch eine Behandlung in dieser Altersgruppe notwendig sein, sollte auch hier eine 5-mg-Erhaltungsdosis verordnet werden. Patienten mit einer TIA oder einem Schlaganfall in der Vorgeschichte sollten nicht mit Prasugrel behandelt werden. In diesem Zusammenhang ist der Hersteller seitens der Zulassungsbehörde auch dazu verpflichtet, den verschreibenden Ärzten Fortbildungsmaterialien zur Verfügung zu stellen. Diese enthalten neben Angaben zur sicheren Verschreibung des Arzneimittels zum Beispiel auch den Hinweis, dass Prasugrel bei Über-75-Jährigen nicht empfohlen wird.

 

Sapropterin

 

Mit Sapropterin (Kuvan® 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen, Merck KGaA) kam Anfang April ein Orphan Drug zur oralen Therapie der Hyperphenylalaninämie  (HPA) bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) oder Mangel an  Tetrahydrobiopterin (BH4) auf den Markt (Krankheitsbild siehe Kasten). Europaweit ist es die erste zugelassene pharmakologische Therapiemöglichkeit für diese Erkrankung. Zugelassen ist Sapropterin nur für Patienten (im Falle von PKU ab einem Alter von vier Jahren), die nachweislich auf die Therapie mit Sapropterin ansprechen. Dem Hersteller zufolge sind das 20 bis 50 Prozent aller PKU-Patienten und fast alle Patienten mit BH4-Mangel.


Hyperphenylalaninämie

Störungen des Phenylalanin-Stoffwechsels können zu abnorm erhöhten Konzentrationen dieser Aminosäure im Blut führen. Man spricht dann von einer Hyperphenylalaninämie (HPA). Zwei angeborene Stoffwechselstörungen, Phenylketonurie (PKU) und Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4), sind meist die Ursache. In der EU gibt es rund 35.000 Patienten mit diagnostizierter HPA aufgrund von PKU oder BH4-Mangel. Letzterer kommt äußerst selten vor. Schätzungen zufolge ist ein BH4-Mangel in 1 bis 2 Prozent aller Fälle die Ursache von HPA.

 

Ursache der PKU ist ein Mangel des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH). PAH wird für den Stoffwechsel von Phenylalanin benötigt, das in Lebensmitteln vorkommt, die Proteine enthalten. Wenn das aktive Enzym nicht in ausreichender Menge vorhanden ist, steigt der Phenylalanin-Spiegel im Blut und im Gehirn auf abnorm hohe Werte. Dies führt zu einer Reihe von Komplikationen wie schweren Entwicklungsverzögerung und Schädigungen des Gehirns, Geisteskrankheit, Krämpfen und Muskelzittern sowie Wahrnehmungsstörungen. Die einzige für PKU-Patienten derzeit verfügbare Behandlung ist eine äußerst restriktive Diät. Bei dieser ist der Verzehr von Lebensmitteln mit hoher Phenylalanin-Konzentration wie Fleisch, Fisch, Milchprodukten und Nüssen eingeschränkt.

 

BH4 ist wichtiger Cofaktor für PAH. Deshalb beeinträchtigt ein Mangel an BH4 die PAH-Aktivität. Dies führt zu einer biochemischen Situation ähnlich derjenigen bei PKU, wobei HPA aus der mangelhaften Umwandlung von Phenylalanin zur Aminosäure Tyrosin resultiert. Da BH4 auch ein Cofaktor für die Enzyme Tyrosin-Hydroxylase und Tryptophan-Hydroxylase ist, verursacht ein BH4-Mangel zudem ein Zuwenig an nachgeordneten Neurotransmitter-Produkten der Aminosäuren Tyrosin und Tryptophan, darunter Catecholamine und Serotonin. Eine Diät zur Begrenzung der Aufnahme von Proteinen oder von Phenylalanin mit der Nahrung ist bei Behandlung mit BH4 oft nicht erforderlich. Da BH4 jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet, kann eine gleichzeitige Therapie mit Neurotransmitter-Vorläufern, das heißt L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan, notwendig sein, um die Substratkonzentrationen für die Neurotransmitter-Synthese im ZNS zu erhöhen.


Sapropterin ist die synthetisch hergestellte Kopie von BH4. Bei PKU wirkt die Substanz über eine Verstärkung der Aktivität des fehlerhaften Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase, und bei BH4-Mangel ersetzt sie den fehlenden Co-Faktor. Dadurch kann aus der Aminosäure Phenylalanin wieder Tyrosin produziert werden. Infolgedessen sinkt der Phenylalanin-Spiegel im Blut.

 

Die übliche Anfangsdosis beträgt bei PKU 10 mg je Kilogramm Körpergewicht einmal täglich und bei BH4-Mangel 2 bis 5 mg je Kilogramm Körpergewicht einmal täglich. Nach einer Woche kann die Dosis auf bis zu 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag erhöht werden, falls der Patient nicht auf die Behandlung anspricht. Als zufriedenstellendes Ansprechen gilt ein Abfall des Phenylalanin-Blutspiegels um mindestens 30 Prozent oder auf einen vom Arzt individuell festgelegten Wert. Wurde dieses Ziel innerhalb eines Monats erreicht, wird der Patient als »Responder« eingestuft, und die Behandlung kann dauerhaft fortgesetzt werden.

 

Das Mittel wird zusammen mit einer Mahlzeit immer zur gleichen Tageszeit, vorzugsweise morgens, eingenommen. Der Patient muss die Tabletten vor der Einnahme in einem Glas Wasser auflösen. Das kann einige Minuten dauern. Nach oraler Gabe wird die maximale Plasmakonzentration drei bis vier Stunden nach Nüchterneinnahme erreicht. Die Resorptionsrate und das Ausmaß der Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher, was  im Durchschnitt zu 40 bis 85 Prozent höheren maximalen Blutspiegeln führt, die vier bis fünf Stunden nach Einnahme erreicht werden.

 

Apotheker sollten die Patienten informieren, dass die in der Flasche befindliche Kapsel mit Trockenmittel nicht geschluckt werden darf. Zudem müssen Patienten trotz Behandlung mit Sapropterin weiter eine Phenylalanin-arme Diät einhalten und sich regelmäßigen klinischen Untersuchungen unterziehen.

 

Da Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer wie Methotrexat und Trimethoprim  den BH4-Metabolismus möglicherweise beeinflussen, ist bei gleichzeitiger Einnahme von Sapropterin Vorsicht geboten. BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Deshalb ist auch Wachsamkeit geboten bei gleichzeitiger Anwendung systemischer oder lokaler Mittel, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid-(NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen. Das trifft auf klassische NO-Donatoren wie Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN), Nitroprussidnatrium und Molsidomin sowie auf Phosphodiesterase-Hemmer vom Typ 5 (PDE-5-Hemmer) und Minoxidil zu. Da es zu erhöhter Erregbarkeit und Reizbarkeit kommen kann, ist auch bei der gleichzeitigen Einnahme von L-Dopa und Sapropterin Vorsicht geboten. Gleiches gilt für die Behandlung von Über-65-Jährigen und Patienten mit Leber- oder Nierenproblemen.

 

Die Marktzulassung von Sapropterin stützt sich auf Daten aus zwei randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien der Phase III bei HPA-Patienten aufgrund von PKU. Sämtliche Patienten, die in die Studien aufgenommen wurden, waren im Vorfeld als Responder identifiziert worden. Hauptindikator für die Wirksamkeit in der ersten Studie, an der 89 Patienten teilnahmen, war die Verringerung des Phenylalanin-Spiegels im Blut über sechs Wochen. Während die Phenylalanin-Blutspiegel zu Beginn bei etwa 867 Mikromol pro Liter lagen (Normalwert etwa 60 Mikromol pro Liter), war unter Verum der Phenylalanin-Spiegel nach sechs Wochen um 236 Mikromol je Liter gefallen und unter Placebo um 3 Mikromol je Liter gestiegen.

 

Hauptindikator der Wirksamkeit in einer zweiten Studie mit 46 Kindern im Alter von vier bis zwölf Jahren war die Veränderung der Menge an Phenylalanin, die die Kinder mit der Nahrung aufnehmen konnten, während gleichzeitig der Phenylalanin-Blutspiegel auf dem angestrebten Wert gehalten werden konnte. Nach zehn Wochen konnten die Kinder der Verumgruppe durchschnittlich 17,5 mg Phenylalanin je Kilogramm Körpergewicht mehr täglich zu sich nehmen; die Kinder, die Placebo erhielten, konnten im Vergleich dazu nur 3,3 mg mehr aufnehmen.

 

In Bezug auf die Behandlung von Patienten mit dem äußerst selten auftretenden BH4-Mangel legte der Hersteller Studienergebnisse aus der Literatur vor. In den Studien zeigte sich bei den Patienten eine Verbesserung des Phenylalanin-Spiegels im Blut und anderer Krankheitsindikatoren, wenn diese Sapropterin einnahmen.

 

Bei etwa jedem dritten Patienten, der in Studien Sapropterin erhielt, traten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Kopfschmerzen und eine laufende Nase gemeldet.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 19/2009

 

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